ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЗОЛМИТРИПТАН, И ТЕХНОЛОГИЯ ЕЕ ПРОИЗВОДСТВА Российский патент 2024 года по МПК A61K9/28 A61K31/422 

Изобретение относится к способам производства композиций, содержащих золмитриптан лекарственным снотворным (седативным) средствам для лечения нервной системы [A61K 31/42, A61K 31/421, A61K 31/422, A61P 25/00, A61P 25/06, C07D 263/00, C07D 263/20, C07D 413/00, C07D 413/14].

Из уровня техники известна ТАБЛЕТКА ЗОЛМИТРИПТАНА [US2011038928 (A1), опубликовано: 17.02.2011] в виде быстрорастворимой фармацевтической композиции, содержащая золмитриптан или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры и по меньшей мере один наполнитель для прямого прессования, причем указанный наполнитель находится в высушенном распылением, гранулированном, спрессованном или агломерированном виде, при этом наполнитель прямого прессования выбран из группы, включающей маннит прямого прессования, сорбит прямого прессования, мальтит прямого прессования, лактозу прямого прессования, сахарозу прямого прессования, ксилозу прямого прессования, трегалозу прямого прессования, декстрозу прямого прессования, микрокристаллическую целлюлозу прямого прессования, содержание наполнителя прямого прессования составляет от около 20,0 до около 98,0 мас.%, средний диаметр наполнителя от примерно 60 микрон до примерно 500 микрон, композиция дополнительно содержит разрыхлитель от примерно 1,0 % масс. до примерно 40,0 % масс., смазку в диапазоне от 0,5 % масс. до 2,5 % масс., указанный наполнитель подвергают сушке распылением, гранулируют, уплотняют или агломерируют, включающий: (a) просеивание золмитриптана или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры и наполнитель прямого прессования, затем (b) однородное смешивание просеянных материалов; и (c) прессование смеси в таблетки, наполнитель в высушенном распылением, гранулированном, уплотненном или агломерированном виде, включающий: (а) гранулирование/агломерирование наполнителя непрямого прессования, необязательно со связующим и/или разрыхлителем, и определение размера указанного наполнителя для получения частиц со средним диаметром от примерно 60 микрон до примерно 500 микрон; (б) смешивание гранул (а) с предварительно просеянным золмитриптаном и смазкой, а затем (в) прессование в таблетки.

Недостатком аналога является отсутствие покрытия на таблетках, обеспечивающего регулирование скорости абсорбции биологически активных веществ и сохранение механических, физических и химических свойств препарата.

Наиболее близким по технической сущности является ЗОЛМИТРИПТАН-СЗ (Zolmitriptan-SZ) [https://www.vidal.ru/drugs/zolmitriptan-sz, дата последнего изменения: 13.06.2021, владелец регистрационного удостоверения: СЕВЕРНАЯ ЗВЕЗДА, НАО (Россия), Код ATX: N02CC03 (Zolmitriptan)], характеризующийся применением в качестве активного вещества золмитриптана (zolmitriptan) в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой желтого с коричневатым оттенком цвета, круглой, двояковыпуклой, на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета, при этом одна таблетка золмитриптана-СЗ содержит золмитриптана 2,5 мг и вспомогательные вещества в виде лактозы безводной (сахар молочный безводный) - 98,3 мг, целлюлозы микрокристаллической (тип 102) - 15 мг, карбоксиметилкрахмала натрия - 3 мг, магния стеарата - 1,2 мг, а оболочка содержит гипромеллозу - 2,15 мг, полисорбат-80 (твин-80) - 0,6 мг, тальк - 0,6 мг, титана диоксид (E171) - 0,45 мг, краситель железа оксид желтый (E172) - 0,2 мг.

