ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ КОМПЛЕКСНЫМ ДИУРЕТИЧЕСКИМ, АНТИМИКРОБНЫМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2008 года по МПК A61K36/73 A61K36/185 A61K36/45 A61K36/704 A61K36/28 A61P13/00 

Изобретение относится к области фармации, фармакогнозии, а именно к созданию лекарственных средств из растительного сырья, которые в дальнейшем могут быть использованы для лечения острых и хронических заболеваний почек и мочевого пузыря. Известны лекарственные препараты, обладающие аналогичным действием [7, 8]:

- препараты растительного происхождения

СБОРЫ: мочегонный сбор №1 (листья толокнянки 60%, цветки василька 20%, корни солодки 20%); мочегонный сбор №2 (листья толокнянки 40%, плоды можжевельника 40%, корни солодки 20%); сбор "Бруснивер" (трава череды 10%, плоды шиповника 20%, трава зверобоя 20%, листья брусники 50%); сбор урологический (мочегонный) (листья толокнянки 40%, цветки ноготков 20%, плоды укропа 20%, корневища и корни элеутерококка 10%, листья мяты перечной 10%).

ЭКСТРАКЦИОННЫЕ РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: фитолизин (корни петрушки, корневища пырея, трава полевого хвоща, листьев березы, трава горца птичьего, масла - мятное, шалфейное, сосновое, апельсиновое ванилин); цистенал (настойка корня марены 0, 93 г, магния салицилата 0,14 г, масел эфирных 5,75 г спирт этиловый 0,8 г, масло оливковое до 10 г).

Наибольшей популярностью в лечении неспецифических инфекционно-воспалительных урологических заболеваний пользуются "арбутинсодержащие" растения (толокнянка, брусника), которые назначаются врачами в виде однокомпонентных препаратов с обязательным применением антибактериальных медикаментозных средств синтетического происхождения.

При длительном приеме препаратов толокнянки может наблюдаться обострение воспалительных явлений в мочевыводящей системе и развитие почечных симптомов в результате длительного раздражения почечных канальцев. Возможны также явления диспепсии. Чтобы избежать побочных явлений при длительном приеме толокнянки, ее обычно используют в комплексе с другими растениями, обладающими противовоспалительными и диуретическими свойствами, в виде сборов, чаев или производят замену на другое лекарственное растение, содержащее арбутин, но не проявляющее подобные побочные эффекты (например - брусника, черника).

В терапии нефролитиаза наибольшей популярностью пользуются препараты из марены красильной. Данная терапия отличается достаточной длительностью, и при этом возможно обострение хронических воспалительных урологических заболеваний. Противопоказанием к назначению препаратов марены красильной является гломерулонефрит, выраженная почечная недостаточность и язвенная болезнь желудка. В Германии в 2002 году органы здравоохранения изъяли из медицинского употребления марену и препараты на ее основе ввиду возможности риска возникновения онкологических заболеваний, которые способны вызвать метаболиты руберитриновой кислоты (рубиадин и луцидин). Данный факт был установлен в опытах над животными [13].

Все вышеперечисленные сборы в составе действующего "ядра" имеют в своем составе толокнянку и какое-либо лекарственное растение, обладающее диуретическим действием. Остальные компоненты введены в качестве оказывающих общеукрепляющее действие на организм.

- препараты, полученные методом химического синтеза

Ампициллин (антибиотик широкого спектра действия); азитромицин (антибиотик широкого спектра действия (макролид)); бисептол (сульфаниламид); офлоксацин (системный фторхинолон); палин (хинолон-уроантисептик); фуросемид (сильнодействующий диуретик); индапамид (тиазидоподобный диуретик); спиронолактон (калийсберегающий диуретик) [7, 8, 12].

Для синтетических препаратов характерны ряд нежелательных побочных эффектов, противопоказаний, возросшая частота аллергических реакций, невозможность приема указанных препаратов в течение длительного времени. Диуретики синтетического происхождения подвергаются в канальцах активной секреции с затратами энергии и могут усугубить течение воспаления. Антибактериальные препараты не в полной мере отвечают требованиям по обеспечению достаточной концентрации в почках и мочевыводящих путях, по отсутствию нефротоксического действия, эубиотичности по отношению к сапрофитным микроорганизмам [2, 4, 11].

Фитотерапевтические препараты обеспечивают комплексное воздействие на патологический процесс в организме.

