Настоящее изобретение относится к изготовлению ветеринарного лекарственного средства, которое содержит стабилизированное действующее вещество, в предназначенной для применения форме, маскирующей неприятный вкус, и которое легко можно вводить животному оральным путем. Настоящее изобретение относится прежде всего к таким лекарственным средствам, которые содержат горькие имеющие неприятный вкус действующие вещества, или которые неприятны для животного по иной причине.
В то время как людям можно вводить лекарственные средства, находящиеся в самых разнообразных формах применения, таких как таблетки, таблетки с покрытием, эмульсии, растворы для инъекции, суппозитории и т.п., поскольку можно полагаться на наличие у больных людей дисциплины и желания выздороветь, в случае животных сразу приходится сталкиваться с проблемами практического характера, поскольку имеется лишь небольшое разнообразие форм применения, таких как обычные суппозитории, которые вводятся целиком, или других форм, таких как инъекции, которые может осуществлять только ветеринар.
Как правило, люди не любят посещать врача. Поскольку животные, о которых идет речь, представляют собой домашних животных или продуктивный скот, хозяева животных предпочитают применять методы лечения, которые они могут осуществлять сами без помощи ветеринара. Одним из предпочтительных методов лечения, которые хозяин животного может осуществлять самостоятельно, например, следуя инструкциям ветеринара, является оральное введение лекарственных средств.
Лечение людей лекарственными средствами, как правило, не вызывает проблем, поскольку больной человек следует указаниям врача или читает инструкцию на вкладыше в упаковке и подчиняется им, так как это находится в его интересах, и поскольку производитель, как правило, изготавливает таблетку, капсулу или таблетку с покрытием в форме, которая пригодна для приема оральным путем и специально предназначена для больного человека.
Если фармацевтическое действующее вещество имеет неприятный для животного вкус, например, если оно горькое или имеет какой-нибудь другой неприятный вкус или просто непривычно для животного, то животное отказывается принимать его оральным путем. Такая врожденная реакция в разной степени свойственна различным видам животных и в основном зависит от их особенностей обычного питания. К сожалению лишь небольшое количество действующих веществ имеет нейтральный вкус, поэтому рассматриваемая проблема существует почти всегда.
Для больного человека неприятный вкус действующего вещества можно маскировать сравнительно легко, например, путем нанесения слоя покрытия имеющего нейтральный или сладкий вкус. Каждому человеку в то или иное время приходилось принимать желатиновые капсулы или таблетки, имеющие сахарное или лаковое покрытие. Больного человека легко проинструктировать, что следует принимать лекарственное средство не разжевывая.
Животное должно иметь естественное желание принимать лекарственное средство орально. Конечно, отдельное животное или несколько животных можно заставить принять лекарственное средство путем проглатывания или с помощью инъекции. Однако такие принудительные методы неприменимы для обработки больших количеств животных, поскольку они являются трудоемкими, в каждом конкретном случае требуют участия ветеринара, что в конечном итоге приводит к большим затратам, которые ввиду современной конкуренции на рынке нельзя переложить на потребителей мясной или молочной продукции. Таким образом, при промышленном выращивании животных необходимы простые и безопасные формы, которые после установления диагноза и назначения лечения ветеринаром можно вводить по возможности самостоятельно или даже полностью автоматизированным путем и которые позволяют снижать затраты до приемлемого уровня.
Один из методов, который можно применять в данных обстоятельствах, заключается в том, что вводят точную дозу ветеринарного средства в форме сухого корма для животных, так называемых, кормовых гранул или питательных таблеток, в которые включено ветеринарное лекарственное средство. В настоящем описании понятие "корм" не ограничено только субстанциями, которые в норме называют кормом, оно относится также к питательным добавкам, например, дрожжам, крахмалу, различным типам сахара и т.д.
В настоящее время домашних животных и продуктивный скот, например, свиней, а также крупный рогатый скот, овец и домашнюю птицу часто держат в помещениях для стойлового содержания, которые оборудованы самыми современными полностью автоматизированными устройствами для раздачи корма. С их помощью корм распределяется на порции полностью автоматизированным путем в соответствии с возрастом и весом животного и транспортируется к каждому животному в определенные моменты времени и в определенных суточных количествах и его либо помещают в кормушку сам по себе, либо смешивают со стандартным кормом.
На таких полностью автоматизированных предприятиях используют стандартные кормовые гранулы. Рассматриваемый корм представляет собой спрессованный высококалорийный корм на растительной и/или животной основе, который можно обогащать добавками, такими как протеины, витамины и минералы. Такие кормовые гранулы представляют собой не что иное, как созданные искусственным путем свободно текучие круглые или продолговатые зерна, шарики или даже продукт в виде палочек в зависимости от процесса производства, одинакового размера, предназначенного для конкретного вида и возраста животных, которые могут иметь поперечный размер от нескольких миллиметров для домашней птицы до приблизительно одного сантиметра для взрослых свиней и крупного рогатого скота. Кормовые гранулы получают на комбикормовых заводах путем размалывания исходного органического продукта, смешения компонентов требуемой композиции и конечного спрессовывания в гранулы, после чего их упаковывают в мешки и поставляют скотоводу, который вносит их и распределяет с помощью распределительного устройства. Важным преимуществом таких гранул является то, что с ними можно легко оперировать благодаря их однородности, текучести и стабильности при хранении. Их можно легко вносить и распределять, транспортировать с помощью ленточных транспортеров или трубопроводов и давать каждому животному в строго пропорциональном количестве, причем осуществлять это полностью автоматизированным путем. Кроме того, кормовые гранулы занимают существенно меньше места, чем свежий корм, и съедаются животными добровольно и без проблем при условии, что они не содержат компоненты, которые, как установлено, являются неприятными или отталкивающими для животных с точки зрения вкуса и запаха.
Таким образом, существует возможность добавлять в такие кормовые гранулы не только протеины и другие важные для жизни субстанции, такие как витамины и минералы, но при необходимости также и ветеринарные лекарственные средства. Это уже осуществляют на практике, однако при этом сталкиваются с указанными выше проблемами в том случае, если действующие вещества имеют неприятный вкус или неприятный запах.
Кроме того, при изготовлении кормовых гранул существуют проблемы, связанные со стабильностью. При стандартных процессах производства кормовых гранул исходный сухой органический материал животного или растительного происхождения измельчают, тщательно смешивают с частицами, которые необходимо маскировать согласно изобретению, и необязательно с другими добавками, витаминами или микроэлементами и т.д., т.е. практически гомогенизируют и затем увлажняют, добавляя примерно от 5 до 10 мас.% воды, и спрессовывают в гранулы при повышенных температурах от примерно 80 до 100°С, предпочтительно от 60 до 90°С, при давлении примерно от 1 до 100 кбар. Время удерживания в прессе составляет примерно от 5 до 180 с, предпочтительно от 10 до 90 с, и оно зависит среди прочего от размера гранул.
