КОМБИНАЦИЯ АНТИ-ВИЧ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ И ПРОТЕАЗЫ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/427 A61K31/343 A61K31/7076 A61P31/18 

Настоящее изобретение относится к анти-ВИЧ комбинации ингибитора обратной транскриптазы и двух ингибиторов протеазы.

Предпосылки создания изобретения

Среди анти-ВИЧ лекарственных средств, которые были разработаны, имеются те, которые нацелены на фермент обратную транскриптазу (RT) или фермент протеазу, оба из данных ферментов необходимы для репликации вируса. Примеры ингибиторов RT включают нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы RT (NRTI) и ненуклеозидные ингибиторы RT (NNRTI). В настоящее время инфицированных ВИЧ-пациентов обычно подвергают лечению с использованием комбинаций из трех лекарственных средств. Широко используются режимы, содержащие (по крайней мере) три NRTI; два NRTI в сочетании с одним или двумя ингибиторами протеазы (PI); или два NRTI в сочетании с NNRTI. Когда используют два или более PI в данных комбинациях, один из PI часто представляет собой ритонавир, вводимый в низкой субтерапевтической дозе, который действует в качестве эффективного ингибитора, устраняющего другие PI из режима, приводя к максимальному подавлению вируса и в связи с этим снижая непредвиденные случаи резистентности.

Клинические исследования показали, что комбинации из трех лекарственных средств данных анти-ВИЧ лекарственных средств намного более эффективны для предотвращения развития заболевания и смерти, чем одно лекарственное средство, используемое отдельно, или комбинации двух лекарственных средств. В многочисленных исследованиях комбинаций лекарственных средств с различными комбинациями таких лекарственных средств было установлено, что такие комбинации существенно снижают прогрессирование заболевания и смертность у инфицированных ВИЧ людей. Обычно в настоящее время комбинации анти-ВИЧ лекарственных средств называют HAART (высоко активная противоретровирусная терапия) (Highly Active Anti-Retroviral Therapy).

Конкретный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, который, как было установлено, является эффективным при анти-ВИЧ-терапии, представляет собой тенофовир, который также используется в виде его пролекарства - дизопроксилфумарата тенофовира.

Тенофовир представляет собой аналог нуклеотида аденозина, коммерчески доступный в настоящее время и обладающий активностью против ретровирусов. Дизопроксилфумарат тенофовира (тенофовир DF) представляет собой пролекарство, перорально вводимое один раз в сутки вводимого внутривенно противовирусного агента тенофовира (РМРА). Для проявления противовирусной активности необходимо, чтобы прошел гидролиз тенофовира DF с образованием аналога ANP, а затем фосфорилирование с образованием активного дифосфатного фрагмента [Arimilli et al. Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1997, 8:6 (557-564); Fridland et al. Antiviral Research 1997, 34]. После поступления в лимфоциты или макрофаги пролекарство количественно преобразуется в исходный аналог - тенофовир и претерпевает фосфорилирование с образованием моно- и дифосфатных метаболитов. Клеточные ферменты, которые являются ответственными за фосфорилирование данного лекарственного средства, представляют собой аденилаткиназу и нуклеозиддифосфаткиназу [Robbins et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39:10 (2304-2308); Robbins et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1998, 42:3 (612-617)]. В отличие от других нуклеозидных аналогов, таких как зидовудин или ставудин, фосфорилирование обоих из которых зависит от клеточного цикла, тенофовир эффективно фосфорилируется как в покоящихся, так и осуществляющих цикл развития лимфоцитах периферической крови