Основной технической проблемой прототипа является использование для изготовления оболочки фармацевтической композиции диоксида титана. Диоксид титана TiO₂ (оксид титана (IV), двуокись титана, титановые белила, пищевой краситель E171) - амфотерный оксид четырёхвалентного титана. C 2020 года запрещена во Франции. В 2021 году Европейское агентство по безопасности продуктов питания постановило, что в связи с новыми данными о наночастицах диоксид титана «более не может рассматриваться в качестве безопасной пищевой добавки», его генотоксичность, которая может вести к канцерогенным эффектам, не может сбрасываться со счетов, а «безопасный уровень дневного потребления этой пищевой добавки невозможно установить» [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4_%D1%82%D0%B8%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%B0(IV)#:~:text=7%20%D1%84%D0%B5%D0%B2%D1%80%D0%B0%D0%BB%D1%8F%202022%20%D0%B3%D0%BE%D0%B4%D0%B0%20%D0%B2,%D0%BE%D1%82%20%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BF%D0%B5%D0%BD%D0%B8%20%D1%87%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%BE%D1%82%D1%8B%20%D0%B8%20%D0%BC%D0%B0%D1%80%D0%BA%D0%B8. При этом запрет диоксида титана в лекарственных препаратах может вызвать «значительную нехватку лекарств» в Европе со «значительными последствиями для пациентов». Замене диоксида титана должно предшествовать множество исследований и тестирования различных альтернативных элементов для доказательства их эффективности и безопасности. 7 февраля 2022 года в ЕС вступил запрет на использовании диоксида титана (E171) в пищевой промышленности. Применение диоксида титана в фармацевтической промышленности пока сохранится в связи с отсутствием альтернативных веществ. Это является явным сигналом фармацевтической промышленности серьезно заняться вопросом поиска и тестирования альтернативных заменителей диоксиду титана как в новых, так и в уже зарегистрированных продуктах [https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9E%D0%BA%D1%81%D0%B8%D0%B4_%D1%82%D0%B8%D1%82%D0%B0%D0%BD%D0%B0(IV)].

Задача изобретения состоит в устранении недостатков прототипа.

Технический результат изобретения заключается в обеспечении возможности создания фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан без применения диоксида титана для снижения негативного воздействия на организм человека, применяющего указанную фармацевтическую композицию и на людей, занятых производством указанной фармацевтической композиции и технологии производства такой композиции.

Указанный технический результат достигается за счет того, что фармацевтическая композиция, содержащая золмитриптан в качестве основного активного вещества в количестве 2,5 мг и вспомогательные вещества в виде лактозы безводной, целлюлозы микрокристаллической, карбоксиметилкрахмала натрия, магния стеарата и выполненная в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что пленочная оболочка выполнена нанесением пленкообразующей композиции, содержащей следующие вещества из расчета на одну таблетку без покрытия массой 120 мг:

гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 2,25,

магния карбонат лайт - 0,48,

кальция карбонат - 1,02,

макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 0,09,

тальк - 0,15,

оксид железа желтый Е 172 - 0,01.

Технология производства фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан, выполненной в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, включающая подготовительную, основную и заключительную стадии, основная стадия включает в себя отвешивание предварительно просеянных основного и вспомогательных веществ, после отвешивания получают массы для таблетирования для чего осуществляют смешение и опудривание гранулята в смесителе-грануляторе, где золмотриптан, лактозу безводную, целлюлозу микрокристаллическую и карбоксиметилкрахмал натрия смешивают между собой и по окончании перемешивания добавляют магния стеарат, взятого в качестве опудривающего вещества, полученную смесь сначала передают на операцию компактирования, затем на операцию таблетирования и покрытия полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой, при этом для получения пленочной оболочки выполняют операцию приготовления пленкообразующей суспензии, для чего растворяют в одной емкости с очищенной на подготовительном этапе водой гипромеллозу, в указанную емкость после полного растворения гипермеллозы с возможностью получения однородной дисперсии красителя и, как следствие, однородного цвета и гладкой поверхности таблетки добавляют и перемешивают до полного распределения оксид железа желтый е 172, выбранный в качестве красителя, магния карбонат лайт и кальция карбонат, а в другой емкости с очищенной на подготовительном этапе водой смешивают макрогол 6000 и тальк, полученные суспензии, содержащие гипромеллозу, оксид железа желтый е 172, магния карбонат лайт, кальция карбонат и макрогол 6000 с тальком загружают в реактор для приготовления раствора, полученный раствор фильтруют и наносят в виде пленочного покрытия на предварительно прогретые таблетки-ядра перемешиванием таблеток-ядер в пленкообразующем растворе, после чего извлекают из раствора и подсушивают полученные таблетки.

