СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРОВ АКРИЛАТНОГО ТИПА Российский патент 2007 года по МПК C08F2/48 C08F2/50 

Изобретение относится к области синтеза полимеров акрилатного типа и может быть использовано для получения водорастворимых полимеров или водонабухаемых гидрогелей, детергентов, различных композитов на их основе, а также в медицине для создания новых лекарственных форм, в частности, при лечении злокачественных новообразований с участием порфиринов методом фотодинамической терапии (ФДТ).

Известна каталитическая активность порфиринов во многих органических реакциях, в том числе имеющих место в растительном мире и живых организмах. Большинство из них протекают с участием кислорода, который с помощью порфиринов и видимого света переводится в возбужденное (синглетное) состояние, характеризующееся повышенной реакционностью. Так, например, окисление ненасыщенных соединений или ароматических углеводородов в боковой заместитель протекает с участием металлопорфиринов при температурах ниже комнатных, а при повышенных температурах реакция становится автокаталитической вследствие разложения накапливающейся гидроперекиси, сопровождающегося генерацией свободных радикалов (Порфирины, спектроскопия, электрохимия, применение. Под ред. Н.С.Ениколопяна. Москва: Наука, 1987, стр.228-231. Боровкова С.Ю., Соловьева А.Б. и др. ЖФХ, т.65, 1991, стр.2279-2283).

Общеизвестно каталитическое участие хлорофилла в фотосинтезе углеводов и полисахаридов, а также роль гемоглобина в ассимиляции кислорода живыми организмами. В обоих случаях каталитический центр - порфиновый цикл - закомплексован в первом случае с магнием, во втором - с железом и содержит на периферии, наряду с другими заместителями, одну двойную связь (в положении 2, хлорофилл) или две (в положении 2, 4, протопорфириновый комплекс железа). Все указанные ненасыщенности способны к активному присоединению по двойной связи (Е.Д.Березин. Координационные соединения порфиринов и фталоцианина. Москва: Наука, 1978, стр.8-11).

В связи с этим достаточно широкое распространение в химии порфиринов получили порфиринсодержащие полимеры (или олигомеры), получаемые полимеризацией или сополимеризацией порфиринов, имеющих полимеризационноспособные ненасыщенные периферийные заместители. Аналогичные возможности для получения порфиринсодержащих полимеров используются с применением поликонденсационных методов или полимераналогичных превращений (Обзор. Синтез, свойства и применение порфиринполимеров, О.И.Койфман, Т.А.Агеева. Высокомолекулярные соединения, серия С, 2004, том 46, №12, стр.2187-2215).

Известны примеры применения металлсодержащих порфиринов в комбинированных каталитических системах Циглер-Наттовского (ионно-координационного) типа. Роль порфиринов здесь - в создании вокруг переходного металла, ведущего полимеризацию, лигандного окружения, развитая система π-сопряжения и строго планарная конфигурация порфириновых колец которого делает эти системы перспективными в полимеризации α-олефинов. Каталитические системы данного типа работоспособны при строгом отсутствии кислорода, так как реакционными центрами в них являются весьма чувствительные к нему металл-углеродные связи, образующиеся с участием переходного металла. Они также не требуют воздействия света.

В полимерной химии известно влияние кобальтсодержащих порфиринов на реакцию передачи цепи на мономер в радикально инициированной полимеризации метилметакрилата. Эффект заключается в значительном снижении молекулярной массы полимера при молярной концентрации порфирина на порядки более низкой, чем число актов передачи цепи, что и дало основание квалифицировать данный процесс как каталитический. Реакция протекает без участия молекулярного кислорода и воздействия света (Порфирины, спектроскопия, электрохимия, применение. Под ред. Н.С.Ениколопяна. Москва: Наука, 1987, стр.233).

Итак, как следует из приведенных примеров, высокая реакционная способность порфиринов может быть реализована как с использованием реакционного центра макроцикла, состоящего из четырех атомов азота, так и с применением периферийных, например, ненасыщенных заместителей. В первом случае реакции идут преимущественно с участием молекулярного кислорода, во втором - при его отсутствии, с помощью специально вводимых инициаторов, способных в безкислородных условиях генерировать свободные, активные в полимеризации ненасыщенных мономеров радикалы. В первом случае необходим свет, во втором - его действие мало влияет на процесс.

Фотокаталитическая генерация активных форм кислорода под действием порфиринов обычно осуществляется с участием металлов переменной валентности, например железа, кобальта, меди и т.д., находящихся в низшей степени окисления. Механизм этих реакций окислительно-восстановительный, где кислород через возбужденную, синглетную, ¹О₂ форму окисляет различные субстраты или воду до гидроперекисей, каталитически распадающихся далее с образованием свободных радикалов О₂ ^·-, RO₂ ^·, ОН^· и переходом металлов в более высокую степень окисления (Н.А.Кузнецова, О.Л.Калия. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева. т.XLII, №5, 1998, стр.36-49). Металл может быть в виде добавки или комплексно связанным с порфирином. При наличии восстановителей, способных возвращать металл в низшую степень окисления, система становиться обратимой и по существу каталитической.

Таким образом, фотокатализ с участием порфиринов известен достаточно широко как в синтетической химии, так и в процессах, протекающих в природе. Данные по фотокаталитическому инициированию полимеризации ненасыщенных мономеров и, в частности, акрилового типа, с помощью порфиринов в литературе не обнаружены.

Для того чтобы реализовать на основе порфиринов систему, способную инициировать полимеризацию ненасыщенных мономеров с участием кислорода, необходимо создать такое его содержание, которое, с одной стороны, обеспечивало бы достаточную концентрацию гидроперекисей, а с другой - не ингибировало бы последующую винильную полимеризацию, возбуждаемую их распадом.

Генерация активных форм кислорода в присутствии порфиринов возможна и при отсутствии света. В этом случае необходимо наличие сильного восстановителя, например аскорбиновой кислоты, и высокоактивного катализатора распада накапливающихся гидроперекисей (преимущественно кобальт- или железосодержащих). Концентрация молекулярного кислорода в темновых системах подобного типа, по-видимому, не критична для протекания реакции (С.А.Борисенкова, Е.Г.Гиренко, О.Л.Калия. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева, т.XLII, №5, 1998, стр.111-115).