Наиболее близким к предлагаемому средству является средство растительного происхождения «Сбор урологический (мочегонный)» для лечения заболеваний мочевыводящих путей, включающий листья толокнянки, цветки ноготков, плоды укропа, корневища и корни элеутерококка, листья мяты перечной [14]. Однако применение указанного фитопрепарата обеспечивает сильно выраженный диуретический эффект, что снижает качество жизни пациентов. Недостатком применения «Сбора урологического (мочегонного)» также является необходимость в ежедневном изготовлении на его основе водного настоя, что требует значительных затрат времени со стороны потребителя.

Новой технической задачей является поиск и разработка оптимального препарата с антимикробным, противовоспалительным и мягким диуретическим действием, дающего при применении меньшее количество побочных эффектов и удобного для применения.

Для решения поставленной задачи в лекарственном средстве, обладающем комплексным диуретическим, антимикробным и противовоспалительным действием на основе растительного сбора, используют густой экстракт сбора, в состав которого входят листья березы, трава горца птичьего, побеги курильского чая, корни лопуха, плоды рябины обыкновенной, плоды рябины черноплодной, трава хвоща полевого, побеги черники, взятые в равных весовых частях. Также оно может быть выполнено в виде гранул, и при этом гранулы содержат 90% лактозы и 10% сухого экстракта из сбора.

Каждый компонент сбора содержит биологически активные вещества, воздействующие одновременно на все звенья патогенеза, симптоматику воспалительных заболеваний почек и мочевыводящих путей, и обладают профилактическим действием в отношении вероятных осложнений данных заболеваний.

В составе сбора листья березы оказывают антимикробный эффект за счет эфирных масел, противовоспалительное действие благодаря комплексу флавоноидов и витамина С и литолитический эффект. Горец птичий оказывает диуретический и салуретический эффект, но основное его назначение состоит в нормализации коллоидной структуры мочи. Гемостатическое действие за счет дубильных веществ имеет значение при наличии кровотечений из мелких кровеносных сосудов почек и мочевыводящих путей, поврежденных в результате воспалительного процесса. Комплекс БАВ надземной части курильского чая эффективен при устранении дисбактериоза, и данное качество позволяет включить растение в состав сбора, т.к. практика показывает, что пациенты с неспецифической инфекционной урологической патологией начинают лечение методами фитотерапии, как правило, после или параллельно с применением значительного количества антибактериальных химиотерапевтических средств, являющихся причиной дисбактериоза. Корни лопуха применяются в сборе в связи с сочетанием диуретического и иммунокорригирующего эффектов. Включение травы хвоща в состав данного сбора основано на диуретических свойствах растения и на его способности нормализовать коллоидную структуру мочи. В сбор включено два растения, обладающие схожими свойствами, и подобный подход позволяет обеспечить усиление проявления эффекта за счет того, что извлечения из хвоща наряду с коллоидонормализующим свойством способствуют "защелачиванию" мочи (в отличие от горца птичьего) и улучшают растворимость уратогенных конкрементов. Побеги черники оказывают направленное уроантисептическое действие и проявляют умеренный диуретический эффект [4, 11].

Химический состав предлагаемого лекарственного средства представлен комплексом биологически активных веществ, обеспечивающих его высокий фармакотерапевтический эффект. Доминирующими биологически активными веществами гранул являются: флавоноиды, фенолкарбоновые кислоты, фенологликозид арбутин, полисахариды, витамины, микроэлементы, главным из которых является кремний.

Флавоноиды (содержат все компоненты сбора) ингибируют фермент катехол-орто-метилтрансферазу и обеспечивают тем самым адаптационно-трофическую функцию организма за счет адренопролонгирующего эффекта. Флавоноиды обладают диуретическим действием, Р-витаминной (капилляроукрепляющей) активностью. В суммарном противовоспалительном эффекте флавоноидов имеет значение их непосредственное действие на клеточные и тканевые мембраны - снижение их проницаемости, уплотнение мембран лизосом, ингибирование гиалуронидазы, антагонистическое действие по отношению к медиаторам воспаления (кининам, серотонину, гистамину). Антисклеротическое действие флавоноидов - результат восполнения потребности организма в биоантиоксидантах, компенсация недостаточности токоферола. Определенное значение в проявлении антиатеросклеротического эффекта имеет умеренное ингибиторное действие флавоноидов на ферменты, окисляющие липиды [1].

Растительный уроантисептик арбутин (побеги черники) после метаболической конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами в организме расщепляется на гидрохинон и глюкозу. Гидрохинон обладает антибактериальной активностью [1, 11].

Фенолкарбоновые кислоты (корни лопуха) оказывают противовоспалительное действие, обеспечивают диуретический и иммунотропный эффект [1].