В частности, на подготовительной к производству стадии производят фильтрацию и обеззараживание воздуха, приготовление дезинфицирующих растворов для санитарной обработки, подготовку помещений и оборудования, персонала и технологической одежды, входной контроль сырья, при этом сточные воды образовавшиеся при проведении подготовительной стадии сливают в канализацию совместно с общезаводскими стоками, а потери сырья в виде пыли при проведении контроля сырья выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции.

В частности, основное и вспомогательные вещества просеивают на вибросите через сито № 1.

В частности, потери сырья в виде порошка передают на полигон отходов производства.

В частности, для обеспечения точности дозирования золмитриптана в таблетках предварительно проводят тритурацию золмитриптана и смешивают его в несколько приемов с лактозой безводной.

В частности, операцию компактирования осуществляют на валковом прессе через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм, а затем через сетку с диаметром отверстий 1,0 мм.

В частности, операцию таблетирования производят на ротационном таблетном прессе.

Осуществление изобретения.

Золмитриптан (Zolmitriptan, Zolmitriptanum) (формула - C₁₆H₂₁N₃O₂) относится к серотонинергическим, противомигренозным средствам. Химическое название - (4S)-4-[[3-[2-(Диметиламино)этил]-1H-индол-5-ил]метил]-2-оксазолидинон.

Фармакологическое действие - противомигренозное. Селективно возбуждает 5-HT1B/1D серотониновые рецепторы, обладает умеренным сродством к 5-HT1А рецепторам. Вызывает вазоконстрикцию, угнетает высвобождение нейропептидов (вазоактивного интестинального пептида, субстанции P и др.). Хорошо всасывается из ЖКТ, Cmax достигается в течение 1 ч. Биодоступность составляет чуть более 40% (эффект «первого прохождения» через печень). Связывание с белками плазмы около 25%. Т1/2 - 2,5-3 ч. В печени подвергается интенсивной биотрансформации с образованием N-десметил-производного (в 2-6 раз более активного, чем исходное вещество) и ряда неактивных метаболитов. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, около 30% - с фекалиями в неизмененном виде. Приостанавливает развитие приступа мигрени без прямого анальгезирующего действия. Помимо купирования приступа боли, ослабляет тошноту, рвоту (особенно при левосторонних атаках), фото- и фонофобию. Действие начинается через 15-20 мин и достигает максимума в течение 1 ч. Больший эффект наблюдается при приеме на высоте приступа. Высокоэффективен в комплексном лечении мигренозного статуса (серии из нескольких тяжелых, следующих один за другим приступов мигрени продолжительностью 2-5 сут). Устраняет менструальную мигрень. Высокие дозы оказывают седативное действие и вызывают сонливость.

Заявленная фармацевтическая композиция, содержащая золмитриптан, представляет собой таблетку, покрытую пленочной оболочной желтого с коричневатым оттенком цвета, круглую, двояковыпуклую. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Средняя масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой 124 мг ± 7,5 %.

Состав на одну таблетку, мг:

действующее вещество:

золмитриптан - 2,5.

Вспомогательные вещества:

лактоза безводная (сахар молочный безводный) - 98,3,

целлюлоза монокристаллическая - 15,0,

карбоксиметилкрахмал натрия - 3,0,

магния стеарат - 1,2.

Масса таблетки без оболочки - 120 мг.

Состав оболочки, мг:

гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 2,25,

магния карбонат лайт - 0,48,

кальция карбонат - 1,02,

макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 0,09,

тальк - 0,15,

оксид железа желтый Е 172 - 0,01.

Растворимость в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты - через 30 минут в раствор должно перейти не менее 80 % золмитриптана.

Макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - пленкообразователь, улучшает внешний вид таблеток, корригирует их вкус и запах, защищает от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Растворяется в желудочным соке.

На фигуре приведена технологическая схема производства фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан.

Технология производства фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан, включающая в себя подготовительную, основную и заключительную стадии:

В производстве фармацевтической композиции используют воду питьевую СанПиН 2.1.3684-21 и воду очищенную в соответствии с требованиями ФС.2.2.0020.18 «Вода очищенная».

