ПРИМЕНЕНИЕ АТАЗАНАВИРА В ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K38/55 A61P31/18 

Область техники

Данное изобретение относится к способам снижения неизбежно возникающих метаболических побочных эффектов у ВИЧ-инфицированных пациентов; вышеуказанные побочные эффекты возникают вероятнее всего в результате применения одного или нескольких ингибиторов ВИЧ-протеазы. Более детально изобретение относится к замене ингибиторов ВИЧ-протеазы, вызывающих увеличение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови и/или повышение уровня триглицеридов, ингибитором ВИЧ-протеаз, атазанавиром, а также к возможности комбинирования атазанавира с другими аналогичными препаратами.

Предпосылки создания изобретения

Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая применение ингибиторов протеаз, обусловила существенный прогресс в лечении ВИЧ-инфекции. Ингибиторы ВИЧ-протеазы могут применяться совместно с ВИЧ-ингибирующими препаратами других классов, например, с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, или совместно с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы и, часто, совместно с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в так называемых "коктейлях". Было высказано предположение, что комбинирование различных протеазных ингибиторов обеспечивает преодоление вирусной резистентности (см., например патент США 6, 100, 277). Показано, что ингибитор протеаз ритонавир улучшает фармакокинетику некоторых других протеазных ингибиторов, когда используется в комбинации с ними (см. например, патент США 6, 037,157).

К препаратам ингибиторов ВИЧ-протеазы, уже существующим на фармакологическом рынке или проходящим стадию клинических исследований, относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, атазанавир, типранавир и лопинавир. Атазанавир (также обозначаемый как BMS-232632) описан в патентах США 5, 849, 911 и 6, 166, 004. Патент США 6, 087, 383 относится к кристаллической соли бисульфата атазанавира. Атазанавир представляет собой азапептидный ингибитор; в настоящее время он проходит стадию доработки и клинического анализа. Атазанавир обладает высокой эффективностью, благоприятным профилем устойчивости и биодоступностью, которая обеспечивается оральным приемом одной дозы препарата в день.

Показано, что терапия ВИЧ-инфекции с помощью ингибиторов ВИЧ-протеазы сопровождается определенными метаболическими нарушениями у значительного числа пациентов, включая повышение уровня липопротеинов низкой плотности и триглицеридов в плазме крови. Повышение уровня ЛПНП-холестерола и триглицеридов в плазме крови является серьезным фактором риска в преждевременном развитии атеросклероза и гипертриглицеридемии и, кроме того, может привести к развитию сердечной патологии и панкреатита. Отдельные ингибиторы протеазы различаются в зависимости от их влияния на липидный профиль сыворотки крови, но, в целом, согласно современным исследованиям, все ингибиторы подобного рода вызывают данные метаболические нарушения. Ритонавир, по-видимому, обладает наибольшей способностью изменять липидную картину крови, в то время как индинавир, нелфинавир, ампренавир и саквинавир, очевидно, оказывают менее выраженное влияние на уровень липидов сыворотки крови. Повышенные уровни ЛПНП - холестерола и триглицеридов, которые ассоциируются с применением ингибитора протеазы, вызывают еще большее беспокойство особенно в том случае, когда требуется применение двух и более ингибиторов одновременно.

Частота возникновения гиперлипидемии у ВИЧ-инфицированных пациентов варьирует от 8% до 66% (см. Фармакотерапия, 1999, 19:281-289).

Одно из возможных решений данной проблемы заключается в использовании гиполипидемических препаратов у тех пациентов, у которых возникло повышение уровня липидов в плазме крови на фоне применения ингибиторов ВИЧ-протеазы. Однако наиболее широко применяемые препараты этого ряда - ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы, или статины, метаболизируются системой микросомального окисления с участием питохрома Р450. Таким образом, по крайней мере при использовании некоторых статинов, например симвастатина и ловастатина, гиполипидемический эффект у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих ингибиторы протеазы, может быть достигнут стандартными дозами статинов.

Сущность изобретения

Изобретение относится к способу снижения повышенного уровня ЛПНП-холестерола и триглицеридов в плазме крови ВИЧ-инфицированных пациентов, проходящих курс лечения ингибиторами ВИЧ-протеазы, который заключается в применении к вышеуказанным пациентам доз атазанавира, вызывающих достаточное ингибирование ВИЧ, в сочетании с ВИЧ-ингибирующим количеством по крайней мере одного другого ингибитора ВИЧ-протеазы, который метаболизируется цитохромом Р450.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение основано на неожиданном наблюдении, что атазанавир, в отличие от других ингибиторов ВИЧ протеазы, не оказывает выраженного влияния на уровень ЛПНП-холестерола и триглицеридов в плазме крови при применении его в стандартных ингибирующих дозах.