Хотя многие действующие вещества, которые можно применять в ветеринарии, в чистом виде довольно хорошо выдерживают такие температуры, и их можно хранить при комнатной температуре даже в течение нескольких месяцев и лет без какой-либо заметной потери активности, многие из них сравнительно быстро разлагаются при повышенном давлении и при вступлении в плотный контакт с клетчаткой животного или растительного корма и при повышенных температурах от 80 до 100°С. По-видимому, контакт с клетчаткой катализирует процесс декомпозиции. Даже в том случае, когда продолжительность фаз с повышенным давлением и повышенной температурой делают максимально короткой, насколько это оказывается технически возможным, и изготовленные гранулы охлаждают до комнатной температуры сразу после процесса прессования, при этом теряется приблизительно от одной четверти до одной трети действующего вещества. Разложившиеся продукты, как правило, не оказывают никаких вредных действий на подлежащих обработке животных, но неизбежная потеря действующего вещества без сомнения должна приводить к существенному увеличению стоимости конечного продукта, поскольку при этом следует использовать его в большем количестве.
Такая относительная нестабильность приводит также к тому, что точную дозировку действующего вещества в форме кормовых гранул можно заранее гарантировать только в течение примерно 4-6 недель после изготовления гранул. Следовательно, скотоводы вынуждены использовать только сравнительно свежие изготовленные гранулы. Они не могут хранить их в течение продолжительного времени, что имеет большое значение, и вынуждены давать заказ на новую партию продукции комбикормовым заводам каждые 4-6 недель, так, чтобы иметь в распоряжении свежий корм с гарантированным содержанием антибиотиков. Хотя это и является технически осуществимым, требуется высокий уровень перевозок и большие усилия, поскольку комбикормовые заводы всегда должны выполнять небольшие заказы, которые необязательно соответствуют их производственной программе, что приводит к неприятному удлинению времени ожидания и прежде всего дополнительному увеличению стоимости кормовых гранул.
Согласно настоящему изобретению технические проблемы, связанные с кормовыми гранулами, можно решать очень легко и можно изготавливать гранулы, которые без проблем можно вводить оральным путем животным.
При изучении введения капсул и таблеток с покрытием животным было установлено, что такие формы введения мало пригодны для ветеринарии, поскольку для стадных животных их можно применять только контролируемым образом, что требует значительных ежедневных усилий, а для комнатных животных, таких как собаки и кошки, это связано с определенными проблемами при кормлении. Как правило, особенности питания играют решающую роль при использовании оральных форм введения.
Для собак было установлено, что они грызут твердый корм, например кости, и жадно проглатывают, почти не разжевывая, другой корм как в форме больших кусков, так и в виде приготовленного жидкого корма. Если таблетку или таблетку с покрытием смешивают с приготовленным жидким кормом, то получают очень разные результаты. В отдельных случаях собака совсем не замечает таблетку и просто проглатывает ее, в других случаях она остается несъеденной в миске для собаки. В отличие от собак, кошки очень привередливы с точки зрения своих особенностей питания. Только в редких случаях можно смешать таблетку или таблетку с покрытием с приготовленным кормом так, чтобы кошка немедленно не заметила ее и не отвергла. Хотя кошки также не разжевывают полностью свой корм, они, как правило, разламывают его путем нескольких откусываний небольших кусочков. При этом они повреждают защитное покрытие таблетки или капсулы, что приводит к высвобождению имеющего неприятный вкус действующего вещества. Попытки смешать действующее вещество непосредственно с кормом также являются безуспешными, поскольку степень разведения недостаточна для нейтрализации неприятного вкуса или вследствие того, что действующее вещество слишком быстро разлагается при контакте с кормом. По этим же самым причинам смеси корма, действующего вещества и эксципиентов, которые стимулируют аппетит собак и кошек, не удается успешно применять для кошек. Для собак и кошек можно применять эксципиенты, которые стимулируют аппетит, per se, например, натуральные или искусственные сырные, мясные и рыбные ароматизаторы или усилители вкуса и запаха, выпускаемые пищевой промышленностью. Однако в то время как животные, на которых проводят эксперимент, энергично набрасываются на плацебо, содержащее соответствующий стимулятор аппетита, т.е. таблетку, включающую корм, ароматизаторы и другие эксципиенты, но не содержащую действующее вещество, животные, на которых проводят эксперимент, отвергают ту же самую комбинацию, если в нее добавляют действующее вещество. Очевидно, что необходимо найти другое техническое решение существующей проблемы, связанной с животными.
В настоящем изобретении в качестве модели действующего вещества был выбран беназеприл. Известно, что беназеприл имеет очень горький вкус и его неохотно поглощают оральным путем свиньи, собаки и, прежде всего, кошки. Беназеприл представляет собой химическое соединение [S-(R*,R*)]-3-[[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусную кислоту, которая имеет регистрационный номер CAS [86541-75-5].
Беназеприл имеет следующую химическую структуру:
Для медицинских целей это соединение, как правило, применяют в форме гидрохлорида, при создании изобретения также использовали эту форму. Беназеприл описан в ЕР-0072352 и его применяют в ветеринарии под названием FORTEKOR®, прежде всего в форме таблеток, для лечения сердечной и почечной недостаточности.
Очевидно, что беназеприл относится только к предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения и используется только с целью иллюстрации в примере применения. Очевидно, что согласно изобретению можно вводить любое действующее вещество, которое приемлемо для животных, но прежде всего такие действующие вещества, которые имеют указанные выше недостатки, связанные со вкусом, и которые неохотно поглощаются орально животными. Как правило, можно рассматривать разнообразные индивидуальные действующие вещества или смеси действующих веществ, например такие, которые обладают активностью в отношении эктопаразитов или эндопаразитов, или действующие вещества, обладающие активностью в отношении вирусных или бактериальных заболеваний, действующие вещества, обладающие активностью в отношении расстройств поведения, действующие вещества, обладающие активностью в отношении таких дисфункций, как гипо- или гиперактивность, и т.п. В данном случае под эктопаразитами понимаются паразиты, которые, как правило, обитают на животных, например, жалящие насекомые, такие как комары, блохи или вши, или представители отряда A carina, например, клещи или паразитиформные клещи. Вызываемые эндопаразитами заболевания включают все виды заражения червями и бактериальные заболевания, прежде всего инфекции, которые поражают органы или части тела, которые являются предпочтительными, такие как легкие, сердце, пищеварительный тракт или конечности, или которые распространяются по всему организму. Субстанции, которые можно применять для таких заболеваний, представляют собой, например, авермектины, милбемицины и их производные, такие как ивермектин, селамектин, дорамектин, моксидектин, немадектин, абамектин, цидектин, милбемициноксим, а также празиквантел, пирантел, триклабендазол и многие другие субстанции. В качестве противомикробных действующих веществ можно применять, например, различные лекарственные средства, включающие пенициллины, тетрациклины, сульфонамиды, цефалоспорины, цефамицины, аминоглюкозиды, триметоприм, диметридазолы, эритромицин, фрамицетин, фруазолидон, тиамулин, валнемулин, различные макролиды, стрептомицин и субстанции, обладающие активностью в отношении простейших, например, клопидол, салиномицин, моненсин, галофугинон, наразин, робенидин и т.д. Нарушения поведения включают, например, беспокойство при разлуке или укачивание при перевозке собак и кошек. Под дисфункцией или гипоактивностью подразумеваются функции, которые отклоняются от нормы либо вследствие врожденного, либо приобретенного повреждения отдельных органов или ткани. Этот комплекс заболеваний включает также ревматические заболевания, патологические изменения в суставах, костях или внутренних органах и многие другие нарушения.