Полисахариды (все компоненты сбора) оказывают противовоспалительное, иммунокорригирующее действие. Они стимулируют неспецифический иммунитет и фагоцитоз, деятельность макрофагов и нейтрофилов, а также бактерицидную функцию клеток [11].

Витамины (листья березы, трава горца птичьего, побеги курильского чая, плоды рябины обыкновенной, плоды рябины черноплодной, побеги черники) участвуют во всех процессах обмена веществ, повышают устойчивость организма к заболеваниям, оказывают противовоспалительное действие, способствуют дезинтоксикации организма [4, 11].

Микроэлемент цинк участвует в организме в иммунных процессах. В настоящее время доказано существование 24 цинкзависимых энзимов, которые участвуют во всех основных процессах обмена веществ. Железо является основным структурным компонентом гемоглобина крови и гемсодержащих ферментов. Кремний (трава горца птичьего и трава хвоща) в составе растворимых соединений кремниевой кислоты препятствует образованию конкрементов в почках и мочевом пузыре. При прохождении мочевых путей кремниевые кислоты играют роль защитного коллоида, уменьшающего степень кристаллизации минеральных солей, препятствуя тем самым образованию нерастворимого осадка. Соли кремниевой кислоты способствуют связыванию в кишечнике токсических веществ эндогенного и экзогенного происхождения, выводя их из организма [11]. Соотношение компонентов, взятых в равных весовых частях, необходимо и достаточно для получения антимикробного, противовоспалительного и мягкого диуретического действия.

Предложенный сбор готовится следующим образом. Каждый вид лекарственного растительного сырья, входящего в состав сбора, измельчают раздельно до размера частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 5 мм (ТУ 23-2-2068-89). Измельченное сырье смешивают, фасуют в пакеты по 50 и 75 г и упаковывают [9]. Хранят в сухом прохладном месте, срок годности сбора 2 года.

Стандартизация сбора проводится общепринятыми методами фармакогностического анализа на подлинность и доброкачественность [9].

Микроскопический анализ сбора проводят по методике, описанной в Государственной фармакопее XI издания вып.1, М.: Медицина, 1987.

Сбор можно использовать для приготовления настоя, применяемого в качестве диуретического, антимикробного и противовоспалительного средства при острых и хронических заболеваниях почек и мочевого пузыря.

Сбор используется для приготовления густого экстракта, являющегося субстанцией для изготовления лекарственного средства в виде гранул. Субстанция предлагаемого лекарственного средства представляет собой густую малоподвижную массу темно-коричневого цвета с содержанием влаги не более 25%. имеющую своеобразный запах и специфический вкус.

Гранулы имеют вид крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы, желто-коричневого цвета со специфическим сладковатым вкусом, хорошо растворимые в воде.

Пример получения предлагаемого лекарственного средства в виде гранул.

0,530 кг воздушно-сухого сбора измельчают на измельчителе типа траворезки до частиц размером 3 мм. Затем измельченный сбор освобождают от пыли, просеивая через сито с диаметром отверстий 0,25 мм и получают 0,500 кг готового сырья (расходный коэффициент равен 1,06)

Экстракцию ведут методом реперколяции с законченным циклом и упариванием части извлечения. Экстракция проводится в батарее из 5 перколяторов, экстрагентом служит 40% этанол. 0,100 кг измельченного и освобожденного от пыли сбора смачивают экстрагентом и послойно помещают в перколятор №1, заливают 250 мл 40% этанола, оставляют на 12 часов при температуре 18-20°С. После настаивания из перколятора №1 сливают 180 мл концентрированной вытяжки. Далее через первый перколятор (без настаивания) пропускается экстрагент в таком количестве, чтобы было достаточно для смачивания, послойной загрузки и настаивания сырья в перколяторе №2. Настаивание разбавленной вытяжкой из перколятора №1 в перколяторе №2 проводят в течение 12 часов при температуре 18-20°С. Далее из перколятора №2 сливают 200 мл концентрированной вытяжки и экстрагирование продолжают аналогичным образом передвижкой жидкости до перколятора №5. Из перколятора №5 сливают 200 мл концентрированной вытяжки, разбавленная вытяжка упаривается до объема 20 мл. Все концентрированные вытяжки объединяют, отстаивают при температуре 8-10°С в течение 24 часов и фильтруют. На данном этапе получается жидкий экстракт, который стандартизуется по внешнему виду, содержанию этанола, флавоноидов, сухому остатку и тяжелым металлам [3, 5, 6].

