ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОМИГРЕНОЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/40 A61K9/20 A61P25/06 

Группа изобретений относится к области фармации, а именно к твердым лекарственным формам, обладающим противомигренозным действием и использующим в качестве активного действующего начала суматрипан, а также к способу изготовления данных лекарственных форм, и может быть использовано для купирования приступов мигрени и сопутствующих симптомов, а также синдроме Хортона.

Наиболее близким к предложенному является лекарственное средство, поступающее в торговлю под наименованием ИМИГРАН. Данное средство выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, и содержит в качестве активного действующего начала суматриптан (в виде суматриптана сукцината) - 50 или 100 мг и вспомогательные вещества: лактозу; МКЦ; кроскармеллозу натрия; магния стеарат; метилгидропропилцеллюлозу; краситель опадрай или опаспрайв (см. материалы на сайте

http://www.medtrust.ru/pls/farmspravochnic/show.html?ontosObjectId=59803).

Известен также способ получения твердого лекарственного средства, которое предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными средствами, последующее увлажнение полученной смеси и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают и таблетируют (см., например, RU 2190392, опубл. 10.10.2002).

Задачей изобретения является получение твердого лекарственного средства, содержащего суматриптана сукцинат и необходимые вспомогательные вещества, обладающего стабильностью при хранении и высоким терапевтическим эффектом. Состав должен быть подобран таким образом, чтобы обеспечить быстрое получение терапевтического эффекта, минимальные побочные эффекты при приеме препарата, а также максимально облегчить процесс серийного производства продукта.

Технический результат изобретения заключается в обеспечении высокого показателя растворения таблеток, а также высокой точности их дозирования.

Технический результат достигается тем, что лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, состоящее из ядра и оболочки, содержащее в качестве активного действующего начала суматриптана сукцинат, а в качестве вспомогательных веществ - магния стеарат и сахар молочный, в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит поливинилпирролидон, кальция фосфат, гироксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль поливинилпирролидон, титана диоксид и тальк, при этом ядро содержит следующие компоненты, мас.%:

Суматриптана сукцинат13-55Кальция фосфат4-23,5Магния стеарат0,5-2,5Поливинилпирролидон0,5-3,5Сахар молочныйостальное

а оболочка содержит следующие компоненты, мас.%:

Полиэтиленгликоль5,4-15Поливинилпирролидон5-15Тальк0,5-9,0Титана диоксид3,0-8,5Гидроксипропилметилцеллюлозаостальное.

В частных воплощениях изобретения, оболочка может дополнительно содержать 0,1-1,5 мас.% красителя.

Поставленная задача также решается способом изготовления лекарственного средства, обладающего противомигренозным действием, в соответствии с которым смешивают просеянные порошки кальция фосфата и суматриптана сукцината, затем порциями в 3-4 приема прибавляют сахар молочный, полученную смесь порошков перемешивают, увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, осуществляют последовательно влажную грануляцию, сушку полученных гранул, сухую грануляцию, опудривание стеаратом магния, таблетирование с получением ядер и нанесение на ядра пленочной оболочки путем распыления водной суспензии талька, титана диоксида в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и, при необходимости, красителя.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Действующее вещество предложенной лекарственной формы - суматриптан представляет собой 3-[2-(Диметиламино)этил]-N-метилиндол-5-метансульфонамид (и в виде сукцината).

Суматриптан останавливает развитие приступа мигрени, не обладая при этом прямым анальгезирующим эффектом. Активирует серотонинергические антиноцицептивные механизмы ствола мозга, избирательно возбуждает 5-НТ_1D серотониновые рецепторы сосудов головного мозга (твердой мозговой оболочки базилярной артерии), ингибирует активацию тригеминальной системы и уменьшает накопление специфического стимулирующего протеина в ядрах тройничного нерва. Вызывает сужение расширенного во время приступа сосуда и тем самым прекращает приступ. Быстро и полностью всасывается из ЖКТ, однако абсолютная биодоступность (по литературным данным) составляет лишь 15% вследствие пресистемного метаболизма.