На подготовительной к производству стадии производят подготовку воздуха (фильтрация и обеззараживание), дезинфицирующих растворов для санитарной обработки, подготовку помещений и оборудования, персонала и технологической одежды. В производственных помещениях используют специальную технологическую одежду: головной убор, полностью закрывающий волосы, куртка и брюки или халат из безворсовой ткани, тапочки на кожаной подошве (бахилы, надеваемые сверху на тапочки), респиратор или маску медицинскую, перчатки резиновые. Технологическая одежда должна быть изготовлена из материала, отвечающего гигиеническим требованиям и обладающего минимальным ворсоотделением.

При подготовке к производству на подготовительной стадии все сырье подвергают аналитическому (входному) контролю, для чего от каждой серии сырья отбирают пробы. На основании результатов входного контроля проб сырья делают заключение о пригодности (непригодности) сырья для производства. При положительном результате сырье передают на производство.

Сточные воды образовавшиеся при подготовке оборудования (промывке), помещения (влажная уборка) сливают в канализацию совместно с общезаводскими стоками. Потери сырья в виде пыли при проведении контроля сырья выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции.

Первым шагом на основной стадии производства осуществляют просев и взвешивание сырья. Просеивают на вибросите через сито № 1 основные и вспомогательные вещества: золмитриптан, лактозу, безводную (сахар молочный безводный), целлюлозу микрокристаллическую (тип 102), карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат.

Для приготовления массы для таблетирования в емкости отвешивают просеянные золмитриптан, лактозу безводную (сахар молочный безводный), целлюлозу микрокристаллическую (тип 102), карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат.

Для опудривания массы для таблетирования в емкости отвешивают магния стеарат просеянный.

Для приготовления пленкообразующей суспензии в емкости отвешивают гипромеллозу (гидроксипропилметилцеллюлоза), магния карбонат лайт, кальция карбонат, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), тальк, оксид железа желтый.

Емкости с отвешенными веществами передают на следующий этап основной стадии производства - получение массы для таблетирования.

Потери сырья в виде пыли при подготовке сырья выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции, в виде порошка - на полигон отходов производства.

На этапе получения массы для таблетирования осуществляют смешение и опудривание гранулята. Для обеспечения точности дозирования золмитриптана в таблетках предварительно проводят тритурацию. Для этого в емкость загружают подготовленный ранее золмитриптан просеянный и тщательно смешивают в несколько приемов с лактозой безводной (сахаром молочным безводным) просеянной. После этого в емкость смесителя-гранулятора загружают отвешенные компоненты: полученную тритурационную смесь и просеянные целлюлозу микрокристаллическую (тип 102) и карбоксиметилкрахмал натрия просеянный. Указанные компоненты смешивают в течение 15 мин. По окончании перемешивания в емкость смесителя-гранулятора загружают предварительно отвешенное количество опудривающего вещества - магния стеарата просеянного. Процесс опудривания ведут в течение 1 мин. После чего полученную смесь передают на операцию компактирования. С помощью операции компактирования обеспечивают снижение пыления, улучшение подачи и дозирования продукта, повышение однородности распределения активного компонента в смеси, увеличение плотности порошков с изначально низкой плотностью, увеличение размера частиц и как следствие, сыпучести смеси.

Операцию компактирования осуществляют на валковом прессе через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм, затем через сетку с диаметром отверстий 1,0 мм. Сухую смесь постепенно вручную при помощи совка загружают в бункерный смеситель валкового пресса и осуществляют компактирование. Загрузку массы производят осторожно, стараясь не пылить. После отбора средней пробы полученной массы для определения подлинности и содержания золмитриптана и при получении положительного результата массу передают на таблетирование.

Потери сырья в виде пыли, образовавшейся в процессе получения массы для таблетирования, выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции, в виде порошка - на полигон отходов производства.

Процесс таблетирования производят на ротационном таблетном прессе. Геометрические размеры таблеток-ядер устанавливают: диаметр таблетки-ядра - (7,0 ± 0,2) мм, высота таблетки-ядра - (3,2 ± 0,4) мм и в процессе работы систематически следят за качеством таблеток-ядер. Для анализа соответствия требованиям от серии готовых таблеток-ядер отбирают пробу для анализа и после получения положительного результата анализа таблетки-ядра передают далее, на этап получения таблеток, покрытых оболочкой.