Во время клинического исследования, в котором приняли участие 98 ВИЧ-анфицированных пациентов, принимавших атазанавир в течение одного года, не было отмечено повышения уровня ЛПНП-холестерола и триглицеридов в крови. Таким образом, атазанавир наиболее полезен для лечения ВИЧ-инфекции именно у пациентов с повышенным уровнем ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов. Он может применяться самостоятельно, в качестве монотерапии, или входить в состав так называемых "коктейлей", которые могут включать в себя другие антиретровирусные препараты, такие как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ВИЧ-протеазы. Изобретение также относится к способу лечения ВИЧ-инфекции у пациентов, имеющих повышенный уровень ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов в плазме крови, заключающемуся в применении к вышеуказанным пациентам достаточного для ингибирования ВИЧ количества атазанавира.

Атазанавир особенно полезен для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с повышенным уровнем ЛПНП и триглицеридов, возникшим в результате антиретровирусной терапии другим ингибитором ВИЧ-протеазы.

В фазе II рандомизированного исследования безопасность и антивирусная активность каждой из трех дневных доз атазанавира (200 мг, 400 мг и 500 мг) сравнивалась с аналогичными свойствами протеазного ингибитора нелфинавира, применявшегося три раза в день в дозе 750 мг. Двадцать один пациент получали нелфинавир в комбинации со ставудином и диданозином, в то время как атазанавир был применен как в качестве монопрепарата (в течение двух недель), так и в комбинации со ставудином и диданозином у 78 контрольных пациентов (без предшествующей ВИЧ-терапии) с ВИЧ-нагрузкой >2000 копий на миллилитр (к/мл). У пациентов, принимавших атазанавир, было отмечено снижение вирусной нагрузки по сравнению с пациентами, принимавшими нелфинавир; кроме того, у пациентов первой группы не было отмечено изменений в уровнях липидов, в то время как у пациентов другой группы после четырех недель приема нелфинавира значительно повысились уровни общего холестерина, ЛПНП-холестерола и триглицеридов.

В фазе II другого двухстадийного рандомизированного исследования, проводившегося уже на трех группах пациентов, антивирусная активность и метаболические эффекты атазанавира в двух различных дозах (400 мг и 600 мг) сравнивались с аналогичными свойствами ритонавира; каждый из препаратов применялся совместно с саквинавиром в течение 48 недель. Ингибиторы протеазы комбинировались с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, выбранными из группы, включающей диданозин, ставудин, ламивудин и зидовудин. Отбор ингибиторов обратной транскриптазы (применявшихся в следующих комбинациях: диданозин+ставудин, ставудин+ламивудин, диданозин+зидовудин или ламивудин+зидовудин) основывался на фенотипической чувствительности пациента и на выборе препарата, сделанного лечащим врачом во время исследования. Были использованы следующие схемы приема препаратов:

атазанавир 400 мг QD (ежедневно, от лат. quaque die) + саквинавир 1200 мг QD + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы;

атазанавир 600 мг QD+саквинавир 1200 мг QD + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы;

ритонавир 400 мг QD + саквинавир 400 мг BID (дважды в день, от лат. bie in die) + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы;

Пациенты были подвергнуты антиретровирусной терапии, заключавшейся в комбинированном приеме минимум в течение 24 недель ингибитора протеазы или ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы. На стадии 1 было случайным образом отобрано приблизительно 75 пациентов для оценки безопасности и антивирусной активности предложенных терапевтических схем. После первоначальной оценки безопасности, проведенной на Стадии 1, дополнительно 300 пациентов были случайным образом отобраны для Стадии 2 исследования для того, чтобы оценить величину и продолжительность снижения уровня РНК ВИЧ по сравнению с базовым уровнем в плазме крови в течение 48 недель. Две группы, принимавшие атазанавир, сравнивались с группой пациентов, принимавшей ритонавир, по наличию среднего изменения уровня общего холестерина по сравнению с базовым уровнем на 12-ю неделю исследования. Разница в оценках для этих парных сравнений составила - 49.1 для пары атазанавир в дозе 600 мг - ритонавир, и -28.7 для пары атазанавир в дозе 400 мг - ритонавир. Общий холестерин не был повышен ни в одной группе, принимавшей атазанавир. Средние отклонения от нормы на 12-ю неделю исследования составили -20 мг/дл для атазанавира в дозе 600 мг и 5 мг/дл для атазанавира в дозе 400 мг, по сравнению с отклонениями для ритонавира, которые составили 37 мг/дл. Примерно у половины пациентов не было отклонений отдельных показателей холестеринового обмена на 12-ю неделю исследования. Уровень ЛПНП-холестерола не повышался по сравнению с базовым ни в одной из групп, принимавшей атазанавир.