Далее полученное извлечение упаривают под вакуумом (не менее 0,95 кгс/см²) на ротационном испарителе типа ИР-10 при температуре не выше 50°С до содержания влаги не более 40%. Доведение содержания влаги до стандартной величины (25%) осуществляют в вакуум-сушильном аппарате типа СШВ-45к при температуре не выше 50°С или роторном конвекторе при температуре не выше 40°С.

Оценку качества густого экстракта проводят по органолептическим признакам, растворимости, прозрачности, потере в массе при высушивании, содержанию флавоноидов и тяжелых металлов [3, 5, 6].

Данный способ получения извлечения основан на методе противоточной периодической экстракции. Принцип противотока заключается в том, что наиболее истощенный растительный материал экстрагируют чистым экстрагентом, а концентрированная вытяжка сливается из перколятора со свежим растительным сырьем. Достоинства метода - завершенность производства, высокий выход действующих веществ и присутствие в экстракте преимущественно нативного, не подвергнутого термической обработке комплекса биологически активных веществ (упаривается лишь небольшая часть вторичного извлечения).

На основе густого экстракта получают гранулы. Для получения гранул количество густого экстракта рассчитывают исходя из предварительного исследования активности сухого экстракта. Было установлено, что разовая доза составляет 0,38 г сухого экстракта на прием с учетом влажности.

Состав на одну дозу:

Экстракта сбора густого0,40 гЛактозы4,60 г

Технологический процесс получения гранул складывается из следующих стадий:

1. Подготовка материала.

2. Смешение и увлажнение ингредиентов, грануляция.

3. Сушка и регрануляция.

4. Стандартизация гранул.

5. Фасовка и упаковка.

6. Лактозу просеивают через вибросито.

7. В смеситель загружают просеянную лактозу. При работающей мешалке вводят подогретый густой экстракт сбора и продолжают перемешивание до получения однородной увлажненной массы. Влажную массу пропускают через гранулятор и сушат при температуре 45°С до оптимальной остаточной влажности 4,5%. После сушки гранулы регранулируют.

8. Готовые гранулы стандартизуют. Фасуют по 200,00 г в полиэтиленовые пакеты.

Оценку качества полученных гранул проводят спектрофотометрическим методом [3] по содержанию суммы флавоноидов в пересчете на кверцетин, так как кверцетин присутствует в каждом отдельном растительном компоненте сбора. Содержание флавоноидов в гранулах составляет соответственно 0,5%.

Фармакологическая оценка сбора и гранул на его основе проведена на базе кафедр фармакологии Сибирского государственного медицинского университета г.Томска и Алтайского государственного медицинского университета г.Барнаула.

Исследование диуретического и салуретического свойств сбора и гранул на его основе проведено на белых беспородных крысах обоего пола массой 200-300 г. На протяжении всего эксперимента животные находились в индивидуальных клетках, приспособленных для сбора мочи, в условиях постоянной диеты. Прием воды и пищи не ограничивался. Мочу собирали 1 раз в сутки, измеряя суточный диурез (мл). В собранной моче методом пламенной фотометрии определяли концентрацию натрия и калия, рассчитывая суточную экскрецию этих ионов (мкМ). Мерой клубочковой фильтрации служила суточная экскреция с мочой креатинина (мкМ), концентрацию которого определяли унифицированным методом Поппера, основанным на известной реакции Яффе [10].

Изучаемые фитосредства вводили внутрь в виде 2%-ной крахмальной взвеси. При однократном применении доза препарата составила 500 мг/кг. В условиях длительного использования препарат вводили 10 крысам на протяжении 12 дней в дозе 250 мг/кг, Вышеуказанные показатели на протяжении эксперимента определяли через день и через 2 дня после окончания введений.

Полученные результаты подвергали статистической обработке методом вариационных рядов с использованием критериев Стьюдента.

В экспериментах на крысах в условиях однократного введения изученный препарат не оказал существенного влияния на суточный объем мочи, экскрецию калия и натрия и вызвал незначительное повышение выделения креатинина.

Длительное введение препарата не оказало токсического влияния на животных. На это указывает зарегистрированный прирост массы тела крыс с 224±13,1 до 234±13,4 г. Диурез по сравнению с контролем увеличился от 10 до 15%, что говорит о мягком диуретическом действии фитопрепарата. Экскреция креатинина в среднем увеличилась на 17%. На 5-е сутки после начала применения исследуемых препаратов у животных был зарегистрирован стойкий натрийуретический эффект, который сохранялся на уровне 7% после отмены препарата в течение 2-х суток. Показатели уровня содержания ионов калия в моче на протяжении всего периода введения гранул изменялись незначительно (снижение на 0,5%).