[Robbins et al., 1998]. Тенофовир может ингибировать репликацию ВИЧ-1 в клетках различных типов, которые может поражать ВИЧ, включая первичные лимфоциты крови человека и макрофаги [Perno et al. Antiviral Research, 1992 (289-304); Perno et al. Molecular Pharmacology, 1996, 50:2 (359-366)]. Основной мишенью дифосфата тенофовира является обратная транскриптаза (RT). Дифосфат тенофовира является конкурентным ингибитором включения деоксиаденозинтрифосфата в провирусные цепи ДНК на стадии возникновения. Ингибирование RT ВИЧ-1 посредством дифосфата тенофовира характеризуется константой ингибирования, составляющей приблизительно 0,9 мкМ, и, если аналог включается в растущую цепь ДНК вируса, он может остановить дальнейшее удлинение цепи. Тенофовир ингибирует RT вируса намного более эффективно, чем ее ингибируют клеточные ДНК-полимеразы [Suo et al. Journal of Biological Chemistry, 1998, 273:42 (2750-2758)]. Концентрация, требуемая для ингибирования репликации различных цепей ВИЧ-1 на 50% (ЕС50) в таких типах клеток, как лимфоциты и макрофаги (МТ-2, СЕМ, АСН8), колеблется от 0,2 до 10 мкМ. Противовирусный эффект достигается в нетоксичных дозах тенофовира (индекс селективности колеблется от 100 до 2000). Тенофовир DF в настоящее время доступен в виде таблеток по 300 мг, которые следует принимать один раз в сутки.

Тенофовир, как правило, используется в сочетании с другими анти-ВИЧ лекарственными средствами, в особенности с одним или несколькими ингибиторами протеазы, например индинавиром, атазанавиром, ритонавиром и ритонавир/лопинавиром. Последнее представляет собой комбинацию двух ингибиторов протеазы, которые, как было установлено, обладают благоприятным фармакокинетическим профилем при совместном использовании по сравнению с профилем ритонавира, который представляет собой ингибитор фермента цитохром

Р₄₅₀ циклооксигеназы и увеличивает уровень лоринавира в плазме крови. Tanaka и др. (J.Clin.Pharmacy Therap., 1998, 23, 403-416) описали некоторые анти-ВИЧ ингибиторы протеазы, метаболизм которых может зависеть от изоформ цитохрома Р₄₅₀. Hsu и др. (Clin. Pharmacokinet., 1998, 35, 275-291) описали фармакокинетику ритонавира, включая его действие на изоферменты цитохрома Р₄₅₀.

Сочетание тенофовира с ингибиторами протеазы обычно приводит к улучшенной анти-ВИЧ терапевтической эффективности, но между лекарственными средствами могут существовать нежелательные взаимодействия. Например, уровни в плазме крови лопинавира, одного из двух ингибиторов протеазы в вышеуказанной комбинации лопинавир/ритонавир, могут понижаться, когда лекарственное средство комбинируют с тенофовиром. Так, было исследовано совместное введение смеси лопинавир/ритонавир (400/100 мг дважды в сутки в течение 14 дней) и тенофовира (300 мг один раз в сутки) на 21 здоровых добровольцах. AUC, Cmax и Cmin для тенофовира увеличивались на 34%, 31% и 29% соответственно. Как AUC, так и Cmax для лопинавира снижались на 15%, а для Cmin лопинавира изменений не было. AUC и Cmax ритонавира уменьшались на 24% и 28% соответственно при 7% увеличении Cmin ритонавира (Viread SPC, 2002, Gilead Sciences International Ltd. Viread Product Information, 2002, Gilead Science Inc.).

Аналогичный эффект наблюдался в случае другого ингибитора протеазы, а именно атазанавира. Совместное введение ритонавира (100 мг один раз в сутки, даваемый вместе с атазанавиром) и тенофовира (300 мг один раз в сутки) исследовали на 10 ВИЧ+ мужчинах. В присутствии тенофовира происходило уменьшение AUC ритонавира (от 7011 до 5217 нг/мл·ч), Cmax (от 886 до 642 нг/мл) и Cmin (с 43 до 39 нг/мл). Концентрации атазанавира также снижались в присутствии тенофовира (фармакокинетические параметры атазанавира/ритонавира при сочетании с тенофовиром у ВИЧ-инфицированных пациентов при множественных неудачах при лечении: подисследование PUZZLE2-ANRS 107 испытание. Taburet AM., Piketty C., Gerard L. et al. 10^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, February 2003, Abstract 537).