В полимерной химии комбинация третичных аминов с карбоновыми кислотами, их ангидридами, хлорангидридами или сложными эфирами известна как источник свободных радикалов, инициирующих полимеризацию винильных мономеров (стирола, метилметакрилата, акрилонитрила и др.) в отсутствие молекулярного кислорода и облучения светом. В этом случае доказано, что бинарная система амин-кислота образует комплекс с переносом заряда (КПЗ), при диссоциации которого генерируются ион-радикалы, ведущие полимеризацию. Необходимым условием возникновения КПЗ является низкая основность исходного амина, в противном случае имеет место его нейтрализация кислотой и образование четвертичных аммониевых солей, не способных к генерациии активных частиц. Наиболее часто применяемые амины - диметиланилин, тетраметил-п-фенилендиамин и др. Необходимым условием диссоциации КПЗ с образованием активных в полимеризации частиц является высокая диэлектрическая проницаемость среды, в качестве которой может применяться вода, ацетонитрил, диметилформамид и т.д. (Б.А.Долгоплоск, Е.И.Тинякова. Генерирование свободных радикалов и их реакции. Москва: Наука, 1982, стр.172-174. Б.А.Долгоплоск, Е.И.Тинякова. Окислительно-восстановительные системы как источники свободных радикалов. Москва: Наука, 1972, стр.190-194). Поскольку порфирины можно квалифицировать как слабые полисопряженные основания, идентичные слабоосновным третичным аминам, их комплексы с карбоновыми кислотами (КПЗ), по аналогии с вышеприведенным примером, вполне вероятны.

Таким образом, как видно из приведенного перечня, возникновение частиц, активных в полимеризации винильных мономеров на основе системы третичный амин - карбоновая кислота, возможно как в присутствии кислорода, так и при его отсутствии. То же самое относится и к участию в процессе света. Возможен и смешанный вариант, когда все факторы действуют одновременно. В этом случае малые концентрации кислорода способствуют окислению амина (или любого другого подходящего субстрата), а перевод КПЗ-системы с помощью света в возбужденное состояние - диссоциации КПЗ с образованием активных в полимеризации частиц (радикалов). В качестве примера можно привести КПЗ с участием бензоилхлорида или хлорангидрида изофталевой кислоты с диметиланилином, характеризующийся индивидуальным максимумом поглощения при 470 нм и активностью в полимеризации метилметакрилата (С.Д.Ставрова, Г.В.Перегудов, С.Б.Гольштейн, С.С.Медведев. ДАН СССР, 1966, т.169, №3, стр.630-632). В более поздней работе тех же авторов констатируется, что образование катион-радикалов тетраметил-п-фенилендиамина в комбинации с ангидридом бензойной кислоты ускоряется под действием света и в присутствии добавок кислорода, в соответствии с этим растет и скорость полимеризации метилметакрилата (С.Б.Гольштейн, С.Д.Ставрова, И.П.Савёлова, С.С.Медведев. ДАН СССР, 1968, т.181, №1, стр.134-136).

Итак, как следует из приведенных примеров, безметальные порфирины можно рассматривать как одно- или двухкислотные слабоосновные амины с развитой системой π-сопряжения, способные к образованию КПЗ с различными карбоновыми кислотами или их ангидридами (галоидангидридами), которые, при определенных условиях, могут диссоциировать на полимеризационно-активные частицы. В качестве карбоновых кислот могут быть выбраны и ненасыщенные соединения, в частности акриловые кислоты. В этом случае карбоновая кислота выступает и как комплексообразователь (компонент инициирующей системы) и в качестве мономера одновременно.

В инициирующих системах, содержащих гидроперекись изначально или накапливающих ее при наличии подходящего легкоокисляемого субстрата, известно активирующее действие третичных аминов, выражающееся в ускорении и снижении температуры распада гидроперекиси, особенно в присутствии следовых количеств переходного металла. Наиболее сильно указанный эффект проявляется в системах, содержащих моно- или полиэтилендиамины (см., например, систему этилендиамин - гидроперекись изопропилбензола или полиэтиленполиамин - та же гидроперекись. Б.А.Долгоплоск, Е.И.Тинякова. Окислительно-восстановительные системы как источники свободных радикалов. Москва: Наука, 1972, стр.200-209). То же самое может быть отнесено и к системам, содержащим перекись водорода. В этом случае ускоряющее действие аминов на ее распад особенно сильно проявляется при малых концентрациях Н₂О₂, т.е. в условиях, когда эта слабая кислота диссоциирована в наибольшей степени (Б.Д.Березин. Координационные соединения порфиринов и фталоцианина. Москва: Наука, 1978, стр.255). Указанную систему также можно рассматривать как вариант образования КПЗ с участием порфиринов.

Цитированные выше системы, образующие КПЗ, характеризуются в основном достаточно сильным донорно-акцепторным взаимодействиям типа третичный амин - ангидрид (хлорангидрид) карбоновой кислоты, однако имеется ряд систем с относительно слабым взаимодействием и тем не менее образующим КПЗ, который способен генерировать частицы, активные в винильной полимеризации. К таким системам отнесены многочисленные комплексы малеинового ангидрида с различными мономерами не только акрилатного типа, например, со стиролом, винилбутиловым эфиром, п-диоксеном, 1,2-диметоксиэтиленом и т.д. Указанные системы интересны тем, что, по-видимому, допускают определенное регулирующее воздействие на акты роста цепи вследствие дополнительного комплексообразования растущего радикала с исходными мономерами или специально введенными добавками. Помимо этого, указанные системы характеризуются достаточно сильным, активирующим КПЗ, воздействием света с длиной волны, соответствующей области переноса заряда (А.Н.Праведников, С.Н.Новиков. ВМС, серия А, т.13, 1971, стр.1404-1413).

Суммируя вышесказанное, можно утверждать, что слабоосновные безметальные порфирины (идентичные по основности третичным аминам с достаточно объемными полисопряженными заместителями при азоте) способны генерировать активные в полимеризации, по крайней мере в случае акриловых мономеров, частицы, причем работоспособность указанных систем может проявляться как с участием кислорода и (или) света, так и при их отсутствии. Другими словами инициирующие системы с участием порфиринов, при условии выбора соответствующих условий, должны обладать свойствами широкой универсальности и в этом смысле их нельзя квалифицировать как только "фотосенсибилизированные" или только "на основе КПЗ".

