ТВЕРДЫЕ ОРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ПРЕПЯТСТВУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЮ ЗУБНОГО КАМНЯ И НАЛЕТА Российский патент 2008 года по МПК A61K8/97 A61K8/21 A61K8/25 A61K8/36 A61K8/73 A61K8/24 A61K8/37 A61Q11/00 

Настоящее изобретение относится к оральным композициям против зубного камня и налета, применяемым в качестве адъювантов в гигиене ротовой полости.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблема образования зубного налета и зубного камня изучается давно, и активно исследуются агенты, которые могут использоваться для борьбы с ними и замедления их образования.

Механизмы, которые вызывают отложения зубного камня, хорошо известны; данные отложения состоят из кристаллов фосфата кальция, которые осаждаются во внеклеточном матриксе бактериального налета. Патогенетическая роль зубного камня в периодонтальных заболеваниях, таких как пиорея, периодонтит, гингивит и связанные расстройства, также хорошо известна.

Доказана эффективность различных веществ в уменьшении или предотвращении образования зубного камня и отложений на зубах, включая растворимые пирофосфаты и полифосфаты, соли цинка, фториды, дифосфонаты, антибактериальные агенты, такие как триклозан, и абразивные вещества, такие как диоксид кремния или оксид алюминия. Данные вещества, комбинированные друг с другом различными способами, включаются в композиции большинства зубных паст против зубного камня, коммерчески доступных в настоящее время. Клиническую эффективность таких зубных паст изучали в многочисленных исследованиях, описанных в J. Clin. Dent. Vol. IV (3), 71-81, 1993.

Наиболее распространенные зубные пасты содержат растворимые полифосфаты, связанные с фторидами и диоксидом кремния и, возможно, с полимерами, которые обладают биоадгезивными свойствами, как описано, например, в US 4327977, US 4889713, US 5017362, US 5139769, US 4921693 и EP 492997.

Похожие композиции с добавлением антибактериальных агентов, таких как триклозан, описаны, например, в GB 2200551. В добавление к зубным пастам разработаны жевательные резинки и леденцы со сходной композицией.

Эффективность таких зубных паст, которые являются предметом многочисленных исследований (J. Clin. Dent. Vol. X(3), 99-102, 1999; Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., Vol. 70(4), 529-536, 1990; J. Clin. Dent. Vol. IX(4), 101-104, 1998), обусловлена ингибированием осаждения фосфата кальция полифосфатами, которые образуют комплексы с ионами кальция в слюне, абразивным действием диоксида кремния, укрепляющим действием фторидов на зубную эмаль и действием биоадгезивных полимеров, при их использовании, которые защищают слизистую оболочку и вызывают медленное высвобождение других ингредиентов.

Полимерами, наиболее часто используемыми в композициях, предназначенных для регулирования зубного камня, являются поликарбоксилаты, полученные из акриловой или метакриловой кислоты, особенно сополимеры малеинового альдегида с метилвиниловым эфиром (GANTREX®). Однако такие полимеры не проверены для применения в продуктах питания, что означает, что они могут использоваться только для получения зубных паст и жидкостей для полоскания полости рта.

С другой стороны, леденцы и жевательные резинки, предназначенные в качестве адъювантов (вспомогательных средств) в зубной гигиене и гигиене полости рта вообще, которые обладают свойствами, которые могут быть описаны как средства против зубного камня, против кариозного распада, отбеливающие и/или освежающие дыхание, становятся все более популярными.

Главным преимуществом таких форм введения является то, что они могут использоваться свободно и легко в течение дня в любом месте и в любом случае, дополнительно к тому факту, что высвобождение активных элементов (функциональных ингредиентов) является более медленным и более регулярным, чем в случае обычной зубной пасты.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к оральным композициям в твердой форме, предпочтительно в форме жевательной резинки, эффективность которых выше, чем таковая сходных известных композиций.