Проводились различные другие фармакокинетические исследования комбинаций дизопроксилфумарата тенофовира, ритоновира и ингибиторов протеазы, таких как атазанавир или саквинавир, как обсуждается ниже.

Фармакокинетику смеси атазанавира/ритонавира (300/100 мг один раз в сутки) вместе с дизопроксилфумаратом тенофовира (300 мг один раз в сутки) исследовали на 10 инфицированных ВИЧ-1 пациентах. После добавления дизопроксилфумарата тенофовира продолжительность действия как атазанавира, так и ритонавира уменьшалась. Cmax атазанавира уменьшалась от 5233±3033 до 3443±1412 нг/мл (среднее значение±среднее отклонение), AUC уменьшалась от 53761±35255 до 39276±23034 нг/мл·ч и Cmin уменьшалась от 862±838 до 577±367 нг/мл (Taburet AM., Piketty C., Chazallon C. et al. Antimicrob Agents Chemother., 2004, 48:2091-2096).

Совместное введение дизопроксилфумарата тенофовира (300 мг один раз в сутки) исследовали на 18 инфицированных ВИЧ-1 индивидуумах, получавших комбинацию саквинавира в виде твердой желатиновой капсулы/ритонавира (1000/100 мг дважды в сутки). В день 1 получали 12-часовые фармакокинетические профили для саквинавира и ритонавира, затем к режиму добавляли дизопроксилфумарат тенофовира, и отбор образцов крови повторяли в дни 3 и 14. После добавления дизопроксилфумарата тенофовира концентрации саквинавира и ритонавира в плазме крови существенно не отличались по сравнению с днем 1. Геометрические средние соотношения (95% доверительные интервалы) для AUC в дни 3 и 14 составляли 1,16 (0,97, 1,59) и 0,99 (0,87, 1,30) для саквинавира и 1,05 (0,92, 1,28) и 1,08 (0,97, 1,30) для ритонавира (Boffito M., Back D., Stainsby-Tron M. et al. Br. J.Clin. Pharmacol., 2005, 59: 38-42).

Совместное введение саквинавира в виде твердой желатиновой капсулы/ритонавира (1000/100 мг дважды в сутки) по отдельности и вместе с дизопроксилфумаратом тенофовира (300 мг один раз в сутки) исследовали на 40 здоровых субъектах. На фармакокинетику тенофовира саквинавир/ритонавир существенно не воздействовали (Cmin, Cmax и AUC увеличивались на 23%, 15% и 14%, соответственно). Продолжительность действия ритонавира слегка увеличивалась; Cmin, Cmax и AUC увеличивались на 23%, 10% и 11% соответственно. Cmin саквинавира умеренно повышалась (47% увеличение); Cmax и AUC увеличивались на 22% и 29% соответственно. Все субъекты получали Cmin SQV выше 100 нг/мл (Zong J.,m Chittick G., Blum MR. et al. 44^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy), Washington, October/November 2004, abstract A-444).

Другие фармакокинетические исследования комбинаций дизопроксилфумарата тенофовира, ритонавира и или фозампренавира или атазанавира описаны соответственно в тезисах 10 и 16 в сборнике 6^th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy: April 28-30, 2005, Quebec, Canada.

Из этих исследований ясно, что концентрации в плазме крови лопинавира или атазанавира могут снижаться, что может привести к снижению эффективности соответствующего компонента комбинации и что обычно нежелательно.