Вспомогательные компоненты данной лекарственной формы обеспечивают высокую скорость высвобождения активных компонентов. Поливинилпирролидон, используемый в качестве связующего, позволяет улучшить технологические показатели таблеточной смеси, получить механически прочную таблетку и облегчить процесс нанесения оболочки. Наряду с этим, введение в состав поливинилпирролидона положительным образом сказывается на скорости высвобождения активного компонента, что способствует ускорению получения терапевтического эффекта. Использование кальция фосфата в составе таблетки также способствует ускорению высвобождения активного компонента.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Предварительно просеянные порошки кальция фосфата и суматриптана сукцината перемешивают, затем порциями в 3-4 приема прибавляют сахар молочный. Смесь порошков перемешивают в течение 5-7 мин и увлажняют 8,0% раствором пласдона К 90 (поливинилпирролидон), массу перемешивают до полного распределения влаги и гранулируют через сетку с диаметром отверстий 2 мм.

Влажные гранулы сушат при температуре 55-60°С до остаточной влаги (2±0,5)%. Сухую грануляцию проводят через сетку с диаметром отверстий 1,0-1,25 мм. Сухие гранулы опудривают магния стеаратом. Массу таблетируют.

Полученные таблетки-ядра покрывают пленочной оболочкой распылением водной суспензии талька, титана диоксида в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, при необходимости, содержащем краситель.

Пример 1:

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки кальция фосфата 6,214 кг и 14,500 кг суматриптана сукцината, перемешивали, затем порциями в 3-4 приема прибавляли 9,771 кг сахара молочного. Смесь перемешивают в течение 5-7 минут, затем увлажняли 13,0 кг 8,0% раствором пласдона К 90 (поливинилпирролидона). После этого смесь повторно перемешивали в течение 7-10 минут до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 2 мм.

Гранулы высушивалит при температуре 55-60°С до остаточной влаги 2,0±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1,25 мм. Сухие гранулы опудривали магния стеаратом в количестве 0,593 кг. Массу таблетировали. Получали таблетки-ядра.

Для дозировки 50 мг: диаметр ядра 10,0±0,3 мм, высота 5,0±0,5 мм, форма таблетки круглая двояковыпуклая.

Затем полученные таблетки-ядра покрывали оболочкой путем распыления водной суспензии, содержащей тальк, титана диоксид в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащей краситель и полиэтиленгликоль.

Таблетки имели следующий состав, в г:

Состав ядра

Суматриптана сукцинат, в том числе суматриптан0,0700 (0,0500)Кальция фосфат0,0300Магния стеарат0,0030Поливинилпирролидон (Пласдон К 90)0,0050Сахар молочный (лактоза)0,1920Средняя масса таблетки-ядра0,300

Состав оболочки

Гидроксипропилметилцеллюлоза0.0070Полиэтиленгликоль 40000,0010Поливинилпирролидон (Пласдон S 630)0,0010Тальк0,0005Титана диоксид0,00045Краситель (Понсо 4R)0.00005Средняя масса таблетки, покрытой оболочкой0,310

Пример 2.

В смеситель загружали предварительно просеянные порошки кальция фосфата 3,521 кг и 14,500 кг суматриптана сукцината, перемешивали, затем порциями в 3-4 приема прибавляли 22,319 кг сахара молочного. Смесь перемешивали в течение 5-7 минут, затем увлажняли 8,0 кг 8,0% раствором пласдона К 90. После этого смесь повторно перемешивали в течение 7-10 минут до равномерного распределения влаги и гранулировали через сетку с диаметром отверстий 2 мм.

Гранулы высушивали при температуре 55-60°С до остаточной влаги 2,0±0,5%. Проводили сухое гранулирование через сетку с диаметром отверстий 1-1,25 мм. Сухие гранулы опудривали магния стеаратом в количестве 0,401 кг. Массу таблетировали. Получали таблетки-ядра.

Для дозировки 100 мг: масса - 0,400 г, продолговатые со скругленными краями и риской, размером 14,0×6,0 мм.