Композиции по изобретению содержат эффективное количество

а) полифосфатов, предпочтительно смеси пирофосфатов и трифосфатов щелочных металлов;

b) абразивного вещества (предпочтительно гидратного диоксида кремния);

с) источника фторидных ионов;

d) полимера, полученного из хитина, или других природных гидроколлоидов или их смесей;

е) необязательно экстрактов или активных ингредиентов растительного происхождения;

f) необязательно антибактериальных или дезинфицирующих средств.

Дополнительно к активным ингредиентам, указанным выше, композиции по изобретению могут содержать эксципиенты, подходящие для создания конечной формы введения.

Таким образом, например, композиция жевательной резинки будет требовать подходящей основы, состоящей из резиновой (смоляной) основы, подсластителей, полиспиртов, таких как ксилит, сорбит и маннит, вкусовых добавок, красителей, смягчителей, пластификаторов, стабилизаторов, загустителей и др.

Тот факт, что композиции по изобретению содержат систему, способную образовывать пленку на слизистой оболочке полости рта, увеличивает защиту от отложений зубного камня, так как активные ингредиенты остаются в контакте с зубами и деснами потребителя в течение более длительного времени и полифосфаты являются защищенными от гидролизующего действия в полости рта.

В настоящем изобретении такая система состоит из деацетилированного производного хитина, возможно, химически модифицированного и необязательно в сочетании с другими полимерами, для усиления его биоадгезивных свойств и его способности защищать полифосфаты от гидролизующих агентов.

В последнее десятилетие существует значительный научный интерес к системам регулируемого высвобождения, направленным на слизистую оболочку полости рта (J. Clin. Phar. Ther. (2000) 25, 21-42). Изучаемые полимеры включают частично деацетилированный хитин, высоко деацетилированный хитин или хитозан и гидролизованный хитозан или олигосахарид, для которых доказана способность прилипать к тканям благодаря положительным зарядам аммониевых групп. Частично в результате их биоадгезивных свойств такие полимеры ускоряют заживление ран и гемостаз (Biom. 1999, 20(22): 2139-45; J. Oral. Max. Surg. 57: 49-52). В специальных исследованиях были продемонстрированы биоадгезивные свойства хитозана по отношению к слизистой оболочке полости рта (Biom. 16 (1995) 617-624; J. Control Rel. 61: 175-183, Int. J. Pharm. 73: 43-48).

Среди описанных форм предпочтительной формой является олигосахарид хитозан, коммерчески доступное соединение, которое содержит от двух до семи единиц мономера D-глюкозамина, связанных друг с другом β-1,4 связями, главным образом полученных ферментативным гидролизом хитозана с более высокой молекулярной массой.

Хотя данная методика известна, видимо, она не применяется в композициях, сходных с теми, которые являются объектом данного изобретения.

Необязательно, природные гидроколлоиды полисахаридов могут применяться в качестве альтернативы со сходными биоадгезивными свойствами. Гидроколлоидами полисахаридов такого типа являются ксантановая камедь, камедь рожкового дерева, альгинаты, каррагенан, галлановая камедь и другие.

Широко система на основе полимера, описанная выше, составляет от 0,5 до 5 мас.% всей композиции, и предпочтительно от 1 до 3%.

Полифосфатами, применяемыми в композициях, могут быть пирофосфаты щелочных металлов (дифосфаты), гексаметафосфаты, триполифосфаты или их смеси. Смесь двунатриевого двукислого дифосфата и пентанатриевого или пентакалиевого трифосфата является особенно предпочтительной. Было доказано, что зубная паста, содержащая такую смесь, обеспечивает более заметное уменьшение зубного камня, чем зубная паста, содержащая пирофосфаты, не связанные с трифосфатами (J. Clin. Dent. Vol. IX(4), 101-104, 1998).

Широко пирофосфаты составляют от 0,5 до 5 мас.% всей композиции, к которой относится данное изобретение.