Полимеризация мономеров акрилового ряда под действием свободных радикалов разработана достаточно широко и включает три основных типа инициирования: вещественное, с использованием перекисей или гидроперекисей, в том числе низкотемпературное окислительно-восстановительное, термоинициирование в интервале температур 100-250°С и фотоинициирование с помощью специально вводимых сенсибилизаторов, работающих преимущественно в ультрафиолетовой области. Каждый тип инициирования характеризуется собственным набором отличительных признаков и применяется для конкретных мономеров и материалов на их основе.

Наиболее близкой по технической сущности к данному изобретению является полимеризация и сополимеризация водорастворимых акриловых мономеров (акриловая кислота и ее соли, акриламид), осуществляемая каждым из вышеперечисленных типов инициирования или их комбинированием.

Анализ патентной литературы показывает, что получение полиэлектролитов на основе акриловой кислоты и ее солей, полиакриламида или их сополимеров, в том числе с участием добавок водонерастворимых акрилатов (эфиров акриловой кислоты, гомологов с удлиненными алифатическими радикалами) проводится с целью получения трех типов полимеров: полностью водорастворимых, водонабухающих с регулируемой в широких пределах набухаемостью и водонерастворимых со сшитой структурой. Все три типа полимеров характеризуются определенным набором технологических приемов их синтеза и имеют свои области применения (в качестве детергента, поглотителя воды, адсорбента тяжелых металлов, загустителя, флокулянта, ингибитора накипи, дисперсанта пигментов, носителя лекарств и т.д.).

Так, например, предлагается новый комплексный процесс, совмещающий в себе производство акриловой кислоты окислением пропилена, ее очистку с использованием эффективных ингибиторов полимеризации и синтез всех трех вышеперечисленных типов полимеров акриловой кислоты. Процесс полимеризации характеризуется применением известных радикалообразующих агентов и эффективным использованием тепла реакции (Пат. США №7048834 и 7038081).

Окислительно-восстановительное инициирование полимеризации акриловой кислоты и ее солей позволяет не только снизить начальную температуру реакции, но и эффективно регулирует молекулярную массу полимеров и их молекулярно-массовое распределение. В качестве ускорителей распада инициирующей перекиси водорода применяют соли 2-валентных меди или кобальта, взятых в интервале соотношений к мономеру 1:300-200000 (Пат. США №5223590).

Термоинициирование, в отсутствие радикалообразующих агентов, проводится при высоких температурах (90-220°С), трудно поддается регулировке и лучше применимо для получения практически не набухающих в воде полимеров акриловой кислоты (Пат. США №4658002).

Для улучшения отвода тепла полимеризации и сужения так называемого элеваторного температурного интервала, возникающего в результате быстрого подъема температуры, применяют различные приемы: порционное введение мономеров, комбинирование растворителей, например вода-спирт, вода - неполимеризуемая кислота (Пат. США №4301266, №4622425), или введение суперэффективных передатчиков цепи (фурфураль, фенотиазин) в количествах до 1000 ч./млн. к мономеру (Пат. США №7030199, 7009010, 6794473).

Фотоинициирование (отверждение) акрилатных мономеров является более тонко регулируемым процессом, позволяющим вводить необходимое количество инициирующих частиц и получать полимеры с желаемым комплексом свойств. В качестве фотосенсибилизаторов используют преимущественно кетоны, имеющие одновременно ароматические и разветвленные алифатические заместители. Распад указанных соединений на свободные, активные в полимеризации акрилатных мономеров радикалы, осуществляют под действием ультрафиолетового облучения, при этом фотосенсибилизаторы расходуются необратимо. Более совершенна инициирующая система, содержащая одновременно аэробный (гидрохинон) и анаэробный (фенотиазин) стабилизаторы мономеров, предотвращающие полимеризацию при хранении мономера на воздухе, а также в безвоздушных условиях при рассеянном дневном свете. Указанная смесь скомбинирована со стабильными радикалами, не инициирующими полимеризацию в обычных условиях, но активирующихся при облучении видимым светом с длиной волны 400-550 нм (2,2-дифенил-1-пикрилгидразил, гальвиноксил, трифенилметил, содержание в композиции 0,001-1%) (Пат. США №5985958 и №5847025). Запатентованная композиция позволяет избежать ухудшения свойств отвержденного материала, неизбежного в данной ситуации, и может быть использована для лечения зубов.

В результате тщательного анализа патентной и научной литературы нами не обнаружены данные по применению безметальных или металлсодержащих порфиринов в инициирующих системах радикального типа, вызывающих полимеризацию ненасыщенных мономеров, в частности акрилового ряда. В связи с этим наиболее близким техническим решением по отношению к заявляемому выбран способ получения физически сшитого гидрогеля, получаемого радикально инициированной (со)полимеризацией (мет)акриловой кислоты и акриламида, проводимой в водном растворе или смеси вода (растворитель) - спирт (осадитель) (Пат. США №6559223 от 06.05.2003, принят в качестве прототипа). Отличительными признаками прототипа являются следующие.

1. Мечение водорастворимых полимеров ковалентно пришиваемыми фотоинициирующими группами с целью получения фотосенсибилизированных графт-сополимеров.

2. Водорастворимые полимеры могут образовываться в отзывчивых к среде, гидрофобно стимулированных клетках.

3. Клетки, содержащие после фотооблучения инициирующие радикалы, могут быть "открытыми" или "закрытыми" в зависимости от окружающих их условий.

4. Если клетка закрыта, содержащиеся в ней радикалы заперты и не могут инициировать полимеризацию водорастворимых могомеров.

5. Если клетка открыта, радикалы выходят наружу и вызывают полимеризацию.

6. В других вариантах гидрогели и графт-сополимеры, образованные ковалентно пришитыми к водорастворимому полимеру фотоинициирующими группами, не образуют клеток и, следовательно, допускают образование физически сшитых гидрогелей.