Антимикробное действие сбора и гранул оценивали in vitro по степени чувствительности к ним микроорганизмов, являющихся причиной возникновения большинства урологических инфекционных заболеваний. Противомикробная активность изучалась методом дисков и методом серийных разведении в жидкой среде. В качестве тест-культур использовали стандартные штаммы Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherihia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Proteus vulgaris NCTC 4175, были получены из ГИСКа им. Л.А.Тарасовича. В результате эксперимента установлено противомикробное действие гранул в отношении энтеробактерий и микроорганизмов кокковой группы.

Противовоспалительное действие сбора и гранул изучали на модели агарового и каррагенинового отеков. Эксперимент проведен на 100 беспородных мышах самцах массой 18-24 г. Животных содержали на обычном пищевом рационе в условиях вивария. Противовоспалительное действие проявлялось в ослаблении развития (прироста массы) каррагенинового и агарового отека лапы, а также в уменьшении массы воспалительной гранулемы.

Таким образом, лекарственное средство и гранулы на его основе согласно проведенным исследованиям оказывают противовоспалительное, диуретическое, антимикробное действие при острых и хронических заболеваниях почек и мочевыводящих путей инфекционно-воспалительной природы.

Источники информации

1. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. / В.А.Барабой. - М.: Наука, 1984. - 160 с.

2. Барнаулов О.Д. Введение в фитотерапию / О.Д.Барнаулов, - СПб.: Издательство "Лань", 1999. - 160 с.

3. Беликов В.В. Унифицированная методика определения флавоноидов для стандартизации фитохимических препаратов / В.В.Беликов // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока: Тезисы Всесоюзной конференции. - Томск, 1989. - С.21-22.

4. Виноградова Т.А. Фитотерапия болезней почек и мочевыводящих путей у взрослых и детей / Т.А.Виноградова, Б.Н.Гажев. - М.: Изд-во "ЭКСМО-Пресс", 2001. - 176 с.

5. Государственная фармакопея СССР. Вып.1. - 11-е изд., доп. - М., 1987. - 335 с.

6. Государственная фармакопея СССР. Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М., 1989. - 400 с.

7. Государственный реестр лекарственных средств. - М., 2003. - 1202 с 8. Доктор / Под ред. Г.Л.Вышковского. - М.: РЛС-2005, 2004. - 960 с.(Серия РЕГИСТР ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ РЛС).

9. Ермакова В.А. Фармакогностическое изучение и стандартизация сборов, брикетов, растительных порошков / В.А.Ермакова: Автореф. дис. ... д-ра фармац. наук. - М., 1999. - 46 с.

10. Лабораторные методы исследования в клинике: Справ./ Под ред. В.В.Меньшикова. М., 1987.

11. Ловкова М.Я.. Почему растения лечат / М.Я.Ловкова, А.М.Рабинович, С.М.Пономарева и др. - М.: Наука, 1989. - 256 с.

12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М., 2005. - 1408 с.

13. Вайс Р.Ф., Финтельманн Ф. /Фитотерапия. Руководство: Пер. с нем. - М.: Медицина, 2004. - 552 с.: ил.

14. Патент РФ №2103003, 27.01.1998 (прототип).

Изобретение относится к области фармации, фармакогнозии, а именно к созданию лекарственных средств из растительного сырья, которые в дальнейшем могут быть использованы для лечения острых и хронических заболеваний почек и мочевого пузыря. Лекарственное средство на основе густого экстракта растительного сбора, в состав которого входят листья березы, трава горца птичьего, побеги курильского чая, корни лопуха, плоды рябины обыкновенной, плоды рябины черноплодной, трава хвоща полевого, побеги черники, взятые в равных весовых частях, причем оно может быть выполнено в виде гранул, и при этом гранулы содержат 90% лактозы и 10% сухого экстракта из сбора. Средство обладает антимикробным, противовоспалительным и мягким диуретическим действием, дающем при применении меньшее количество побочных эффектов и удобного для применения. 1 з.п. ф-лы.

1. Лекарственное средство, обладающее комплексным диуретическим, антимикробным и противовоспалительным действием на основе растительного сбора, отличающееся тем, что используют густой экстракт сбора, в состав которого входят листья березы, трава горца птичьего, побеги курильского чая, корни лопуха, плоды рябины обыкновенной, плоды рябины черноплодной, трава хвоща полевого, побеги черники, взятые в равных весовых частях.2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что оно может быть выполнено в виде гранул, и при этом гранулы содержат 90% лактозы и 10% густого экстракта сбора с остаточной влажностью 4,5%.