Затем полученные таблетки-ядра покрывали оболочкой путем распыления водной суспензии, содержащей тальк, титана диоксид в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащей краситель и полиэтиленгликоль.

Полученное покрытие составляло до 5% от массы ядра.

При производстве препарата в соответствие с приведенным примером были получены таблетки, соответствующие требованиям ФСП:

Для таблеток с дозировкой 50 мг:

- средняя масса - +1,2; -1,5% (при нормативе ±5%);

- растворение - 100,2% за 45 минут в кислой среде (при нормативе 80%);

- посторонние примеси - максимальная - 0,15%, сумма примесей 0,69% (при нормативе содержание любой примеси в препарате не должно превышать 0,75%. Суммарное содержание всех примесей в препарате не должно превышать 2%);

- содержание суматриптана 0,0512 г.

Для таблеток дозировкой 100 мг:

- средняя масса +1,8; -2,2% (при нормативе ±5%);

- растворение - 99,8% за 45 минут в кислой среде (при нормативе 80%)

- посторонние примеси - максимальная - 0,17%, сумма примесей 0,75% (при нормативе содержание любой примеси в препарате не должно превышать 0,75%. Суммарное содержание всех примесей в препарате не должно превышать 2%);

- содержание суматриптана 0,102 г.

Таблетки имели следующий состав, в г:

Состав ядра:

Суматриптана сукцинат, в том числе суматриптан0,0700 (0,0500)Кальция фосфат0,0300Магния стеарат0,0030Поливинилпирролидон (Пласдон К 90)0,0050Сахар молочный (лактоза)0,1920Средняя масса таблетки-ядра0,300

Состав оболочки:

Гидроксипропилметилцеллюлоза0,0070Полиэтиленгликоль 40000,0010Поливинилпирролидон (Пласдон 3630)0,0010Тальк0,0005Средняя масса таблетки, покрытой оболочкой0,310

В таблице 1 приведены составы предложенного средства, содержащие компоненты в процентах по массе из примеров 1 и 2 (составы, соответственно 1 и 2), а также примеры составов на граничные значения (3 и 4) и наиболее оптимальные составы для форм с 50 мг и 100 мг суматриптана (составы 5 и 6).

Таблица 1СоставСодержание компонентов, мас.% 123456Состав ядра:Суматриптана23,3323,33135523,3335.0сукцинат, в том числе суматриптан(16,67)16,67  16,6725,0Кальция фосфат4.023,510,010,010,08.5Магния стеарат1,01,52,50,51,01,0Поливинилпирролидон (Пласдон К 90)1,671,673,50,51,671,63Сахар молочный (лактоза)70,050,0713464,053,87Сумма, %100100100100100100Состав оболочки:Гидроксипропилметилцеллюлоза70.070.066,570,270,070,0Полиэтиленгликоль 400010,010,0155,410.010,0Поливинилпирролидон (Пласдон S 630)10,010,051510,010,0Тальк0,50,590,55,05,0Титана диоксид4,54,53,08,04,55,0Краситель (Понсо 4R)0,50,51,5-0,5-Сумма, %:100100100100100100Характеристики      Растворение, %93-97 95-9793-95 94-96Отклонение по массе, %1,5 1,41,5 1,4

Из таблиц видно, что предложенное лекарственное средство в форме таблеток обеспечивает высокую биодоступность активных веществ, обусловленную их высоким растворением, а также имеет минимальные отклонения таблеток по массе, что обеспечивает высокую точность дозирования.

Таблица 2Номер серииОписаниеПодлинностьСредняя масса, гРастворение, %Посторонние примеси, %Содержание суматриптана, гТребования проекта ФСП Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые двояковыпуклой формы. На поперечном разрезе видны два слоя1. Метод ВЭЖХ
2. Спектрофотометрия в сравнении с РСООт 0,295 до 0,325Не менее 75% за 45 минЛюбая примесь не более 0,75, суммарное содержание всех примесей не более 2,0От 0,0462 до 0,0537010803Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые двояковыпуклой формы.Положительная0,309396,1Две примеси 0,11 и 0,170,04991020803Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые двояковыпуклой формы.Положительная0,308693,5Две примеси 0,13 и 0,210,04976030803Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые двояковыпуклой формы.Положительная0,310295,7Две примеси 0.12 и 0,190,04955040803Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые двояковыпуклой формы.Положительная0,307996,7Две примеси 0,11 и 0,180.04899050803Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглые двояковыпуклой формы.Положительная0.311491,7Две примеси 0,14 и 0,210.04967