Биоциды, которые можно применять согласно изобретению, например перечисленные ниже, уже давно известны специалистам в данной области. Они включают инсектициды и акарициды с различным механизмом действия, например ингибиторы синтеза хитина, регуляторы роста; действующие вещества, которые являются аналогами ювенильных гормонов; действующие вещества, которые являются аналогами адултицидов; и также инсектициды широким спектром действия, акарициды с широким спектром действия. Согласно изобретению для борьбы с заражением гельминтами можно применять также нематициды; а также давно известные антигельминтные средства и отпугивающие насекомых и/или клещей субстанции.
В качестве примера пригодных для использования в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями инсектицидов и акарицидов можно назвать следующие (но не ограничиваясь только ими):
Ниже приведены не ограничивающие объем изобретения примеры пригодных для применения согласно изобретению гельминтоцидов, некоторые представители которых в дополнение к гельминтоцидному действию обладают также инсектицидным и акарицидным действием и поэтому частично уже упоминались в приведенном выше перечне:
(А1) празиквантел: 2-циклогексилкарбонил-4-оксо-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино[2,1-α]изохинолин;
(А2) клосантел: 3,5-дииод-N-[5-хлор-2-метил-4-(а-циано-4-хлорбензил)фенил] салициламид;
(A3) триклабендазол: 5-хлор-6-(2,3-дихлорфенокси)-2-метилтио-1Н-бензимидазол;
(А4) левамисол: L-(-)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1b]тиазол;
(А5) мебендазол: метиловый эфир (5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил)карбаминовой кислоты;
(А6) омфалотин: макроциклический ферментативный продукт жизнедеятельности гриба Omphalotus olearius, описанный в WO 97/20857;
(А7) абамектин: авермектин B1;
(А8) ивермектин, 22,23-дигидроавермектин B1;
(А9) моксидектин, 5-O-деметил-28-дезокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-6,28-эпокси-23-(метоксиимино)милбемицин В;
(А10) дорамектин: 25-циклогексил-5-O-деметил-25-де(1-метилпропил)авермектин A1a;
(А11) милбемектин: смесь милбемицина A3 и милбемицина А4;
(А12) милбемициноксим: 5-оксим милбемектина.
Указанные выше действующие вещества, которые могут использоваться в смеси с предлагаемыми в изобретении соединениями, наиболее известны специалистам в данной области. Большинство из них описано в различных изданиях Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London, a другие описаны в различных изданиях The Merck Index, изд-во Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersy, USA, или в патентной литературе. С учетом этого приведенный ниже перечень ограничен некоторыми публикациями, в которых в качестве примера можно найти описание рассмотренных выше действующих веществ:
(I) O-метилкарбамоилоксим 2-метил-2-(метилтио)пропионового альдегида (альдикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.26;
(II) S-(3,4-дигидро-4-оксобензо[d]-[1,2,3]-триазин-3-илметил)-0,0-диметилфосфодитиоат (азинфос-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.67;
(III) этил-N-[2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илоксикарбонил(метил)аминотио]-N-изопропил-β-аланинат (бенфуракарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.96;
(IV) 2-метилбифенил-3-илметил-(Z)-(1RS)-цис-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпроп-1-енил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (бифентрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.118;
(V) 2-трет-бутилимино-3-изопропил-5-фенил-1,3,5-тиадиазинан-4-он (бупрофезин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.157;
(VI) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-илметилкарбамат (карбофуран) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.186;
(VII) 2,3-дигидро-2,2-диметилбензофуран-7-ил(дибутиламинотио)метил-карбамат (карбосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.188;
(VIII) S,S'-(2-диметиламинотриметилен)-бис(тиокарбамат) (картап) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.193;
(IX) 1-[3,5-дихлор-4-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридилокси)фенил]-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (хлорфлуазурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.213;
(X) O,O-диэтил-O-3,5,6-трихлор-2-пиридилфосфотиоат(хлорпирифос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.235;
(XI) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS;1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (пифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.293;
(XII) смесь (S)-α-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (R)-α-циано-3-феноксибензил-(2)-(1R,3R)-3-(2-хлор-3,3,3-трифторпропенил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (Х-цигалотрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.300;
(XIII) рацемат, состоящий из (5)-а-циано-3-феноксибензил-(Z)-(1R,3R)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилатаи (R)-α-циано-3-феноксибензил-(1S,3S)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (α-циперметрин), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.308;
(XIV) смесь стереоизомеров (S)-α-циано-3-феноксибензил-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата (ξ-циперметрин) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.314;
(XV) (S)-α-циано-3-феноксибензил-(12R,3R)-3-(2,2-дибромвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (дельтаметрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.344;
(XVI) (4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (дифлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.395;
(XVII) (1,4,5,6,7,7-гексахлор-8,9,10-тринорборн-5-ен-2,3-иленбисметилен)сульфит (эндосульфан) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.459;
(XVIII) α-этилтио-о-толилметилкарбамат (этиофенкарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.479;
(XIX) O,O-диметил-O-4-нитро-м-толилфосфотиоат (фенитротион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.514;
(XX) 2-вотор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.516;
(XXI) (RS)-а-циано-3-феноксибензил-(RS)-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутират (фенвалерат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.539;
(XXII) S-[формил(метил)карбамоилметил]-0,0-диметилфосфодитиоат (формотион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.625;
(XXIII) 4-метилтио-3,5-ксилилметилкарбамат (метиокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.813;
(XXIV) 7-хлорбицикло[3.2.0]гепта-2,6-диен-6-илдиметилфосфат (гептенофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.670;
(XXV) 1-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-нитроимидазолидин-2-имиденамин (имидаклоприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.706;
(XXVI) 2-изопропилфенилметилкарбамат (изопрокарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.729;
(XXVII) O,S-диметилфосфоамидотиоат (метамидофос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.808;
(XXVIII) S-метил-N-(метилкарбамоилокси)тиоацетимидат (метомил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.815;
(XXIX) метил-3-(диметоксифосфиноилокси)бут-2-еноат (мевинфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.844;
(XXX) O,O-диэтил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.926;
(XXXI) O,O-диметил-O-4-нитрофенилфосфотиоат (паратион-метил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.928;
(XXXII) S-6-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-1,3-бензоксазол-3-илметил-0,0-диэтилфосфодитиоат (фосалон) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.963;
(XXXIII) 2-диметиламино-5,6-диметилпиримидин-4-илдиметилкарбамат (пиримикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.985;
(XXXIV) 2-изопропоксифенилметилкарбамат (пропоксур) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1036;
(XXXV) 1-(3,5-дихлор-2,4-дифторфенил)-3-(2,6-дифторбензоил)мочевина (тефлубензурон) известна из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1158;
(XXXVI) S-трет-бутилтиометил-O,O-диметилфосфодитиоат (тербуфос) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1165;