Потери в виде пыли, образовавшейся в процессе таблетирования выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции, в виде порошка и некондиции таблеток - на полигон отходов производства.

Процесс получения таблеток, покрытых оболочкой, производят в установке покрытия таблеток оболочкой, при этом для получения оболочки выполняют операцию приготовления пленкообразующей суспензии для чего в емкость наливают очищенной подогретой воды, загружают гипромеллозу и оставляют на 7 часов до полного растворения гипромеллозы. В отдельную емкость загружают воду очищенную и оксид железа желтый е 172, выбранный в качестве красителя, магния карбонат лайт и кальция карбонат и перемешивают до полного распределения.

Совместное диспергирование оксида железа жёлтого Е172 с магния карбонатом и кальция карбонатом позволяет получить более однородную дисперсию красителей и, как следствие, однородный цвет и гладкую поверхность таблетки.

В отдельную емкость загружают воду очищенную подогретую, макрогол 6000, тальк и перемешивают.

Полученные суспензии, содержащие гипромеллозу, оксид железа желтый е 172, магния карбонат лайт, кальция карбонат и макрогол 6000 с тальком загружают в реактор для приготовления раствора. Процесс смешения в реакторе ведут в течение 45 мин. Полученную суспензию фильтруют через капроновое сито в емкость и передают на следующую операцию для нанесения пленочного покрытия и отбраковки таблеток.

Для нанесения пленочного покрытия в аппарат для нанесения пленкообразующего покрытия загружают обеспыленные таблетки-ядра и прогревают таблетки-ядра в течение 10-15 мин, периодически их перемешивая.

Процесс нанесения пленкообразующего покрытия ведут до получения таблеток необходимого качества, после чего в течение 5 мин подсушивают таблетки. От серии таблеток, покрытых оболочкой, отбирают среднюю пробу для проверки соответствия их требованиям. После получения положительного результата анализа полученную фармацевтическую композицию, содержащую золмитриптан передают на заключительную стадию для фасовки и упаковки таблеток фармацевтической композиции.

Потери в виде пыли, образовавшейся на этапе получения таблеток и при фасовке и упаковке выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции, в виде сметок порошка и некондиции таблеток - на полигон отходов производства.

В отличии от прототипа для приготовления пленкообразующей композиции в заявленном изобретение вместо диоксида титана используют карбонаты магния и кальция и макрогол 6000. Изменение в составе пленкообразующей композиции позволяет избежать токсичного воздействия диоксида титана при производстве таблеток, пыль которого обладает канцерогенным действием.

Карбонат кальция - антацидный, противоязвенный, восполняющий дефицит кальция препарат. Карбонат кальция ослабляет или полностью нейтрализует повреждающее действие соляной кислоты на слизистые оболочки пищевода и желудка. После приема препарата уменьшается кислотность желудочного сока, нормализуется электролитный баланс. Идеально подходит для таблеток, требующих высокого уровня карбоната кальция и высокой твердости. Имеет высокую площадь поверхности. Легко прессуется методом прямого прессования и исключает необходимость в процессах влажной грануляции, что позволяет снизить общий вес таблетки и позволяет производить тонкие таблетки.

Магния карбонат основной - наполнитель и вещество, обеспечивающее регулирование влагопоглощения покрытием.

Тальк способствует равномерному распределению структурных элементов в оболочке благодаря своим смазывающим и скользящим свойствам.

Магния карбонат и кальция карбонат обладают значительно меньшей разбеливающей способностью, чем двуокись титана и для достижения нужного оттенка таблетки требуется ввести в состав больше магния и кальция карбоната, по сравнению с двуокисью титана. Для сохранения общего количественного состава оболочки необходимо уменьшить количество других компонентов, что осуществляют за счёт пластификатора, выбранного из макрогол 6000, которого требуется меньше по сравнению с полисорбат-80 (твин-80) для достижения той же эластичности оболочки. Совместное диспергирование оксида железа жёлтого Е172 с магния карбонатом и кальция карбонатом позволяет получить более однородную дисперсию красителей и, как следствие, однородный цвет и гладкую поверхность таблетки.