7. Физически сшитый гидрогель также чувствителен к рН среды, наличию солей и составу смешанного растворителя (соотношению растворитель-осадитель) так, что может быть выделен в виде порошка, обратимо превращающегося при добавлении воды в физически сшитый гидрогель.

8. Вводимые фотосенсибилизирующие группы поглощают в ультрафиолетовой области спектра и, следовательно, могут возбуждаться в том же диапазоне излучения.

Недостатком прототипа является сложность и многостадийность процесса получения физически сшитого гидрогеля полимеризацией водорастворимых мономеров, наличие, по крайней мере, трех регулируемых параметров, которые необходимо изменять по ходу процесса для достижения конечного результата, применение ультрафиолетового облучения для инициирования полимеризации и необратимый расход фотоинициатора, применение алкилзамещенных производных акриловой кислоты для создания гидрофобизированных клеток.

Технической задачей изобретения является упрощение процесса получения полимеров акрилатного типа, обеспечение возможности технологического использования видимого света, уменьшение расхода фотоинициатора, обеспечение возможности полимеризации акриловых мономеров в отсутствие их алкилзамещенных, универсализация процесса, заключающаяся в возможности осуществления полимеризации в массе, в растворе или в эмульсии. Решение данной задачи осуществляется с помощью данного изобретения.

Сущность предлагаемого технического решения состоит в следующем.

Полимеризация мономеров акрилатного типа вообще или, в частности, водорастворимых (акриловой, метакриловой кислоты или ее солей со щелочными металлами, а также акриламида и его гомологов), осуществляется в массе мономеров, их растворе в индивидуальном или смешанном растворителе или эмульсии, если мономер водонерастворим (например, метилметакрилат).

В качестве инициирующей системы применяют соединения из ряда безметальных порфиринов в комбинации с небольшими (остаточными) концентрациями молекулярного кислорода, обеспечивающими, с одной (нижней) стороны, необходимую концентрацию активных в полимеризации частиц (радикалов), а с другой (верхней), не ингибирующих возникающую винильную полимеризацию, чувствительную к молекулярному кислороду. Достижение полимеризационно-активного интервала концентраций кислорода осуществляется с помощью строго регламентируемых операций, в которые входят полная или частичная дегазация системы, напуск необходимого количества кислорода (или воздуха) в предварительно дегазированную систему или применение легко окисляемых добавок, доводящих содержание кислорода до необходимого для инициирования полимеризации уровня. Окисление вводимых добавок производится с помощью того же порфирина, который далее генерирует активные в полимеризации частицы. И в том и другом случае расходования порфиринов по ходу процесса не происходит. В качестве легко окисляемых с помощью порфиринов добавок, доводящих систему до полимеризационно-активного состояния, используют ароматические соединения, например изопропилбензол, содержащий водород у третичного углерода, этилбензол или даже толуол. Могут быть использованы и другие соединения, содержащие достаточно подвижный водород (например, фурфуриловый или трет-бутиловый спирт и т.д.). Молярный избыток окисляемых с помощью порфирина добавок по отношению к остаточному кислороду не критичен и может быть выбран в интервале 10-100.

Активация системы кислород-порфирин достигается с помощью облучения широкополосным видимым светом в интервале длин волн, перекрывающимся с полосой поглощения используемого порфирина (обычно 400-700 нм), или узкополосным лазерным облучением, длина волны которого находится в полосе поглощения порфирина. Интенсивность и доза облучения зависят от степени перекрывания полос излучения и поглощения, а также от содержания кислорода и порфирина в системе и могут быть выбраны таким образом, чтобы обеспечить уверенное начало полимеризации. Необходимая для начала полимеризации доза облучения оценивается как 100 Дж/см². Полимеризация может инициироваться также рассеянным естественным (солнечным) или искусственным (лампы накаливания или люминесцентные) светом рабочих помещений, однако продолжительность индукционного периода при этом увеличивается от нескольких часов до нескольких дней (в зависимости от концентрации порфирина). Сосуды для полимеризации (ампулы) могут быть выполнены из лабораторного стекла, пропускающего оптическое излучение с длиной волны выше 365 нм.

В качестве фотосенсибилизаторов выбирают соединения из ряда безметальных порфиринов, содержащих на периферии порфинового макроцикла различные заместители, обеспечивающие растворимость порфирина в выбранной для полимеризации среде. Гидрофильность выбранному порфирину могут сообщить свободные карбоксильные или сульфогруппы, их соли со щелочными металлами, соли аммония, гидроксильные группы и т.д., гидрофобность - фенильные, алкильные, алкокси-, аминные и т.д. При полимеризации акриловой кислоты или ее гомологов, способных при достаточной их концентрации в водном растворе переводить порфирин в протонированную форму, он становится водорастворимым даже при наличии только гидрофобных заместителей и обеспечивает достаточную для инициирования полимеризации концентрацию активных частиц. Водорастворимость изначально водонерастворимому порфирину могут обеспечить и комплексообразующие с ним добавки с неявно выраженными протонодонорными свойствами, но одновременно работающие как легко окисляемый субстрат, доводящий концентрацию кислорода до необходимого для возникновения полимеризации уровня (например, фурфуриловый спирт). Нижний предел рабочих концентраций порфиринов может быть ограничен значениями 10^-6-10^-7 моль/л, верхний - зависит от предела растворимости и является индивидуальным для каждого выбранного порфирина (обычно для хорошо растворимых порфиринов он может составлять 10^-2-10^-3 моль/л).

Типичные водонерастворимые (синтетические) порфирины, использованные в настоящем изобретении, - 5,10,15,20-тетрафенилпорфин (ТФП), 5,10,15,20-тетра(п-метокси)фенилпорфин (ТМФП), 5,10,15,20-тетрапиридилпорфин (ТПП), 3,7,12,17-тетраметил-2,18-дипропоксилпорфин (дейтеропорфирин, ДП), 3,8,13,17-тетраметил-2,18-дипропоксилпорфин (протопорфирин, ПП), его диметиловый эфир, 3,8,13,17-тетраметил-7,12-бис(1-гидроксиэтил)-2,18-дипропоксилпорфин (гематопорфин, ГП), его диметиловый эфир и т.д. Типичные водорастворимые - 2,4-ди(α-метоксиэтил)дейтеропорфиринат натрия (димегин, ДМ), дейтеропорфиринат натрия (ДПН), натриевая соль тетрасульфофе-нилпорфирина (ТСФПН), 2,7,12,18-тетраметил-3-винил-8-этил-13-оксикарбонил-15-карбоксиметил-17-(2-карбоксиэтил)-17,18-дигидропорфина-ди(N-метилглюкаминовая) соль (фотодитазин ФДТ) и т.д.