Функцией абразивного вещества является усиление действия удаления налета, уже имеющегося у обычной жевательной резинки. Оно может быть образовано гидратным диоксидом кремния (в подходящей форме), карбонатом кальция (в подходящей форме) или тальком, отдельно или в комбинации друг с другом. Такие абразивные вещества могут также присутствовать полностью или частично, отдельно или в смеси друг с другом, в инкапсулированной форме, в частности инкапсулированными в альгинат кальция. Для жевательной резинки, содержащей микрогранулы гидратного диоксида кремния, инкапсулированные в альгинат кальция, доказана большая эффективность в удалении налета, чем у жевательной резинки с такой же композицией (составом), но без микрогранул (Doc. Os 06.2001 779-781). Согласно настоящему изобретению инкапсулированные микрогранулы могут содержать красители, вкусовые добавки, функциональные ингредиенты и травяные экстракты. Данное абразивное вещество обычно присутствует в процентном содержании от 0,5 до 7 мас.%.

Подходящие источники ионов фторида включают фторид натрия, фторид калия, фторид аммония, монофторфосфат натрия и другие известные нетоксические соли, содержащие фтор, в концентрациях, которые обеспечивают процентное содержание фторида от 0,005 до 0,2 мас.%.

Растительные экстракты, которые могут присутствовать в композициях по изобретению, предпочтительно выбирают из экстрактов Centella asiatica, Malva sylvestris, Melaleuca alternifolia, Commiphora abyssinica (мирра), Krameria triandra (ратания), Acacia catechu, Medicago sativa (люцерна), смолы вида Styrax, такого как Styrax benzoin (стираксовое дерево), Matricaria recutita (ромашка), Echinacea purpurea (эхинацея) и Croton lechleri (драконова кровь). Экстракты тех растений, чья активность известна в течение некоторого времени, являются коммерчески доступными.

Комбинация с такими экстрактами придает композициям противовоспалительные/противоотечные, смягчающие, ранозаживляющие, антисептические и вяжущие свойства. Такие свойства являются желательными, по меньшей мере, в двух отношениях в рамках настоящего изобретения:

во-первых, для способствования и усиления уменьшения заболеваний слизистой оболочки полости рта, вызываемых уменьшением зубного камня; и

во-вторых, для регулирования и предотвращения контактного стоматита, похожего на тот, который развивается при использовании зубных паст, известного как «стоматит зубной пасты», у особенно предрасположенных людей.

В композициях по изобретению такие экстракты могут быть инкапсулированы в альгинат вместе с абразивным веществом.

Указанные экстракты могут быть добавлены в композиции в процентном содержании от 0,01 до 2 мас.%.

Композиции по изобретению могут быть получены обычными методиками, путем добавления и смешивания различных ингредиентов с резиновой (смоляной) основой в случае жевательной резинки, которая затем может быть покрыта оболочками в соответствии с такими же обычными методиками.

Композиции по изобретению могут содержать дезинфицирующий или антибактериальный агенты, такие как триклозан, соли цинка или оксид цинка, отдельно или комбинированные один с другим, в концентрациях от 0,1 до 5 мас.%. Данные агенты предназначены для борьбы с образованием бактериального налета, который ведет к отложениям зубного камня.

Композиции по изобретению также могут содержать декоративные кристаллы, предпочтительно состоящие из гуммиарабика и красителей, осажденные на поверхности продукта, исключительно с эстетической функцией.

Ежедневное применение жевательной резинки в соответствии с изобретением уменьшает отложения зубного камня и обладает другими полезными эффектами на состояние слизистой оболочки полости рта и десен.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение более детально.