Таблица 3Номер серииОписаниеПодлинностьСредняя масса, гРастворение, %Посторонние примеси, %Содержание суматриптана, г1″1•14567Требования проекта ФСП Таблетки, покрытые оболочкой белого или белого с кремоватым оттенком цвета, двояковыпуклой формы, продолговатые со скругленными концами, с риской. На поперечном разрезе видны два слоя.1. Метод ВЭЖХ
2. Спектрофотометрия в сравнении с РСООт 0,394 до 0,436Не менее 75% за 45 минЛюбая примесь не более 0,75. Суммарное содержание всех примесей не более 2,0От 0,095 до 0,105 060803Таблетки, покрытые оболочкой белого с кремоватым оттенком цвета, двояковыпуклой формы, продолговатые со скругленными концами, с рискойПоложительная0,412393,5Две примеси 0,09 и 0,110,09963070803Таблетки, покрытые оболочкой белого с кремоватым оттенком цвета, двояковыпуклой формы, продолговатые со скругленными концами, с рискойПоложительная0,418894,7Две примеси 0,12 и 0,160,09992080803Таблетки, покрытые оболочкой белого с кремоватым оттенком цвета, двояковыпуклой формы, продолговатые со скругленными концами, с рискойПоложительная0,417995,1Две примеси 0,14 и 0,170,09951090803Таблетки, покрытые оболочкой белого с кремоватым оттенком цвета, двояковыпуклой формы, продолговатые со скругленными концами, с рискойПоложительная0,419294,9Две примеси 0,12 и 0,190.09984100803Таблетки, покрытые оболочкой белого с кремоватым оттенком цвета, двояковыпуклой формы, продолговатые со скругленными концами, с рискойПоложительная0.420593,2Две примеси 0.13 и 0.170.09975

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется в качестве противомигренозного средства. Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, состоящее из ядра и оболочки, содержащее в качестве активного действующего начала суматриптана сукцинат, а в качестве вспомогательных веществ - поливинилпирролидон, кальция фосфат, гироксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, титана диоксид, тальк, магния стеарат и сахар молочный, взятых в определенном количестве. Способ изготовления лекарственного средства, обладающего противомигренозным действием, заключающийся в том, что смешивают просеянные порошки кальция фосфата и суматриптана сукцината, затем добавляют сахар молочный, полученную смесь порошков перемешивают, увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, осуществляют последовательно влажную грануляцию, сушку полученных гранул, сухую грануляцию, опудривание стеаратом магния, таблетирование с получением ядер и нанесение на ядра пленочной оболочки путем распыления водной суспензии талька, титана диоксида в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы и, при необходимости, красителя. Лекарственное средство, полученное вышеописанным способом, обладает повышенным показанием растворения, обеспечивает высокую биодоступность активных веществ, обеспечивает высокую точность дозирования. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Лекарственное средство, обладающее противомигренозным действием, состоящее из ядра и оболочки, содержащее в качестве активного действующего начала суматриптана сукцинат, а в качестве вспомогательных веществ - магния стеарат и сахар молочный, отличающееся тем, что оно в качестве вспомогательных веществ дополнительно содержит поливинилпирролидон, кальция фосфат, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль поливинилпирролидон, титана диоксид и тальк, при этом ядро содержит следующие компоненты, мас.%:

Суматриптана сукцинат13-55Кальция фосфат4-23,5Магния стеарат0,5-2,5Поливинилпирролидон0,5-3,5Сахар молочныйОстальное

а оболочка содержит следующие компоненты, мас.%:

Полиэтиленгликоль5,4-15Поливинилпирролидон5-15Тальк0,5-9Титана диоксид3,0-8,5ГидроксипропилметилцеллюлозаОстальное