Концентрация мономеров при полимеризации может быть выбрана в зависимости от типа полимеризующейся системы - для растворной это 0,3-3,5 моль/л, для эмульсионной 20-30% по мономеру. Особенность полимеризации состоит в том, что для возникновения полимеризационно-активных частиц необходима высокая диэлектрическая проницаемость среды, поэтому любое разбавление водной системы органическим, смешивающимся с водой растворителем, с более низкой, чем у воды, диэлектрической проницаемостью ведет к замедлению или даже прекращению процесса (например, полимеризация 100%-ной акриловой кислоты, обладающей более низкой, чем у воды, диэлектрической проницаемостью при концентрации тетраметоксифенилпорфирина в ней 10^-3 моль/л не возникает именно по этой причине).

Температура полимеризации достаточно низкая и может варьироваться от 10 до 100°С (предпочтительно 20-70°С), хотя температурная устойчивость порфиринов допускает значительно более высокие температуры полимеризации (до 200°С). Однако необходимости в столь высоких температурах в предлагаемом способе нет, так как применяются они для достижения низких остаточных концентраций по мономеру (например, в случае полимеров акриловой кислоты, используемых для медицинских целей, см. Пат. США №6660819, №6552218). Предлагаемый способ, по крайней мере в случае полимеризации акриловой кислоты, отличается от существующих, использующих по существу двойное инициирование в условиях непрерывного подъема температуры - вещественное, для полимеризации основной массы мономера и термическое, для "дотягивания" остаточного мономера до достаточно низкого уровня (ниже 0,1%). Полимеризация в соответствии с предлагаемым способом протекает при низкой концентрации активных частиц, характеризуется отсутствием перегревов реакционной массы и приводит к низкой концентрации остаточного мономера без дополнительных мероприятий и расходования порфиринов. Более того, при наличии несмешивающейся с водным раствором добавки, например ароматических углеводородов, первоначально водонерастворимый, протонированный акриловой кислотой порфирин по окончании полимеризации депротонируется, меняет окраску, самопроизвольно переходит в ароматический углеводород, может быть отделен и использован повторно.

Полимеризация водорастворимых мономеров (акриловая кислота, акриламид и их производные) в соответствии с предлагаемым способом характеризуется также образованием физически сшитых гидрогелей, с варьированной степенью набухания в воде. Особенность процесса заключается в том, что гелеобразование происходит по окончании полимеризации, т.е. обе эти стадии разделены во времени и происходят независимо. Полимеризация завершается образованием прозрачного, текучего или не текучего полимерного раствора (в зависимости от исходной концентрации мономера), после чего происходит собственно гелеобразование. Оно начинается с возникновения небольших непрозрачных зародышей белого цвета, которые постепенно разрастаются, вспучиваются и увеличиваются в объеме. Вся вода оказывается сорбированной образовавшимся пористым гелем, степень набухания которого определяется соотношением взятого на полимеризацию мономера и воды. При добавлении избыточного количества воды (по окончании гелеобразования) степень набухания может увеличиться до значений 20-30 г воды на 1 г полимера и более. Получаемые гели при степени набухания 5-10 г/г характеризуются заметной эластичностью при растяжении и небольшим содержанием экстрагируемого водой полимера (5-7%). Количество сорбируемой гидрогелем воды зависит также от соотношения взятого на полимеризацию мономера и инициирующего ее порфирина, т.е. в конечном итоге от реализующейся молекулярной массы полимера. Вследствие небольшого числа полимеризационно-активных частиц (концентрация порфирина 10^-5-10^-6 моль/л), молекулярная масса водорастворимых полимеров, получаемых в соответствии с данным изобретением, очень высокая, превышающая 10⁶, что стимулирует образование коллективных межмолекулярных водородных связей и физически сшитого гидрогеля соответственно.

Торможение или полное ингибирование гелеобразования водорастворимых полимеров, получаемых под действием порфиринов, может быть достигнуто добавлением в систему водоразбавляемого органического растворителя (спирта) или частичной нейтрализацией акриловой кислоты содой или щелочами. Количество вводимой антигелевой добавки зависит от типа мономера, его концентрации и может быть выбрано в зависимости от желаемой степени набухания гидрогеля или полного его отсутствия.

Специфической особенностью гидрогелей, получаемых в соответствии с заявляемым способом, является их сорбционная активность в отношении инициирующих полимеризацию порфиринов, заключающаяся в том, что по окончании процесса, при отсутствии свободного мономера, порфирин может переходить из водного раствора на гидрогель и удерживаться им достаточно прочно. Вымывание порфирина из гидрогеля может быть осуществлено с помощью солевых (например, физиологических) растворов. Данное свойство может быть использовано для осуществления контролируемого вывода порфиринов из полимерного носителя, например, в методе фотодинамической терапии рака, где также используется основное свойство порфиринов - преимущественная сорбция раковыми клетками организма и способность генерировать синглетный кислород, разрушающий злокачественные новообразования при фотооблучении их видимым светом.

Преимущества данного изобретения перед известным способом, выбранным в качестве прототипа (Пат. США №6559223), заключаются в следующем.

1. Для получения физически сшитых гидрогелей на основе водорастворимых мономеров заявляемые фотосенсибилизаторы не нуждаются в предварительной пришивке к полимерной цепи, требуют для своей активации оптическое излучение в видимой части диапазона, не расходуются в процессе полимеризации и могут быть использованы повторно, термо- и фотостабильны, меняют свою окраску в зависимости от рН среды, что дает возможность использовать их одновременно в качестве индикаторов кислотности.