Две группы пациентов, принимавшие атазанавир, сравнивались с группой пациентов, принимавшей ритонавир, по наличию среднего отклонения уровня триглицеридов от базового уровня на 12-ю неделю исследования. Разница в оценках для этих парных сравнений составила - 135.9 для пары атазанавир в дозе 600 мг - ритонавир, и - 155.2 для пары атазанавир в дозе 400 мг - ритонавир. Средние отклонения от нормы на 12-ю неделю составили 5 мг/дл для атазанавира в дозе 600 мг и -14 мг/дл для атазанавира в дозе 400 мг, по сравнению с отклонениями для ритонавира, которые составили 102 мг/дл. У обеих групп антиретровирусный эффект в течение 12-й недели был одинаковым. Это исследование демонстрирует, что пациенты с повышенными уровнями ЛПНП-холестерола и триглицеридов в плазме крови могут быть переведены на терапию, включающую атазанавир, который эффективно поддерживает вирусную супрессию и снижает повышенные уровни ЛПНП-холестерола и триглицеридов. Таким образом, данное изобретение относится к эффективному и безопасному способу снижения ЛПНП-холестерола и триглицеридов в плазме крови, который является хорошей альтернативой использованию статинов, поскольку их применение может привести к увеличению риска развития дополнительных побочных эффектов и снизить эффективность других лекарственных средств.

Атазанавир может применяться как самостоятельный препарат или в комбинации с одним или более активным веществом, которое эффективно в отношении ретровирусов, преимущественно ВИЧ. Такими активными веществами могут быть, например, ингибиторы обратной транскриптазы, такие как зидовудин, диданозин, ставудин или ламивудин, или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, эфавиренз или другие ингибиторы ВИЧ-протеазы.

Атазанавир обычно получают в форме слабого органического основания, но для фармакологического применения его превращают в фармакологически приемлемые аддитивные соли кислоты, как описано в патенте США 6, 166, 004. Наиболее подходящей формой для фармакологических составов является бисульфат, раскрытый в патенте США 6, 087, 383.

Заявленный способ применяют по отношению к ВИЧ-инфицированному пациенту, имеющему повышенные уровни ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов. В одном варианте способа такой пациент проходил или проходит антиретровирусную терапию на основе одного или более ингибитора ВИЧ-протеазы вместо атазанавира и у него наблюдается повышенный уровень ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов в плазме крови. Другие подобные ингибиторы ВИЧ-протеазы могут применяться как монопрепараты или в составе комплексной антиретровирусной терапии, которая также включает один или более антиретровирусный препарат другой группы, например нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Такие пациенты, несмотря на то, что у них может наблюдаться удовлетворительная вирусная супрессия, относятся к группе риска по вероятности развития гиперлипидемии и преждевременного развития сердечно-сосудистой патологии.

Используемый здесь термин "повышенный уровень ЛПНП-холестерола и триглицеридов" раскрыт в Практическом клиническом руководстве по осуществлению Национальной Холестериновой Образовательной Программы (NCEP), основной целью которой является предотвращение и борьба с высоким уровнем холестерина у взрослых. В последнем руководстве, изданном в 2001 году, уровни ЛПНП-холестерола в плазме крови>130 мг/дл и триглицеридов>150 мг/дл считаются повышенными или "высокими".

Способ, заявленный в данном изобретении, является наиболее подходящим для тех пациентов, у которых уровень триглицеридов в плазме крови составляет >200 мг/дл, и для пациентов, у которых уровень ЛПНП-холестерола составляет >160 мг/дл, и не имеется факторов риска или сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Определение "повышенный уровень ЛПНП-холестерола и триглицеридов", конечно, может в будущем иметь другой смысл, поскольку NCEP продолжает анализировать факторы риска развития сердечных заболеваний. Предполагается, что понятие "повышенный уровень ЛПНП-холестерола и триглицеридов" будет соответствовать текущему руководству NCEP.

С одной стороны, заявленное изобретение подразумевает исключение нежелательных препаратов (вызывающих повышение уровней ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов в плазме крови) на основе ингибиторов ВИЧ-протеазы из вышеуказанной схемы и замену их эффективным для ингибирования ВИЧ-протеазы количеством атазанавира, снижающим уровни ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов в плазме крови.

Применяемая доза атазанавира зависит от таких факторов, как вес, возраст и индивидуальное состояние пациента, и от выбранного для него способа (метода) терапии. В целом, суточная доза варьирует от 3 мг до приблизительно 1.6 г в день для одного человека и может приниматься один раз в день или быть разделена на два или три приема. Предпочтительной для взрослого человека дозировкой считается 50-800 мг, более предпочтительной 400-600 мг и наиболее оптимальным считается однократный прием 400 мг препарата в день.