(XXXVII) этил(3-трет-бутил-1-диметилкарбамоил-1Н-1,2,4-триазол- 5-илтио)ацетат (триазамат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1224;
(XXXVIII) абамектин известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.3;
(XXXIX) 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (фенобукарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.516;
(XL) N-трет-бутил-N'-(4-этилбензоил)-3,5-диметилбензогидразид (тебуфенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1147;
(XLI) (±)-5-амино-1-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-n-толил)-4-трифторметилсульфинилпиразол-3-карбонитрил (фипронил) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.545;
(XLII) (RS)-α-циано-4-фтор-3-феноксибензил-(1RS,3RS,1RS,3RS)-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат (β-цифлутрин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.295;
(XLIII) (4-этоксифенил)-[3-(4-фтор-3-феноксифенил)пропил](диметил)силан (силафлуофен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1105;
(XLIV) тяреот-бутил-(Е)-α-(1,3-диметил-5-феноксипиразол-4-илметиленаминоокси)-n-толуат(фенпироксимат) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.530;
(XLV) 2-трет-бутил-5-(4-трет-бутилбензилтио)-4-хлорпиридазин-3(2Н)-он (пиридабен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1161;
(XLVI) 4-[[4-(1,1-диметилфенил)фенил]этокси]хиназолин (феназахин) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.507;
(XLVII) 4-феноксифенил-(RS)-2-(пиридилокси)пропиловый эфир (пирипроксифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1073;
(XLVIII) 5-хлор-N-{2-[4-(2-этоксиэтил)-2,3-диметилфенокси]этил}-6-этилпиримидин-4-амин (пиримидифен) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1070;
(XLIX) (Е)-N-(6-хлор-3-пиридилметил)-N-этил-N'-метил-2-нитровинилидендиамин (нитенпирам) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.880;
(L) (E)-N1-[(6-хлор-3-пиридил)метил]-N2-циано-N1-метилацетамидин (N1-25, ацетамиприд) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.9;
(LI) авермектин В] известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.3;
(LII) инсектицидно активный растительный экстракт, прежде всего (2R,6aS,12аS)-1,2,6,6а,12,12а-гексагидро-2-изопропенил-8,9-диметоксихромено[3,4-b]фуро[2,3-h]хромен-6-он (ротенон), известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1097, и экстракт из Azadirachta indica, прежде всего азадирахтин, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.59;
(LIII) препарат, содержащий инсектицидно активные нематоды, предпочтительно препарат, содержащий Heterorhabditis bacteriophora и Heterorhabditis megidis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.671, препарат, содержащий Steinernemafeltiae, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1115, и препарат, содержащий Steinernema scapterisci, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1116;
(LIV) препарат, получаемый из Bacillus subtilis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.72, или препарат, получаемый из штамма Bacillus thuringiensis, за исключением соединений, выделенных из штамма GC91 или штамма NCTC11821, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.73;
(LV) препарат, содержащий инсектицидно активные грибы, предпочтительно препарат, содержащий Verticillium lecanii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1266, препарат, содержащий Beauveria brogniartii, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.85, и препарат, содержащий Beauveria bassiana, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.83;
(LVI) препарат, содержащий инсектицидно активные вирусы, предпочтительно препарат, содержащий вирус Neodipridon Sertifer NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.1342, препарат, содержащий вирус Mamestra brassicae NPV, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.759, и препарат, содержащий вирус Cydia pomonella granulosis, известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-e изд., с.291;
(CLXXXI) 7-хлор-2,3,4а,5-тетрагидро-2-[метоксикарбонил(4-трифторметоксифенил)карбамоил]индол [1,2е]оксазолин-4а-карбоксилат (DPX-МР062, индоксикарб) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.453;
(CLXXXII)N'-трет-бутил-N'-(3,5-диметилбензоил)-3-метокси-2-метилбензогидразид (RH-2485, метоксифенозид) известен из The Pesticide Manual, изд-во The British Crop Protection Council, London 1997, 11-е изд., с.1094;
(CLXXXIII) изопропиловый эфир (N'-[4-метоксибифенил-3-ил]гидразинкарбоновой кислоты (D 2341) известен из Brighton Crop Protection Conference, 1996, cc.487-493;
(R2) известен из Book of Abstracts, 212th ACS National Meeting Orlando, FL, 25-29 августа 1996 г., AGRO-020, издатель: American Chemical Society, Washington, D.C. CONEN: 63BFAF.
В области медицины и ветеринарии известны разнообразные композиции, которые предназначены для облегчения или упрощения орального поглощения действующих веществ. Некоторые из этих композиций пригодны для введения человеку, но не пригодны для животных, а другие можно применять также и для животных, если они содержат не вызывающие проблем действующие вещества, но, при их применении возникают проблемы, если они содержат имеющие неприятный вкус или запах действующие вещества. Некоторые из них представляют собой другие альтернативы настоящему изобретению, но они не обладают универсальными характеристиками, приемлемыми для всех потребителей. В качестве примера следует отметить следующие заявки на патент.
В WO 95/31963 описано оральное гельминтоцидное лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества флубендазол. Оно представляет собой пастилки на основе пивных дрожжей, предназначенные предпочтительно для собак. В данном случае для повышения привлекательности действующее вещество тщательно смешивают с дрожжами и другими эксципиентами композиции и спрессовывают в таблетки или гранулы.
В WO 01/35925 описаны кормовые продукты для животных, которые содержат лекарственные средства (медицинский корм). В данном случае действующее вещество не смешивают непосредственно с кормом, но оно находится в форме небольших частиц, которые состоят из аппетитного матрикса, в котором гомогенно диспергировано действующее вещество. Кроме того, на такие частицы наносят защитный слой.
В WO 01/37808 описаны твердые фармацевтические средства, обеспечивающие улучшенное введение действующего вещества. Они состоят в основном из частиц, на которые нанесен наружный слой. Этот наружный слой содержит действующее вещество и по меньшей мере одно гидрофильное поверхностно-активное вещество. Такая форма введения позволяет, в частности, улучшать высвобождение гидрофобных действующих веществ.
В US 4708867 описано оральное лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества преднизон, которое представляет собой желатиновые капсулы, заполненные небольшими аппетитными частицами, при этом капсулы имеют покрытие, содержащее действующее вещество, и защитный слой, состоящий из сополимера диметиламиноэтила и метилметакрилата.
В WO 01/49272 описаны аппетитные лекарственные средства для животных, основанные на применении липида. В этом случае действующее вещество микрокапсулируют и гомогенно включают в расплав, состоящий из жира, поверхностно-активного вещества, наполнителя и других эксципиентов, и, наконец, подвергают обработке с получением частиц требуемого размера.
В WO 97/25066 описаны энтеральные оральные лекарственные средства, содержащие блокаторы протонов, которые предназначены для лечения изжоги у человека. Цель этого изобретения заключается в том, чтобы обеспечить прохождение действующего вещества в неизмененном состоянии через желудок для того, чтобы произошло его высвобождение в кишечнике. Такое лекарственное средство представляет собой частицы из нейтрального носителя, на которые наносят покрытие, содержащее блокатор протонов, в результате чего получают защитное покрытие, устойчивое к действию соляной кислоты. Эти частицы с нанесенным покрытием смешивают с обычными эксципиентами, применяемыми для приготовления фармацевтических композиций и спрессовывают с получением таблеток или гранул, пригодных для орального введения.