Другой ингибитор протеазы, который был выявлен для клинического применения, представляет собой соединение, обозначенное в данном описании ТМС114, которое раскрыто в описании международного патента WO 95/06030 как соединение (4) и имеет формулу

Koh и др. (Antimicrobial agents and Chemotherapy (2003), 7(10), 3123-3129) обсуждают противоретровирусную активность ТМС114, описанного в качестве непептидного ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1), содержащего 3(R),3a(S),6a(R)-бис-тетрагидрофуранилуретан (бис-THF) и изостер сульфонамида, который является чрезвычайно эффективным против лабораторных штаммов ВИЧ-1 и в первичных клинических изолятах (50% ингибирующая концентрация [IC50] приблизительно 0,003 мкМ; IC90 приблизительно 0,009 мкМ) при минимальной цитотоксичности (50% цитотоксичная концентрация для клеток CD4+MT-2 составляет 74 мкМ).

В описании международного патента WO 03/049746 описываются комбинации терапевтически эффективного количества гексагидрофуро[2,3-b]фуранильных ингибиторов ВИЧ-протеазы, включая ТМС114, и терапевтически эффективного количества ингибитора цитохрома Р₄₅₀, например ритонавира, кетоконазола, циметидина или бергамоттина.

В связи со снижением концентраций в плазме крови, отмеченным для вышеуказанных комбинаций тенофовир/ритонавир вместе с такими ингибиторами протеазы, как лопинавир или атазанавир, существует необходимость в комбинации тенофовир/ритонавир/ингибитор протеазы, для которой концентрация последнего ингибитора протеазы в плазме крови не уменьшается до такой степени, как для отмеченных выше комбинаций.

Задача настоящего изобретения заключается в разработке комбинации тенофовира с ритонавиром и дополнительным ингибитором протеазы, которая приводила бы к улучшенной концентрации в плазме крови последнего ингибитора протеазы по сравнению с обсуждавшейся выше комбинацией тенофовир/ритонавир/лопинавир.

Следующая задача изобретения заключается в разработке комбинации более одного терапевтически активного противоретровирусного лекарственного средства, где каждое из активных противоретровирусных лекарственных средств комбинации могло бы быть совместно введено в состав рецептуры.

Еще одна задача изобретения заключается в разработке комбинации более одного терапевтически активного противоретровирусного лекарственного средства, где терапевтически эффективное количество каждого из активных противоретровирусных лекарственных средств комбинации может быть введено в состав одного единого фармацевтического препарата.

Все процитированные ссылки включены в данное описание путем ссылки.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения установили, что замена лопинавира в вышеуказанной комбинации тенофовир/ритононавир/лопинавир на ингибитор протеазы ТМС 114, упомянутый выше, приводит к улучшенному фармакокинетическому профилю.

Таким образом, настоящее изобретение относится к анти-ВИЧ комбинации, включающей (i) тенофовир или его дизопроксилфумаратное производное, (ii) ритонавир и (iii) ТМC114.

Вышеуказанная комбинация далее будет упоминаться в описании как комбинация согласно изобретению.

Установлено, что применение ТМC114 вместо лопинавира приводит к благоприятному улучшению, с точки зрения концентрации в плазме крови данного ингибитора протеазы, при введении такой комбинации.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к комбинации согласно изобретению для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления комбинацию согласно изобретению можно использовать для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции. Следующий вариант осуществления относится к способу лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у человека, который включает введение человеку терапевтически эффективного количества комбинации согласно изобретению.

Комбинация согласно изобретению особенно полезна для лечения различных ВИЧ-инфекций, включая СПИД и родственные клинические состояния, такие как связанный со СПИДом комплекс (ARC), прогрессирующая обобщенная лимфаденопатия (PGL) или связанные со СПИДом неврологические состояния, такие как рассеянный склероз. Комбинация согласно изобретению может быть особенно полезна для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов, которые не подвергались лечению с использованием лекарственных средств.

Следует, однако, понимать, что конкретный уровень дозировки и частота дозировки комбинации согласно изобретению могут изменяться для каждого конкретного пациента и будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, питание, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и хозяина, подвергающегося лечению.

Обычно для перорального введения компоненты комбинации согласно изобретению будут вводить в следующих суточных дозировках: тенофовир - обычно примерно 300 мг в виде дизопроксилфумарата; ритонавир - обычно от 100 до 1200 мг, предпочтительно от 100 до 400 мг, и ТМС114 - обычно от 400 до 1200 мг.