ПРИМЕР 1

Покрытая оболочкой жевательная резинка весом 1,4 г

Процентный состав композиции (по массе)Ингредиент%Резиновая (смоляная) основа24,5Ксилит23,5Сорбит23,2Маннит16Вкусовое вещество1,8Диоксид кремния3Гуммиарабик1Глицерин1Двунатриевый двукислый дифосфат1Пентанатриевый трифосфат1Олигосахарид хитозана1Сироп мальтита0,93Диоксид титана (Е171)0,7Быстрое покрытие0,6Аспартам0,6Декоративные кристаллы0,05Ацесульфам0,05Карнаубский воск0,05Фторид калия0,02Всего100

ПРИМЕР 2

Покрытая оболочкой жевательная резинка весом 1,4 г с растительными экстрактами

Процентный состав композиции (по массе)Ингредиент%Резиновая (смоляная) основа24,5Ксилит23,5Сорбит23,2Маннит16Вкусовое вещество1,8Диоксид кремния3Гуммиарабик1Глицерин1Двунатриевый двукислый дифосфат1Пентанатриевый трифосфат1Олигосахарид хитозана1Сироп мальтита0,93Диоксид титана (Е171)0,7Быстрое покрытие0,6Аспартам0,6Ацесульфам0,05Карнаубский воск0,05Фторид калия0,02Экстракты мальвы, мирры, центеллы, мелалейки, ратании и акации-катеху0,05Всего100

ПРИМЕР 3

Исследования эффективности: уменьшение отложения зубного камня

Проводили двойное слепое перекрестное клиническое исследование для сравнения эффектов жевательной резинки по примеру 1 с жевательной резинкой плацебо.

К исследованию были допущены 28 взрослых, и они принимали по две жевательные резинки в течение 5 минут, четыре раза в день, в течение 6 недель. В конце данного периода выполняли количественную оценку отложений зубного камня в соответствии с модифицированным индексом Volpe и Manhold (J. Periodont. Res. (Suppl.) 14: 31-60, 1974). На всем протяжении периода лечения все пациенты использовали одну и ту же зубную пасту (не содержащую агентов против зубного камня) и следовали похожей диете. Затем те же пациенты непосредственно после первой оценки отложений зубного камня принимали в течение шести недель другую жевательную резинку (пример 1 или плацебо) в соответствии с той же самой процедурой лечения, как и ранее. В конце периода лечения проводили вторую количественную оценку отложений зубного камня в соответствии с той же методикой, как описано выше.

Результаты были подвергнуты статистическому анализу с использованием двустороннего критерия Стьюдента «t» для оценки парных образцов.

Оценка, проведенная после того, как пациенты жевали жевательную резинку, описанную в примере 1, продемонстрировала уменьшение на 13,9% отложений зубного камня по сравнению с таковым, наблюдаемым после жевания жевательной резинки плацебо. Такое уменьшение было статистически значимым. Результаты исследования суммированы в таблице 1.

Таблица 1«Т» критерий: средние для сравниваемых образцов ПлацебоПример 1Среднее4,24107143,6517857Дисперсия10,5392697,9599041Наблюдения2828Корреляция по Пирсону 0,9858011Гипотетическая разница средних 0Р (Т<=t) двусторонний 6,884-05

Настоящее изобретение раскрывает оральные композиции в форме жевательной резинки, содержащие а) полифосфаты; b) гидратный диоксид кремния; с) источник ионов фторида; d) полимер, полученный из хитина, или другие природные гидроколлоиды или их смеси; е) необязательно экстракты или активные ингредиенты растительного происхождения и/или антибактериальные/дезинфицирующие агенты. Композиции по изобретению являются полезными в качестве адъювантов в зубной гигиене, в частности, для уменьшения отложения зубного камня. 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Оральная композиция в форме жевательной резинки, содержащая:

а) полифосфаты;

b) абразивное вещество;

с) источник ионов фторида;

d) полимер, полученный из хитина, или другие природные гидроколлоиды, или их смесь;

е) необязательно экстракты или активные ингредиенты растительного происхождения;

f) необязательно антибактериальные/дезинфицирующие агенты.