Для целей настоящего изобретения в качестве модели экспериментального животного выбрали кошку, поскольку она особенно разборчива и привередлива с точки зрения особенностей питания. При этом результаты статистических исследований свидетельствуют о том, что лекарственные средства для животных, предлагаемые в изобретении, которые охотно поглощались орально кошками, полностью пригодны также для собак, свиней, цыплят и других домашних животных и продуктивного скота.
В течение продолжительного времени предпринимались многочисленные попытки создать твердый кормовой продукт, который являлся бы настолько привлекательным практически для всех кошек, чтобы кошка охотно и полностью съедала бы предложенную порцию даже если она содержит лекарственное действующее вещество.
Такая задача была решена при использовании в качестве привлекательного продукта дрожжевых таблеток, например, на основе пивных дрожжей. Дрожжи, имеющие высокое содержание витаминов В, уже оказывают per se положительное воздействие на здоровое состояние кожи и шерсти животных и очень охотно поедаются всеми кошками.
Дрожжевые таблетки для человека и животных состоят из высушенных, спрессованных и лизированных дрожжевых клеток. Последние часто представляют собой так называемые пивные дрожжи, которые в больших количествах используют на пивоваренных заводах.
Было установлено, что если такие дрожжевые клетки смешивают с очень горьким действующим веществом, таким как беназеприл или другим обладающим неприятным вкусом действующим веществом, перед прессованием в таблетки, то используемая в эксперименте кошка, как и следовало ожидать, сначала проявляет любопытство к таблетке, но затем быстро разгрызает ее, выплевывает и проявляет отвращение.
Если опыт повторяют, кошка приближается к дрожжевым таблеткам уже с недоверием и выплевывает дрожжевую таблетку еще более быстро. Дальнейшие попытки приводят к выработке отрицательных условных рефлексов, в результате чего кошка начинает полностью избегать потреблять дрожжи, хотя первоначально дрожжи были очень привлекательными.
Не имеет смысла также наносить на дрожжевые таблетки покрытие, представляющее собой слой, имеющий нейтральный вкус, поскольку в результате этого дрожжи теряют свою естественную привлекательность и приемлемость и кошка отвергает их с самого начала. После этого можно даже не пытаться использовать их в качестве плацебо.
Очевидно, что проблему нельзя решить путем простого смешения с действующим веществом.
В том случае, если имеющее горький вкус действующее вещество сначала микрокапсулируют или заключают в частицы, представляющие собой нейтральный матрикс, например, модифицированный крахмал, то степень приемлемости для некоторых кошек повышается на непродолжительное время, однако в продолжительном опыте также вырабатывался отрицательный условный рефлекс.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что проблему введения оральным путем лекарственных средств, связанную со вкусом, или с приемлемостью для животных, можно полностью решить путем совместного применения четырех сравнительно простых технических методов. Получаемая в результате этого форма лекарственного средства является безопасной и приемлемой для потребителя.
Указанные методы заключаются в следующем:
Сначала выбирают обладающий нейтральным вкусом физиологически совместимый твердый мелкоизмельченный носитель, предпочтительно имеющий форму небольших шариков, гранул, зерен и т.д. Для простоты тонкоизмельченный продукт в настоящем описании обозначен как частицы.
На указанные частицы наносят покрытие, содержащее действующее вещество, так что действующее вещество оказывается заключенным в частицы.
На указанное действующее вещество, заключенное в частицы, наносят маскирующий защитный слой, представляющий собой физиологически совместимый полимерный матрикс, который препятствует непосредственному контакту действующего вещества с вкусовыми клетками рта животного.
Полученные таким образом указанные частицы тщательно смешивают с субстратом, привлекательным для животных, и спрессовывают в таблетки или гранулы требуемого размера.
Однако решающим фактором для принятия (одобрения) животными является размер частиц с нанесенным покрытием. Установлено, что при диаметре частиц более 0,8 мм не оказывается возможным достичь повторного принятия животными. В отличие от этого воспроизводимые результаты были получены при использовании частиц с диаметром менее 0,4 мм даже для очень разборчивых кошек. Нижний предел диаметра per se не определен, поскольку оптимальное полное принятие может быть достигнут также при использовании частиц с любыми такими малыми диаметрами. С точки зрения процесса изготовления и стоимости нижний предел составляет примерно 0,09 мм.
Процесс изготовления такого вкусного и тем самым привлекательного ветеринарного лекарственного средства заключается, прежде всего, в том, что:
(а) в имеющие нейтральный вкус физиологически совместимые твердые тонкоизмельченные частицы, имеющие средний диаметр от 0,09 до 0,8 мм, предпочтительно от 0,15 до 0,4 мм, включают действующее вещество;
(б) на указанное включенное действующее вещество наносят покрытие в виде маскирующего защитного слоя, состоящего из физиологически совместимого полимерного матрикса;
(в) указанные частицы с двойным покрытием, а именно, на которые сначала нанесено покрытие из действующего вещества, а затем полимерный матрикс, в результате чего получают частицы с замаскированным вкусом (замаскированные частицы), вносят в физиологически совместимый субстрат, который является привлекательным для животных; и
(г) смесь субстрат-частицы спрессовывают в таблетки или гранулы.
Пригодные физиологически приемлемые носители для изготовления частиц можно выбирать из многочисленных эксципиентов для твердых композиций, применяемых для изготовления фармацевтических лекарственных средств, например, из ряда, включающего целлюлозу, крахмал, сахарозу, лактозу или другие типы сахаров.
Для включения в состав частиц твердое действующее вещество, как правило, растворяют в пригодном физиологически приемлемом растворителе или смеси растворителей, например, в спирте с низкой температурой кипения, или смеси спирт-вода, например, этанол:вода (1:1), и наносят на частицы путем распыления. Для этого можно применять многочисленные растворители. Предпочтительно выбирают растворители с большой летучестью. После осуществления процедуры распыления растворитель или смесь растворителей удаляют предпочтительно в оптимальных условиях, например, в вакууме.
В данной форме такие частицы, имеющие покрытие, которое содержит действующее вещество, еще не пригодны для орального введения и на них наносят защитный слой, представляющий собой физиологически совместимый полимерный матрикс, и тем самым осуществляют маскировку.
В контексте настоящего изобретения понятие "замаскированный" относится к выбору действующего вещества, устойчивого к действию слюны и ее компонентов при оральном введении, и защите отобранного действующего вещества от контакта с вкусовыми или обонятельными клетками во рту, глотке и носе животного. Замаскированное действующее вещество имеет нейтральные характеристики, т.е. нейтральный вкус и запах.
Полимеры, пригодные для маскировки, уже давно применяются при изготовлении лекарственных средств. Пригодными классами полимеров являются, например, полимеры, выбранные из ряда, включающего: шеллак, полимер на основе целлюлозы, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, ангидрида малеиновой кислоты, поливинилпирролидона и поливинилового спирта. В данном случае для нанесения покрытия на филм-таблетки часто применяют шеллак. Однако можно применять другие полимеры, например полимеры на основе целлюлозы, которые получают, например, из фталата ацетата целлюлозы или N,N-ди-н-бутилгидроксипропилового эфира ацетата целлюлозы. Исходными продуктами для полимеров на основе акриловой кислоты или метакриловой кислоты могут служить, например, сополимер метакрилата/метакриловой кислоты, сополимер 2-метил-5-винилпиридина/метакрилата/метакриловой кислоты, сополимер метилметакрилата/метакриловой кислоты, сополимер метилметакрилата /ангидрида малеиновой кислоты или сополимер метилметакрилата/ангидрида малеиновой кислоты.