Фармацевтические композиции, содержащие атазанавир, которые могут быть применены в заявленном способе, описаны, например, в патентах США 6, 166, 004 и 6, 087, 383. Лекарственные формы для орального приема включают капсулы, таблетки и порошок для приготовления суспензии.

Было обнаружено, что атазанавир также является ингибитором цитохром Р450 монооксигеназы и, следовательно, может улучшать фарамакокинетику других лекарственных средств, метаболизируемых этим ферментом в особенности других ингибиторов ВИЧ-протеазы, таких как саквинавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, типанавир и лопинавир. Таким образом, он действует аналогично ритонавиру, описанному в патенте США 6, 037, 157, а именно повышая концентрацию в крови примененяемого совместно с ним ингибитора ВИЧ-протеазы. Одно из заметных отличий от ритонавира заключается в том, что атазанавир может применяться в комбинированной терапии совместно с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы в средней терапевтической дозе, в то время как для ритонавира требуется применение субтерапевтических доз. Благодаря тому, что атазанавир оказывает потенцирующее действие на эффект других ингибиторов ВИЧ-протеазы, метаболизируемых цитохром Р450-монооксигеназой, применение атазанавира совместно с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы позволяет снижать дозировки этих ингибиторов и при этом поддерживать оптимальный уровень вирусной супрессии. Например, в фазе II исследования, описанного выше, вводимая доза саквинавира может быть снижена с рекомендуемых для него 1200 мг, три раза в день, до 1200 мг, вводимых однократно, при его применении совместно с атазанавиром. Атазанавир может использоваться в комбинации с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы для снижения уровней ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов у больных СПИДом, проходящих терапию ингибиторами протеазы, при этом будет поддерживаться оптимальный уровень вирусной супрессии.

Подходящая доза ингибитора ВИЧ-протеазы, который будет применяться совместно с атазанавиром может быть определена следующим способом, который был использован для комбинации атазанавир/саквинавир.

Атазанавир является слабым ингибитором фермента цитохром Р450 ЗА по сравнению с нелфинавиром и индинавиром, с K_i 2.4 мкМ. Два последних соединения повышают продолжительность действия саквинавира [дозировка 1200 мг трижды в день (TID)] на 392 и 364% соответственно, стабильным образом. Многодозовое фармакологическое исследование было проведено для того, чтобы установить, будет ли наблюдаться аналогичное увеличение при применении комбинации атазанавир и саквинавир. Это исследование выявило более чем троекратное увеличение продолжительности действия саквинавира, обусловленное комбинацией с атазанавиром при поддерживающей дозе 1200 мг саквинавира один раз в день, что эквивалентно существующей схеме приема саквинавира - 1200 мг ТШ. Используя постоянные дозы атазанавира был изучен определенный ряд доз саквинавира для установления его продолжительности действия в этих дозах [AVC (область под кривой, от англ. Area Under the Curve)] и минимальной концентрации (CMIN, от англ. Concentration Minimum) no сравнению с описанными в литературе. Сходным образом были определены соответствующие дозы других ингибиторов ВИЧ-протеазы, используемые в комбинации с атазанавиром.

Изобретение относится к медицине и касается снижения уровня ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов, повышенного в результате терапии ингибиторами ВИЧ-протеазы у ВИЧ-инфицированных пациентов. Для этого атазанавир вводят в комбинации с другим ингибитором ВИЧ-протеазы, метаболизируемым цитохромом Р450 монооксигеназой, в терапевтически эффективных количествах. Способ обеспечивает эффективное лечение и отсутствие гиперлипидемии за счет способности атазанавира ингибировать цитохром Р450 монооксигеназу. Такое действие атазанавира позволяет повышать концентрацию применяемого совместно с ним ингибитора ВИЧ-протеазы без увеличения вводимой дозы препарата. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ снижения повышенного уровня ЛПНП-холестерола и/или триглицеридов в плазме крови у ВИЧ-инфицированного пациента, проходящего терапию ингибиторами ВИЧ-протеазы, заключающийся в применении к вышеуказанным пациентам эффективного для ингибирования ВИЧ-количества атазанавира в комбинации с ингибирующим ВИЧ-количеством по крайней мере одного другого ингибитора ВИЧ-протеазы, метаболизируемого цитохром Р450 монооксигеназой.2. Способ по п.1, при котором атазанавир применяют в комбинации с ингибитором ВИЧ-протеазы, выбранным из группы, включающей саквинавир, индинавир, ампренавир, нелфинавир, типанавир или лопинавир.3. Способ по п.2, при котором атазанавир применяют в комбинации с саквинавиром.