2. Вследствие малого числа активных центров, ведущих полимеризацию, процесс характеризуется хорошей управляемостью, отсутствием "элеваторного" подъема температуры при высоких начальных концентрациях мономера и перегревов реакционной массы соответственно. Из-за отсутствия расхода порфирина в ходе полимеризации реализуются низкие остаточные концентрации мономера по ее окончании без специальных приемов или добавок.

3. Вследствие того что полимеризация и постполимеризационное структурообразование в физически сшитый гель достаточно четко разделены во времени один и тот же процесс в одинаковых условиях позволяет получать и водорастворимый полимер и гидрогель, используя лишь разную продолжительность выдержки системы. Регулировка гелеобразования может производиться также с помощью приемов, заявленных в прототипе, т.е. возможно комбинирование известных приемов с заявляемыми.

Таким образом, можно констатировать достижение нового технического результата, которое стало возможным благодаря тому, что вместо известных фотосенсибилизаторов, с помощью которых при фотооблучении генерируются полимеризационно-активные радикалы, предложены новые, выбранные из класса порфиринов, позволяющие получать полимеры на основе мономеров акрилатного типа с улучшенной технологией и новым комплексом свойств.

Сущность изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами.

Пример 1.

Стеклянную ампулу из стекла "Пирекс" припаивают к вакуумной дозировочной установке и загружают в нее последовательно 0,5 мг (6,8·10^-7 моль) тетраметоксифенилпорфирина и 25 мл 25%-ного водного раствора акриловой кислоты (содержание мономера 6,4 г или 88,9 ммоль, соотношение мономер/порфирин=13073). Ампулу вакуумируют до прекращения вскипания раствора и устойчивого остаточного давления паров 10,2 мм рт.ст. при температуре 15°С, после чего выдерживают над вакуумным ресивером в течение 10 мин и отпаивают от установки. Термостатируют при температуре 40°С и получают полностью гомогенный раствор зеленого цвета (полосы поглощения с λ_max при 450 и 690 нм) концентрацией порфирина 2,7·10^-5 моль/л, который облучают далее лампой накаливания мощностью 60 Вт на расстоянии 0,5 м в течение 1 час. Индукционный период составил 20 мин, после которого началась полимеризация (температура не поднималась выше 40°С), продолжительность последующей выдержки при комнатной температуре 12 часов. Получают полностью гомогенный, нетекучий раствор полимера с интенсивностью окраски, не отличающейся от первоначальной. В последующие 24 часа в нем происходит структурирование, которое начинается с образования небольших и непрозрачных зародышей по всему объему раствора. Постепенно зародыши увеличиваются в размерах (вспучиваются) и заполняют весь объем ампулы (50 мл) так, что свободной жидкости не остается. Анализ полученного геля на остаточный мономер показал 0,15%-ное его содержание (вакуумное извлечение на жидкий азот). Анализ на экстрагируемый водой полимер, не связанный в гель, 4,2% (указанный полимер характеризуется также появлением новой полосы в ИК-спектре с максимумом поглощения 1600 см^-1 и сдвигом полосы 1733 см^-1 до 1715 см^-1) по сравнению с полимером, полученным под действием перекиси водорода. Постполимеризационная сорбционная емкость по воде полученного сшитого гидрогеля (3,3 г/г) может быть увеличена до 12-15 г/г при последующем выдерживании его в воде. Гель воздушной сушки характеризуется по данным термогравиметрического анализа 10%-ной потерей воды в интервале температур до 216°С и термоустойчивостью до 238°С.

Пример 2.

2.1. Приготовление каталитического раствора.

10,2 мг тетраметоксифенилпорфирина растворяют при нагревании в 1,797 г фурфурилового спирта. Растворение проводят при перемешивании и постепенном подъеме температуры до 120°С в течение часа. После охлаждения получают полностью гомогенный раствор ярко-малинового цвета с концентрацией 6,2·10^-3 моль/л. Раствор свето- и термостабилен в течение длительного времени при отсутствии доступа кислорода. Его электронный спектр характеризуется четырьмя максимумами поглощения при 521, 539, 599, 656 нм, а также широкой полосой до 780 нм с перегибом при 720 нм (съемка спектра при концентрации ТМФП 2,1·10^-4 моль/л).

2.2. Полимеризацию 7,56 г метилметакрилата, свободного от ингибитора, проводят в стеклянной ампуле при комнатной температуре в массе мономера, подвергнутой предварительно дегазации при охлаждении жидким азотом. Катализатора, приготовленного по п.2.1, вводят 0,1 мл (0,62 микромоля), малиновая окраска порфирина при этом мгновенно переходит в зеленую. Получают реакционную смесь с концентрацией порфирина 7,4·10^-5 моль/л и мольным соотношением мономер/катализатор = 1,69·10⁷. Ампулу выставляют на солнечный свет и выдерживают в течение 3 часов. Получают полимер с выходом 95,6%. Молекулярная масса и молекулярно-массовое распределение, измеренные методом ГПХ, (элюэнт - тетрагидрофуран): М_n=905,4·10³, M_w=1415·10³, M_w/M_n=1,563.

2.3. Полимеризация метилметакрилата в водной эмульсии.

В вакуумных условиях приготавливают эмульсию, содержащую 5 мл дистиллированной воды, 5 мл метилметакрилата, 0,2 мл 50%-ного водного раствора диметилбензилдодециламмонийхлорида (эмульгатор) и 0,08 мг димегина. Концентрация порфирина в расчете на водную фазу составила 2,39·10^-5 моль/л. Полимеризацию проводят при комнатной температуре и облучении рассеянным светом флуоресцентных ламп в течение 3 дней. Получают тонкую эмульсию полимера чисто белого цвета с выходом по мономеру 96,3%. Полимер по данным ГПХ имеет молекулярную массу, превышающую 2·10⁶ (элюэнт - тетрагидрофуран).

Пример 3.