Пригодными исходными продуктами для полимеров на основе ангидрида малеиновой кислоты являются, например, сополимер простого винилметилового эфира/ангидрида малеиновой кислоты или сополимер стирола/ангидрида малеиновой кислоты. В контексте настоящего изобретения для изготовления микросфер наиболее предпочтительны полимеры на основе акриловой кислоты или метакриловой кислоты. Для их изготовления лучше всего применять продукты, поступающие в продажу. Они представляют собой продукты полимеризации акриловой кислоты и эфиров акриловой кислоты, с низким содержанием групп четвертичного аммония. Благодаря легкой обработке особенно пригодными являются такие поступающие в продажу продукты, как Eudragit® E, L или S от фирмы Rohm, Дармштадт, Германия, Eudragit® E представляет собой катионный полимер диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального эфира метакриловой кислоты. Eudragit® L и S представляют собой анионные сополимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
В качестве исходного продукта для полимеров на основе поливинилпирролидона можно применять поливинилпирролидон. Сам поливиниловый спирт можно применять в качестве исходного продукта для полимеров на основе поливинилового спирта. Eudragit® E 100 представляет собой катионный полимер, зависящий от значения рН, который растворяется в желудочных соках при кислом значении рН до примерно рН 5,0. При значении рН выше 5,0 он обладает способностью к набуханию и является предпочтительным для нанесения покрытия и маскировки. В порошкообразной форме он выпускается в продажу под названием Eudragit® EPO. Eudragit® EPO имеет преимущество, заключающееся в том, что процесс можно осуществлять в водной среде без применения органических растворителей.
Маскировку осуществляют путем растворения шеллака или полимера в органическом растворителе необязательно при добавлении воды и распыления этого раствора на частицы, в которые уже включено действующее вещество. Затем растворитель или смесь растворителей удаляют в соответствующих условиях, например в вакууме.
Пригодными органическими растворителями для растворения полимеров являются, например, сравнительно легко летучие растворители. В приведенной ниже таблице в качестве примера представлены некоторые такие растворители.
Можно применять чистые растворители или смеси таких растворителей, например, смесь ацетон-этанол (1:1). Очень хорошие результаты получают при добавлении небольшого количества воды, т.е. примерно 1-5 об./част. воды на 10-50 об./част. органического растворителя. Предпочительными являются смеси ацетон-вода (примерно 1:30).
Кроме того, можно применять водные суспензии и растворы. В приведенном ниже примере для нанесения покрытия из EUDRAGIT ЕРО используют водную суспензию. Это дает преимущество, заключающееся в том, что при промышленном производстве продукта не требуется принимать мер для предотвращения взрыва. Кроме того, процесс с использованием воды может быть рекомендован из соображений защиты окружающей среды, поскольку органические растворители не попадают в окружающую среду или не требуется применять дорогостоящую процедуру для их удаления.
На конечной стадии замаскированные частицы смешивают с кормом, обладающим высокой привлекательностью, например, указанными выше дрожжами, и спрессовывают с получением соответствующих форм введения, таких как таблетки или кормовые гранулы. Путем добавления искусственного или природного ароматизатора можно существенно повышать привлекательность дрожжей или других пригодных субстратов.
В целом процедура заключается в следующем: Действующее вещество наносят предпочтительно с использованием псевдоожиженного слоя на обладающие нейтральным вкусом физиологически совместимые твердые тонкоизмельченные частицы и затем маскируют. Для этого в реакционный контейнер с ситообразным дном вносят слой указанных частиц. Через этот слой в направлении, противоположном направлению силы гравитации пропускают газ, предпочтительно воздух. Скорость потока выбирают таким образом, чтобы слой приходил в состояние вихревого движения до тех пор, пока отдельные частицы не перестают соприкасаться и могут находиться в суспендированном состоянии, в результате чего образуется стационарный псевдоожиженный слой. В этом случае вся поверхность каждой индивидуальной частицы является доступной. Со стороны, противоположной направлению потока газа, распыляют строго определенное количество раствора, эмульсии или суспензии действующего вещества с помощью форсунки, которая, как правило, расположена примерно в центре стационарного псевдоожиженного слоя. В приведенном ниже примере это осуществляют с помощью так называемого процесса Вурстера (процесс нижнего распыления), поскольку таким путем достигают наилучших результатов с точки зрения выхода и продолжительности процесса. Однако, в принципе, можно использовать любой тип процесса с использованием псевдоожиженного слоя. В процессе вихревого движения частицы увлажняются раствором, эмульсией или суспензией действующего вещества. Затем прекращают подачу действующего вещества и частицы продолжают вращаться и сушатся в потоке газа. Для ускорения процесса сушки можно применять подогретый газ. Степень нагрева зависит от теплостойкости применяемого действующего вещества. В результате процедуры сушки действующее вещество кристаллизуется на поверхности частиц. Следующая операция заключается в том, что с помощью форсунки распыляют раствор физиологически приемлемого полимерного матрикса, в результате чего на частицы наносят второе покрытие, которое маскирует действующее вещество. Сушку маскирующего слоя осуществляют таким же образом, как и сушку действующего вещества, в потоке газа. Полученный конечный продукт представляет собой требуемые имеющие двойное покрытие свободно текучие частицы, которые не имеют тенденции к образованию агломератов, и их смешивают согласно изобретению с соответствующим субстратом и на конечной стадии спрессовывают в таблетки или гранулы.
Двойное покрытие гарантирует очень высокие вкусовые качества, под которыми подразумеваются все ощущения вкуса и запаха, воспринимаемые чувствительными клетками в ротовой и носовой областях.
Установлено, что размер частиц с нанесенным покрытием имеет существенное значение для изобретения и играет решающую роль с точки зрения принятия конечного продукта. Как отмечалось ранее, при создании изобретения неожиданно было установлено, что размер частиц не может превышать определенный минимальный размер. Было установлено, что если получают сравнительно небольшие компактные частицы носителя диаметром 0,09-0,8 мм, предпочтительно 0,15-0,4 мм, на которые нанесено покрытие, содержащее действующее вещество, и на которые затем нанесен слой покрытия, который маскирует вкус, и если затем эти частицы с нанесенным покрытием смешивают с дрожжами или иным пригодным кормом и спрессовывают в таблетки или кормовые гранулы, то такие дрожжевые таблетки или кормовые гранулы поедаются кошками так же охотно, как и таблетки или гранулы, не содержащие действующее вещество, т.е. плацебо. Очевидно, что кошка в этом случае уже не чувствует запаха действующего вещества. При создании изобретения было установлено, что частицы с нанесенным покрытием должны иметь строго определенный размер и иметь указанное двойное покрытие, так чтобы только очень небольшое их количество или практически ни одна из них не разрушались при разгрызании дрожжевой таблетки, и не происходило высвобождение действующего вещества. При увеличении размера частиц с нанесенным покрытием уменьшается их принятие кошками. Было установлено, что оптимальными являются частицы диаметром 0,15-0,4 мм. Чем больше размер частиц, тем более вероятно, что некоторые из них могут быть разжеваны и может высвобождаться большее количество горького действующего вещества. Частицы сами по себе нельзя сделать слишком малыми, поскольку нижний предел определяется существующей технологией изготовления и техническими затратами на их изготовление. Такие частицы с двойным покрытием принимаются гораздо лучше, чем частицы такого же размера, в которые гомогенно включено действующее вещество и также существенно лучше, чем частицы такого же размера, на которые нанесено покрытие, содержащее действующее вещество, но которые не имеют дополнительного защитного слоя.