Авторами изобретения проведено открытое, рандомизированное, перекрестное, в двух периодах исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности фармацевтических композиций в виде таблеток, содержащих золмитриптан, одни из которых были покрыты пленочной оболочкой с содержанием диоксида титана, а в других - в соответствии с заявленным изобретением, диоксид титана был заменен на карбонаты магния и кальция и макрогол 6000. В исследовании приняли участие здоровые добровольцы.

26 рандомизированных добровольцев, принявших исследуемый препарат и препарат сравнения, составляли популяцию безопасности данного исследования. Во время исследования добровольцы находились под наблюдением врачей. Оценка безопасности добровольцев и регистрация нежелательных явлений проводились на протяжении всего исследования. Наличие нежелательных явлений оценивалось по жалобам добровольцев, а также по данным физикального осмотра, измерения основных жизненных показателей

(артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных движений и температуры тела).

Для всех добровольцев, включенных в исследование, основные жизненные показатели, результаты физикального осмотра, ЭКГ в 12 отведениях, а также значения лабораторных параметров крови и мочи были в пределах нормы на этапе скрининга. В ходе исследования для всех добровольцев популяции безопасности результаты физикального осмотра и ЭКГ в 12 отведениях также оставались в пределах нормы. У нескольких добровольцев в ходе исследования наблюдались отклонения значений основных жизненных показателей и ряда параметров крови и мочи от нормы, которые были зарегистрированы как нежелательные явления.

Всего в данном исследовании зарегистрировано 16 нежелательных явлений у 10 добровольцев популяции безопасности (38.5%): 8 нежелательных явлений (случаи анемии, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, головной боли, отклонения от нормы в общем анализе крови) у 6 добровольцев популяции безопасности (23.1%) после приема исследуемого препарата и 8 нежелательных явлений (случаи анемии, артериальной гипертензии, головной боли, лейкопении, повышения уровня активности ферментов печени, отклонения от нормы в общем анализе крови) у 6 добровольцев популяции безопасности (23.1%) после приема препарата сравнения. Все 16 зарегистрированных в данном исследовании нежелательных явлений были несерьезными и легкой степени тяжести. Все они разрешились без осложнений и применения каких-либо действий до завершения исследования, последующего наблюдения не требовали. Из 16 нежелательных явлений 4 (случаи головной боли) были расценены Главным исследователем как «вероятно» связанные с приемом исследуемого препарата или препарата сравнения, 2 (случаи артериальной гипертензии) - как «возможно» связанные с приемом исследуемого препарата или препарата сравнения. Остальные 10 нежелательных явлений были не связаны ни с приемом исследуемого препарата, ни препарата сравнения. Доли добровольцев, у которых зарегистрированы нежелательные явления, вероятно или возможно связанные с приемом исследуемого препарата или препарата сравнения, статистически значимо не отличались (р-значения критерия Мак-Немара для данных нежелательных явлений превышали 0.05).

На основании полученных данных можно сделать вывод, что исследуемая фармацевтическая композиция в форме таблеток, содержащая золмитриптан с пленочным покрытием, включающим карбонаты магния и кальция и макрогол 6000 не уступает фармацевтической композиции в аналогичной форме и содержащей золмитриптан с пленочным покрытием, включающим диоксид титана по таким показателям безопасности, как влияние на основные жизненные показатели, данные физикального обследования, ЭКГ в 12 отведениях и лабораторные параметры крови и мочи, определяемые в данном исследовании, но благодаря замене диоксида титана, запрещенного в ряде стран по соображениям безопасности на композицию из карбонатов магния и кальция и макрогола 6000, делает ее менее опасной и позволяет продолжить производство препарата с учетом и исключить нехватку лекарств на основе золмитриптана.