В предпочтительном варианте осуществления каждый из ингредиентов комбинации согласно изобретению может быть введен в состав одной фармацевтической формы и не должен вводиться в виде отдельной фармацевтической формы. Суточное терапевтическое противоретровирусное количество ингредиентов настоящей комбинации, полученной таким образом, одной стандартной фармацевтической формы затем можно давать в виде одной стандартной лекарственной формы или даже в виде множества стандартных лекарственных форм, как, например, в виде двух, трех, четырех, пяти или даже больше стандартных лекарственных форм.

Такие стандартные лекарственные формы могут содержать, например, примерно 300 мг дизопроксилфумарата тенофовира; например от 100 до 400 мг, предпочтительно от 100 до 200 мг ритонавира; и, например от 400 до 1200 мг ТМС114.

Таким образом, в одном варианте осуществления разработана фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов комбинацию согласно настоящему изобретению.

Соединения комбинации согласно изобретению можно вводить совместно, одновременно или последовательно. Совместное введение может быть осуществлено посредством использования единичного фармацевтического препарата или отдельных фармацевтических препаратов. Обычно комбинацию можно вводить с использованием местного, перорального, ректального, внутривенного, подкожного или внутримышечного путей. Для терапии первой линии ВИЧ-инфекции одновременное введение с использованием единичного фармацевтического препарата является предпочтительным.

С этой целью композиции, включающие комбинацию по настоящему изобретению, либо введенную в состав единственного препарата, либо полученную для совместного отдельного или последовательного применения, можно вводить перорально (включая суспензии, капсулы, таблетки, саше, растворы, суспензии, эмульсии), парентерально (включая подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрикожные инъекции или инфузионные методы), путем ингаляционного распыления (включая назальные спреи) или ректально (включая суппозитории) в стандартных лекарственных формах, содержащих подходящие нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в форме, приспособленной для нанесения на участки, где могли иметь место половые акты или подобные сексуальные контакты, такие как гениталии, прямая кишка, рот, руки, нижняя часть живота, верхняя часть бедра, в особенности влагалище и рот, включающей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов эффективное количество комбинации согласно настоящему изобретению. В качестве специально приспособленных композиций можно упомянуть все композиции, обычно используемые для применения для влагалища, прямой кишки, рта и кожи, такие как, например, гели, желе, кремы, мази, пленки, тампоны, пены, внутривлагалищные кольца, колпачки для шейки матки, суппозитории для применения в прямой кишке или влагалище, влагалищные или ректальные, или буккальные таблетки, средства для полоскания рта. Для получения таких фармацевтических композиций эффективное количество каждого их конкретных соединений комбинации, используемого в качестве активного ингредиента, объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости о формы введения. Для увеличения продолжительности времени сохранения такой фармацевтической композиции в месте введения может оказаться благоприятным включать в состав композиции биоадгезив, в частности биоадгезивный полимер. Биоадгезив можно определить как материал, который связывается с живой биологической поверхностью, такой, например, как слизистая мембрана или ткань кожи.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов эффективное количество каждого из соединений настоящей комбинации, отличающейся тем, что фармацевтическая композиция является биоадгезивной в месте применения. Предпочтительно местом применения является влагалище, прямая кишка, рот или кожа, наиболее предпочтительным является влагалище.

Экспериментальная часть

Улучшенный фармакокинетический профиль комбинации согласно изобретению был продемонстрирован в следующем исследовании на добровольцах.

Способы: 13 здоровых добровольцев случайным образом делили на 2 группы. В 1 сеансе обе группы получали по 300 мг ТМС114/100 мг ритонавира в течение 6 дней и одной дозой в день 7 с последующим периодом выведения в течение, по крайней мере, 6 дней.