В контексте настоящего изобретения физиологически совместимый субстрат обозначает, например, указанные выше дрожжи, а также органический продукт растительного или животного происхождения, который, как правило, используют в качестве сухого корма для различных видов подлежащих лечению животных, и который либо по своей природе уже является привлекательным для подлежащего лечению животного, либо которому придают привлекательность путем добавления искусственных или природных ароматических субстанций или улучшителей вкуса. Пригодными ароматизаторами являются природные или синтетические мясные, рыбные и сырные ароматизаторы. Очень эффективно применять также природную или искусственную ванильную эссенцию. Специалисту в области питания известен весь набор таких субстанций. Эти субстанции поступают в продажу и их широко применяют в кормовой промышленности.
При создании настоящего изобретения было установлено, что действующие вещества, используемые при изготовлении кормовых гранул и таблеток, обладают очень высокой стабильностью, если их применяют в форме частиц с маскирующим покрытием, предлагаемых в изобретении. В большинстве случаев в течение нескольких месяцев не было обнаружено заметной потери действующего вещества.
Предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются:
- ветеринарное лекарственное средство, содержащее субстрат в форме гранулы или таблетки, который является привлекательным для продуктивного скота и домашних животных и в который включены тонкоизмельченные частицы имеющего нейтральный вкус физиологически совместимого твердого носителя, характеризующееся тем, что тонкоизмельченные частицы носителя имеют средний диаметр 0,09-0,8 мм и имеют покрытие, содержащее ветеринарное действующее вещество, причем указанный слой действующего вещества покрыт защитным слоем из физиологически совместимого полимерного матрикса;
- указанное ветеринарное лекарственное средство, в котором тонкоизмельченные частицы носителя имеют средний диаметр 0,15-0,4 мм;
- указанное ветеринарное лекарственное средство, в котором тонкоизмельченные частицы носителя состоят из целлюлозы, крахмала, сахарозы, лактозы или сахара;
- указанное ветеринарное лекарственное средство, в котором физиологически совместимый полимерный матрикс выбирают из ряда, включающего: шеллак, полимер на основе целлюлозы, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, ангидрида малеиновой кислоты, поливинилпирролидона и поливинилового спирта;
- указанное ветеринарное лекарственное средство, в котором субстрат, обладающий привлекательностью для продуктивного скота и домашних животных, представляет собой сухой корм для животных на растительной и/или животной основе, который необязательно содержит такие добавки как протеины, витамины, минералы или искусственные или природные ароматизаторы;
- указанное ветеринарное лекарственное средство, в котором субстрат, являющийся привлекательным для продуктивного скота и домашних животных, представляет собой лизированные дрожжи;
- указанное ветеринарное лекарственное средство, которое содержит натуральные и искусственные сырные, мясные или рыбные ароматизаторы или усилители вкуса и запаха, применяемые в пищевой промышленности, или ванильную эссенцию;
- указанное ветеринарное лекарственное средство, которое содержит в качестве ветеринарного действующего вещества действующее вещество или смесь действующих веществ, которые применяют для борьбы с экто- или эндопаразитами, вирусными или бактериальными заболеваниями, нарушениями или дисфункциями поведения или гипоактивностью;
- указанное ветеринарное лекарственное средство, которое содержит в качестве ветеринарного действующего вещества действующее вещество, которое имеет неприятный вкус для животного, предпочтительно беназеприл;
- Способ получения одного из указанных ветеринарных лекарственных средств, заключающийся в том, что
(1) на частицы со средним диаметром 0,09-0,8 мм, состоящие из имеющего нейтральный вкус физиологически совместимого твердого носителя, наносят покрытие, содержащее действующее вещество или ветеринарное действующее вещество, таким образом, чтобы действующее вещество полностью покрывало частицы;
(2) на это покрытие из указанного действующего вещества наносят маскирующий защитный слой, представляющий собой физиологически совместимый полимерный матрикс, который предотвращает непосредственный контакт действующего вещества с вкусовыми и обонятельными клетками и слюной животного;
(3) указанные частицы, имеющие двойное покрытие, тщательно смешивают с субстратом, привлекательным для животного; и
(4) смесь, содержащую субстрат и частицы с двойным покрытием, спрессовывают с получением предназначенных для введения стандартных доз лекарственного средства соответствующего размера;
- способ, отличающийся тем, что частицы, получаемые на стадии (1), имеют средний диаметр 0,15-0,4 мм;
- способ, отличающийся тем, что частицы, получаемые на стадии (1), состоят из целлюлозы, крахмала, сахарозы, лактозы или сахара;
- способ, отличающийся тем, что полимерный матрикс, используемый на стадии (2), выбирают из ряда, включающего шеллак, полимер на основе целлюлозы, акриловой кислоты или метакриловой кислоты, ангидрида малеиновой кислоты, поливинилпирролидона и поливинилового спирта;
- способ, отличающийся тем, что субстрат, используемый на стадии (3), который является привлекательным для животного, представляет собой сухой корм для животных на растительной и/или животной основе, который содержит необязательные добавки, такие как протеины, витамины, минералы или искусственные или природные ароматизаторы;
- способ, отличающийся тем, что субстрат, используемый на стадии (3), который является привлекательным для животного, представляет собой лизированные дрожжи;
- способ, отличающийся тем, что субстрат, используемый на стадии (3), который является привлекательным для животного, содержит натуральные или искусственные сырные, мясные или рыбные ароматизаторы или усилители вкуса и запаха, применяемые в пищевой промышленности, или ванильную эссенцию;
- способ, отличающийся тем, что ветеринарное действующее вещество или смесь ветеринарных действующих веществ, используемых на стадии (1) представляют собой действующее вещество или смесь действующих веществ, которые применяют для борьбы с экто- или эндопаразитами, вирусными или бактериальными заболеваниями, нарушениями или дисфункциями поведения или гипоактивностью;
- способ, отличающийся тем, что для нанесения покрытия на частицы на стадии (1), твердое действующее вещество или смесь действующих веществ растворяют в соответствующем физиологически приемлемом растворителе или смеси растворителей, наносят на частицы путем распыления и после процедуры распыления тщательно удаляют растворитель или смесь растворителей;
- способ, отличающийся тем, что для нанесения полимерного матрикса на стадии (2) шеллак или полимер растворяют или диспергируют в органическом растворителе необязательно при добавлении воды и этот раствор или дисперсию наносят путем распыления на частицы, на которые уже нанесено покрытие, содержащее действующее вещество. Затем растворитель или смесь растворителей удаляют в оптимальных условиях;
- применение полученных на стадии (2) частиц, имеющих двойное покрытие, для приготовления ветеринарного лекарственного средства.