3.1. В стеклянную ампулу последовательно загружают 2,2 г акриламида (31 ммоль), 0,05 мг тетрафенилпорфирина (8,13·10^-8 моль, мольное соотношение акриламид/порфирин 3,81·10⁵), 0,6 г α-олефина (C₁₂-C₁₄, окисляющийся агент, доводящий содержание кислорода до полимеризационно-активного уровня) и 0,1 г диметилбензилдодециламмонийхлорида (эмульгатор). Ампулу вакуумируют до устойчивого остаточного давления 18,2 мм рт.ст., запаивают и выдерживают при периодическом перемешивании при свете лампы накаливания (100 Вт, расстояние 1 м, время выдержки 4 час). Индукционный период при комнатной температуре составил 1 час, после чего начинается полимеризация, продолжительность которой 24 час. Получают застывший, мутноватый, резиноподобный, бесцветный гель с отслаивающимся α-олефином слабо-розового цвета, который может быть отделен и использован повторно. Гель очень медленно растворим в воде, образует тонкодисперсный вязкий раствор, свидетельствующий о высокой молекулярной массе полученного полимера.

3.2. Проводят параллельный синтез, только вместо α-олефина берут н-додекан. Полимеризация не возникает в течение 3 суток, демонстрируя тем самым необходимость наличия в данных условиях легко окисляемой компоненты для понижения концентрации кислорода до полимеризационно-активного уровня.

3.3. В качестве легкоокисляемой компоненты используют изопропилбензол. Полимеризацию 10 мл 25%-ной акриловой кислоты проводят по п.3.1 в присутствии 0,5 мл изопропилбензола и 0,1 мг тетрафенилпорфирина (1,63·10^-7 моль), который растворяется исключительно в изопропилбензоле, образуя ярко-красный раствор с концентрацией 3,26·10^-4 моль/л. Систему вакуумируют при охлаждении, при этом остаточное давление смеси паров и воздуха составляет 20,5 мм рт.ст. при температуре 20°С. Система полимеризуется при перемешивании и освещении, аналогичном п.3.1. Индукционный период составил 1 час 20 мин, после которого начинается полимеризация. Ее особенность состоит в том, что она приводит исключительно к водорастворимому полимеру, последующее гелеобразование полностью отсутствует в течение длительного времени (вакуумные условия).

Пример 4.

Пример иллюстрирует возможность сополимеризации акриловой кислоты с ее натриевой солью.

Водный раствор акриловой кислоты (22,05%), содержащий димегин (концентрация 3,61·10^-5 моль/л), частично нейтрализуют безводной кальцинированной содой. Получают раствор, содержащий 10,19% акриловой кислоты и 11,86% ее натриевой соли, концентрация димегина понижается при этом до 3,42·10^-5 моль/л. Раствор вакуумируют до остаточного давления 15,2 мм рт.ст. и облучают галогенной лампой накаливания (мощностью 100 Вт), снабженной отражателем и фокусирующим устройством, на расстоянии 30 см в течение 2 часов. Полимеризация начинается немедленно и заканчивается за время облучения. Последующая выдержка раствора в запаянной и вакуумированной стеклянной ампуле в течение нескольких дней к образованию геля не приводит, вязкость раствора и концентрация порфирина в постполимеризационный период также не изменяются.

Пример 5.

Полимеризация акриловой кислоты в смешанном растворителе.

В стеклянной ампуле 7,8 мл 31%-ного водного раствора акриловой кислоты разбавляется 4,0 мл изопропилового спирта. Получают смешанный раствор, содержащий 22,1% акриловой кислоты, 28,7% изопропанола и 49,2% воды. Суммарная диэлектрическая проницаемость полученного раствора 45,4. Растворяют 0,245 мг димегина и получают реакционный раствор с концентрацией по порфирину 3,09·10^-5 моль/л, который облучают солнечным светом в течение часа. Полимеризация при комнатной температуре проходит за 36 часов и также, как в примере 4, к образованию геля не приводит.

Пример 6.

Пример иллюстрирует необходимость наличия по крайней мере следовых количеств кислорода в системе для инициирования полимеризации при освещении и полное ее отсутствие в темновом варианте.

Приготавливают 30 мл 22,05%-ного раствора акриловой кислоты, содержащего димегин (концентрация 3,61·10^-5 моль/л), который вакуумируют до остаточного давления 10,1 мм рт.ст., после чего в равных объемах в вакуумных условиях разливают на 3 стеклянные ампулы.

В первой полимеризацию кислоты инициируют дозируемым источником видимого света, с помощью которого контролируют пороговую дозу облучения, необходимую для начала полимеризации. Эта доза оценивается как 100 Дж/см² облучаемой поверхности. Получают сшитый гидрогель с характеристиками, аналогичными примеру 1.

Вторую полностью изолируют от света и выдерживают в темноте в течение 3 недель при комнатной температуре, после чего констатируют отсутствие полимеризации и неизменность концентрации порфирина. Последующее дозированное облучение, аналогичное первому, приводит к гидрогелю полиакриловой кислоты с близкими характеристиками.

Третью ампулу присоединяют к вакуумному насосу и подвергают тщательной дегазации, чередуя замораживание, вакуумирование и размораживание. Цикл повторяют три раза, после чего констатируют отсутствие выраженной полимеризации при облучении. Ампулу вскрывают и производят напуск 2 мл воздуха, после чего снова запаивают. При облучении возникает полимеризация и получается постполимеризационный гидрогель. Мольное соотношение порогового содержания кислорода и порфирина оценивается как 20-30.

Пример 7.

Пример иллюстрирует возможность полимеризации водного раствора акриловой кислоты при варьируемых концентрациях мономера и порфирина.

7.1. В стеклянной ампуле в 3 мл 100%-ной акриловой кислоты растворяют 3,2 мг ТМФП и получают инициирующий раствор интенсивно зеленого цвета с концентрацией 1,45·10^-3 моль/л по порфирину. Полученный раствор вакуумируют при охлаждении до остаточного давления 9,2 мм рт.ст., запаивают в вакууме и нагревают до 50°С. В течение 2 часов при облучении лампой накаливания (мощностью 100 Вт, расстояние 1 м) демонстрируют отсутствие полимеризации акриловой кислоты "в массе" из-за низкого значения ее константы диэлектрической проницаемости.

7.2. В вакуумных условиях раствор, полученный по п.7.1, разбавляют в три раза предварительно дегазированной водой (концентрация по порфирину 4,83·10^-3 моль/л и по акриловой кислоте 5,76 моль/л). Полимеризацию проводят при температуре 70°С и облучении лампой накаливания 100 Вт на расстоянии 1 м в течение 2 часов. Получают гомогенный раствор полиакриловой кислоты интенсивно зеленого цвета.