Изобретение относится к способам производства композиций, содержащих золмитриптан лекарственным снотворным (седативным) средствам для лечения нервной системы. Технический результат - обеспечение возможности создания фармацевтической композиции, содержащей золмитриптан, без применения диоксида титана для снижения негативного воздействия на организм человека, применяющего указанную фармацевтическую композицию, и на людей, занятых производством указанной фармацевтической композиции, и технологии производства такой композиции - достигается за счет того, что фармацевтическая композиция, содержащая золмитриптан в качестве основного активного вещества в количестве 2,5 мг и вспомогательные вещества в виде лактозы безводной, целлюлозы микрокристаллической, карбоксиметилкрахмала натрия, магния стеарата и выполненная в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что пленочная оболочка выполнена нанесением пленкообразующей композиции, содержащей следующие вещества, взятые в определенных количествах: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), магния карбонат лайт, кальция карбонат, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000, тальк, оксид железа желтый Е 172. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая золмитриптан в качестве основного активного вещества в количестве 2,5 мг и вспомогательные вещества в виде лактозы безводной, целлюлозы микрокристаллической, карбоксиметилкрахмала натрия, магния стеарата и выполненная в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, отличающаяся тем, что пленочная оболочка выполнена нанесением пленкообразующей композиции, содержащей следующие вещества из расчета на одну таблетку без покрытия массой 120 мг:

Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2,25 Магния карбонат лайт 0,48 Кальция карбонат 1,02 Макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) 0,09 Тальк 0,15 Оксид железа желтый Е 172 0,01

2. Технология производства фармацевтической композиции, указанной в п.1, содержащей золмитриптан, выполненной в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой, включающая подготовительную, основную и заключительную стадии, основная стадия включает в себя отвешивание предварительно просеянных основного и вспомогательных веществ, после отвешивания получают массы для таблетирования, для чего осуществляют смешение и опудривание гранулята в смесителе-грануляторе, где золмотриптан, лактозу безводную, целлюлозу микрокристаллическую и карбоксиметилкрахмал натрия смешивают между собой и по окончании перемешивания добавляют магния стеарат, взятый в качестве опудривающего вещества, полученную смесь сначала передают на операцию компактирования, затем на операцию таблетирования и покрытия полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой, при этом для получения пленочной оболочки выполняют операцию приготовления пленкообразующей суспензии, для чего растворяют в одной емкости с очищенной на подготовительном этапе водой гипромеллозу, в указанную емкость после полного растворения гипермеллозы с возможностью получения однородной дисперсии красителя и, как следствие, однородного цвета и гладкой поверхности таблетки добавляют и перемешивают до полного распределения оксид железа желтый Е 172, выбранный в качестве красителя, магния карбонат лайт и кальция карбонат, а в другой емкости с очищенной на подготовительном этапе водой смешивают макрогол 6000 и тальк, полученные суспензии, содержащие гипромеллозу, оксид железа желтый Е 172, магния карбонат лайт, кальция карбонат и макрогол 6000 с тальком загружают в реактор для приготовления раствора, полученный раствор фильтруют и наносят в виде пленочного покрытия на предварительно прогретые таблетки-ядра перемешиванием таблеток-ядер в пленкообразующем растворе, после чего извлекают из раствора и подсушивают полученные таблетки.

3. Технология по п.2, отличающаяся тем, что на подготовительной к производству стадии производят фильтрацию и обеззараживание воздуха, приготовление дезинфицирующих растворов для санитарной обработки, подготовку помещений и оборудования, персонала и технологической одежды, входной контроль сырья, при этом сточные воды, образовавшиеся при проведении подготовительной стадии, сливают в канализацию совместно с общезаводскими стоками, а потери сырья в виде пыли при проведении контроля сырья выводят в атмосферу с помощью вытяжной вентиляции.

4. Технология по п.2, отличающаяся тем, что основное и вспомогательные вещества просеивают на вибросите через сито № 1.

5. Технология по п.2, отличающаяся тем, что потери сырья в виде порошка и некондиция таблеток-ядер и таблеток передают на полигон отходов производства.

6. Технология по п.2, отличающаяся тем, что для обеспечения точности дозирования золмитриптана в таблетках предварительно проводят тритурацию золмитриптана и смешивают его в несколько приемов с лактозой безводной.

7. Технология по п.2, отличающаяся тем, что операцию компактирования осуществляют на валковом прессе через сетку с диаметром отверстий 2,0 мм, а затем через сетку с диаметром отверстий 1,0 мм.

8. Технология по п.2, отличающаяся тем, что операцию таблетирования производят на ротационном таблетном прессе.