Во 2 сеансе обе группы получали 300 мг дизопроксилфумарат тенофовира в сутки в течение 14 дней. Дополнительно группа 1 получала 300 мг ТМС114/100 мг ритонавира, начиная от 8 дня по 14 день, а группа 2 получала 300 мг ТМС114/100 мг ритонавира, начиная с 1 дня по 7. ТМС114 вводили в виде перорального раствора.

Результаты: средние концентрации ТМС114 в плазме крови имели тенденцию к увеличению в присутствии тенофовира. Увеличения в средних соотношениях по методу наименьших квадратов на 24%, 16% и 21% для Cmin, Cmax и AUC12ч соответственно не были статистически значимыми.

Совместное введение тенофовира не влияло на выделение ТМС114 с мочой.

Приблизительно 7% общей дозы ТМС114 выводилось в неизменном виде с мочой в присутствии и в отсутствие тенофовира.

Концентрации в плазме крови тенофовира увеличивались, когда вводили совместно ТМС114/ритонавир. На основании соотношения средних значений по методу наименьших квадратов Cmin, Cmax и AUC24ч для тенофовира увеличивались на 37%, 24% и 22% соответственно. Данные результаты были статистически значимыми. Выведение в неизменном виде тенофовира с мочой в течение промежутка времени одной дозировкой составляло приблизительно 36% в присутствии и в отсутствие ТМС114/RTV. Введение 300 мг ТМС114 и 100 мг ритонавира здоровым добровольцам в сочетании с тенофовиром или без тенофовира хорошо переносилось.

Выводы

Результаты данного исследования демонстрируют, что период системного действия тенофовира при совместном введении с ТМС114/ритонавиром повышался на 22%. Тенофовир не оказывал значительного влияния на период действия ТМС114. Примечательно, что концентрации в плазме крови ТМС114 поддерживались во время воздействия тенофовира по сравнению со снижением уровней лопинавира, отмеченным при обсуждении предшествующего уровня развития данной области.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к в анти-ВИЧ комбинации и композиции, включающей (i) тенофовир или его дизопроксилфумаратное производное, (ii) ритонавир и (iii) TMC114, которая может использоваться для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции. Кроме того, изобретение относится к применению указанной комбинации и способу лечения ВИЧ-инфекции у человека. Такая комбинация активных компонентов приводит к улучшенному фармакокинетическому профилю. 4 н. и 10 з.п. ф-лы.

1. Анти-ВИЧ комбинация, включающая (i) тенофовир или его дизопроксилфумаратное производное, (i) ритонавир и (iii) TMC114.

2. Комбинация по п.1, где компоненты комбинации находятся в виде единой или отдельной фармацевтической(их) композиции(й).

3. Комбинация по п.1, где дизопроксилфумарат тенофовира входит в состав фармацевтической стандартной лекарственной формы, содержащей примерно 300 мг дизопроксилфумарата тенофовира на стандартную лекарственную форму.

4. Комбинация по любому из предшествующих пунктов, где ритонавир входит в состав фармацевтической стандартной лекарственной формы, содержащей от 100 до 400 мг ритонавира на стандартную лекарственную форму.

5. Комбинация по п.1, где TMC114 входит в состав фармацевтической стандартной лекарственной формы, содержащей от 400 до 1200 мг ТМС114 на стандартную лекарственную форму.

6. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по п.1.

7. Комбинация по п.1 для применения в качестве лекарственного средства.

8. Комбинация по п.7 для применения с целью профилактики или лечения ВИЧ-инфекции.

9. Применение комбинации по п.1 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ВИЧ-инфекции.

10. Способ профилактики или лечения ВИЧ-инфекции у человека, который включает введение указанному человеку терапевтически эффективного количества комбинации по п.1.

11. Способ по п.10, где дизопроксилфумарат тенофовира вводят в суточной дозе, составляющей примерно 300 мг.

12. Способ по п.10, где ритонавир вводят в суточной дозе, составляющей от 100 до 400 мг.

13. Способ по п.10, где ТМС114 вводят в суточной дозе от 400 до 1200 мг.

14. Способ по п.10, где комбинацию вводят в виде фармацевтической композиции.