7.3. Раствор полиакриловой кислоты, полученный по п.7.2 и содержащий ТМФП в неизмененном виде, используют повторно в качестве инициирующего. Для этого 0,1 мл полимеризата вводят в стеклянную ампулу, содержащую 10 мл 25%-ного раствора акриловой кислоты, содержимое вакуумируют до остаточного давления 10,3 мм рт.ст. и запаивают. Концентрация ТМФП 4,8·10^-6 моль/л. Полимеризацию проводят при температуре 50°С, облучении раствора лампой накаливания (мощностью 100 Вт, расстояние 1 м), в течение 3 часов и общем времени полимеризации 30 час. Получают полимерный раствор, медленно конвертирующийся в физически сшитый гель.

7.4. Полимеризуют 0,3-молярный раствор акриловой кислоты в воде с помощью ТМФП (концентрация 2,1·10^-4 моль/л) при комнатной температуре и облучении лампой накаливания (100 Вт, расстояние 1 м) в течение 5 час. Получают полимерный раствор, очень медленно конвертирующийся в слабо сшитый гель.

Условия полимеризации акрилатных мономеров, инициируемой различными порфиринами№Исходные данныеУсловия фотооблученияУсловия полимеризацииМономер, концентрацияПорфирин, концентрация, моль/лДобавка концентрацияОстаточный вакуум, мм рт.ст.Температура, °CСреда1АК, 3,56 моль/лТМФП, 2,7·10^-5-10,2ЛН, 60 Вт, 0,5 м, 1 час30-40Водный раствор2.2ММА (масса)ТМФП, 7,4·10^-5ФС, 8·10^-4 моль/л-СО, 3 час20Масса мономера2.3ММА, (49 об.% в эмульсии)ДМ 2,39·10^-5--ЛФ, 3 дня20Эмульсия3.1АА, 2,82 моль/лТФП, 1,16·10^-4АО, 7 об.%18,2ЛН, 100 Вт, 1 м, 4 час20Водный раствор3.3АК, 3,56 моль/лТФП, 3,26·10⁴ИПБ, 4,76 об.%20,5ЛН,100 Вт, 1 м, 4 час20Водный раствор4.АК 10,2 вес %, НСАК 11,86 вес %ДМ 3,42·10^-5-15,2ГЛН, 100 Вт, 1 м, 4 час20Водный раствор5.АК, 2,97 моль/лДМ, 3,09·10-⁴ИПС, 28,7 вес.%-СО, 1 час20Смешанный раствор6.АК,3,12 моль/лДМ, 3,61·10^-5 ч-10,1100 Дж/см²20Водный раствор -"--"--кислород/порфирин 20-30100 Дж/см²20Водный раствор7.1АК, 19,72 моль/л (в массе)ТМФП, 1,45·10^-3-9.2ЛН 100 Вт, 1 м, 2 час20В массе7.2АК, 5,76 моль/лТМФП, 4,83·10^-4-10-"-70Водный раствор7.3АК, 3,56 моль/лТМФП. 4.8·10^-6-10,3-"-50Водный растворПринятые сокращения:АК - акриловая кислота, НСАК - натриевая соль акриловой кислоты, АА - акриламид,ММА - метилметакрилат, ТМФП - тетраметоксифенилпорфирин, ДМ - димегин,ТФП - тетрафенилпорфирин, ИПБ - изопропилбензол, АО-α-олефин C₁₂-C₁₄,ФС - фурфуриловый спирт, ЛН - лампа накаливания, ЛФ - лампа флуоресцентная,СО - солнечное облучение.

Изобретение относится к области синтеза полимеров и может быть использовано для получения водорастворимых полимеров или водонабухаемых гидрогелей, детергентов, различных композитов на их основе, а также в медицине для создания новых лекарственных форм. Техническая задача - упрощение процесса получения полимеров акрилатного типа, уменьшение расхода фотоинициатора, обеспечение возможности полимеризации акриловых мономеров в отсутствие их алкилзамещенных, возможность осуществления процесса в массе, в растворе или в эмульсии. Предложен способ получения полимеров акрилатного типа фотоинициированной полимеризацией акрилатных мономеров в присутствии безметальных порфиринов и строго дозированных количеств молекулярного кислорода под действием видимого света в области длин волн 400-700 нм. Особенность указанной полимеризации заключается в высокой чувствительности ее к кислороду и концентрации порфирина, варьируя которые можно изменять характеристики полимеров в широких пределах, а в случае акриловых кислот дополнительно структурировать полиэлектролиты на их основе, реализуя гидрогели с различной степенью водонабухания. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения полимеров акрилатного типа, состоящий в фотоинициированной полимеризации ненасыщенных мономеров в присутствии фотосенсибилизаторов и молекулярного кислорода, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизаторов, инициирующих полимеризацию, выбирают соединения из ряда порфиринов и полимеризацию проводят при фиксированном содержании кислорода в изолированной системе (мольном соотношении кислород/сенсибилизатор 20-30), в температурном интервале 10-70°С, концентрациях порфирина 5·10^-6-10^-3 моль/л и облучении видимым светом в диапазоне длин волн 400-700 нм.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полимеризацию проводят в массе, растворе или эмульсии.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве порфиринов выбирают устойчивые в интервале температур 10-70°С синтетические или природные безметальные соединения с периферийными группами, обеспечивающими растворимость порфирина в выбранной для полимеризации среде.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрацию кислорода, вызывающую инициирование полимеризации, получают предварительной исчерпывающей дегазацией системы с последующим дозированием в нее газообразного кислорода или воздуха, или контролируемым вакуумированием исходных растворов, приготовленных в атмосферных условиях, или введением легко окисляемых добавок, поглощающих кислород и доводящих его содержание до необходимого для инициирования полимеризации уровня.5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве акрилатных мономеров выбирают акриловую или метакриловую кислоту, их соли со щелочными металлами, акриламид, метилметакрилат.6. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве легко окисляемых добавок используют изопропилбензол, этилбензол, толуол, фурфуриловый спирт, α-олефины.