Примеры получения
1. Получение раствора беназеприла
Этанол и воду смешивают в сосуде до получения гомогенного раствора. К смеси растворителей добавляют гидрохлорид беназеприла и перемешивают в течение 5 мин до получения прозрачного раствора. Затем добавляют поливинилпирролидон и перемешивают еще в течение 10 мин до получения прозрачного раствора.
2. Нанесение на частицы покрытия, содержащего беназеприл
Celphere® представляет собой поступающий в продажу продукт, выпускаемый компанией ASAHI, Япония. Он представляет собой круглые частицы или гранулы микрокристаллической целлюлозы.
Типичные гранулы Celphere имеют следующие характеристики:
* отклонение от сферической формы представляет собой соотношение наибольшего и наименьшего размеров
Гранулы Celphere помещают в устройство для создания псевдоожиженного слоя и нагревают до достижения температуры продукта 35°С. На гранулы распыляют требуемое количество раствора действующего вещества, в данном случае раствора беназеприла, см. п.1 (23,9 кг). После распыления гранулы сушат, поддерживая температуру 55°С до достижения остаточной влажности <4%. Затем гранулы просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Выход беназеприловых гранул составляет >95%. На оставшиеся гранулы наносят покрытие из СР-102, СР-203 и СР-305 или субстрата, получая частицы, которые имеют такой же средний диаметр.
3. Маскировка частиц
Eudragit® представляет собой поступающий в продажу продукт, производимый компанией Rohm, Германия. Он представляет собой сополимер бутилметакрилата-(2-диметиламиноэтил)метакрилата-метилметакрилата (1:2:1). Syloid 244 FP® представляет собой осажденный диоксид кремния, который поставляется компанией Grace GmbH, Вормс, Германия. Aerosil 200® представляет собой коллоидный диоксид кремния, поставляемый компанией Degussa, Франкфурт на Майне, Германия.
Лаурилсульфат натрия и дибутилсебацат растворяют в 89,75 кг воды. Затем к раствору добавляют Eudragit EPO® и тщательно перемешивают в течение по меньшей мере 3 ч до получения гомогенной суспензии. Добавляют Syloid 244 FP® и смесь перемешивают до получения гомогенной суспензии. Для удаления более крупных частиц из суспензии перед нанесением на гранулы покрытия, содержащего действующее вещество, раствор пропускают через сито с размером отверстий 1,0 мм. В течение всего процесса нанесения покрытия распыляемую суспензию тщательно перемешивают так, чтобы частицы не могли осаждаться в сосуде. Затем 35 кг гранул действующего вещества вносят в устройство для создания псевдоожиженного слоя и нагревают до достижения температуры продукта 28°С. Суспензию материала покрытия распыляют на гранулы действующего вещества. После распыления гранулы сушат, поддерживая температуру 55°С до достижения остаточной влажности <4%. Затем гранулы просеивают через сито с размером отверстий 0,5 мм. Выход гранул беназеприл составляет >90%. Для того чтобы избежать адгезии гранул с замаскированным вкусом, в процессе хранения на гранулы просеивают 0,26 кг Aerosil 200® через сито с размером отверстий 1,4 мм. Сухую смесь перемешивают в течение 10 мин в барабанном смесителе.
4. Получение дрожжевых таблеток с использованием 22.5 кг гранул беназеприла с замаскированным вкусом
Avicel РН 102® представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, производимую компанией FMC Corporation, Филадельфия, США.
Заранее приготовленные бензаприловые гранулы (содержащие 5% действующего вещества), а также Avicel РН 102®, порошкообразные дрожжи, поливинилпирролидон, Aerosil® и ваниль просеивают через сито с размером отверстий 0,75 мм в барабан и смешивают в течение 30 мин при скорости 15 об/мин. Затем к смеси добавляют гидрогенизированное касторовое масло, всю смесь просеивают через сито с размером отверстий 0,75 мм и перемешивают в течение 15 мин. Затем этот порошок спрессовывают в таблетки.
5. Тест на кормление (оценка принятия). В опыте для оценки принятия различных таблеток на основе дрожжей используют 10 взрослых кошек. Процедуру осуществляют следующим образом: 1. Таблетки предлагают принимать с руки. Если кошка не берет таблетку в течение 1 мин, то 2. таблетку помещают в пустую миску для корма. Кошке дают еще 1 мин для того, чтобы съесть таблетку. Если она опять не берет ее, то таблетку помещают в пасть кошки и оставляют еще на 1 мин. Если ни в одном из этих тестов не происходит принятие таблетки, результат оценивают как непринятие. Если в одном из трех описанных выше опытов кошка добровольно съедает таблетку, это оценивается как принятие таблетки. Такие тесты повторяли через три дня.
Наиболее привлекательным вкусом для кошек обладает таблетка, содержащая 50% дрожжей. Для таблеток, содержащих только дрожжи (плацебо), принятие составляет 68%, а для дрожжевых таблеток, содержащих рыбный ароматизатор, она составляет 60%. Путем увеличения содержания дрожжей и добавления ванильного ароматизатора вкусовое качество можно увеличить до 90%. Установлено, что наибольшим вкусовым качеством обладает комбинация дрожжей с ванилью.
Изобретение относится к ветеринарной фармакологии. Ветеринарное лекарственное средство с привлекательным вкусом содержит субстрат в форме гранулы или таблетки, который является привлекательным для животных, в который погружены тонкоизмельченные частицы обладающего нейтральным вкусом физиологически совместимого твердого носителя, которое отличается тем, что указанные тонкоизмельченные частицы носителя имеют средний диаметр 0,09-0,8 мм и на них нанесено покрытие из ветеринарного действующего вещества, где слой действующего вещества покрыт защитным слоем физиологически совместимого полимерного матрикса. Способ получения ветеринарного лекарственного средства включает следующие стадии: (1) на частицы со средним диаметром 0,09-0,8 мм, состоящие из имеющего нейтральный вкус физиологически совместимого твердого носителя, наносят покрытие, содержащее действующее вещество или ветеринарное действующее вещество, таким образом, чтобы действующее вещество полностью покрывало частицы; (2) на это покрытие, содержащее действующее вещество, наносят маскирующий защитный слой, представляющий собой физиологически совместимый полимерный матрикс, который предотвращает непосредственный контакт действующего вещества с вкусовыми и обонятельными клетками и слюной животного, (3) указанные частицы, имеющие двойное покрытие, тщательно смешивают с субстратом, привлекательным для животного; и (4) смесь, содержащую субстрат и частицы с двойным покрытием спрессовывают с получением предназначенных для введения таблеток или гранул. Описано также применение указанных имеющих двойное покрытие тонкоизмельченных частиц носителя для приготовления ветеринарного лекарственного средства. Изобретение обеспечивает легкое введение животным ветеринарных действующих веществ с неприятным вкусом. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл.
(1) на частицы со средним диаметром 0,09-0,8 мм, состоящие из имеющего нейтральный вкус физиологически совместимого твердого носителя, наносят покрытие, содержащее ветеринарное действующее вещество, таким образом, чтобы действующее вещество полностью покрывало частицы;
(2) на это покрытие, содержащее действующее вещество, наносят маскирующий защитный слой, представляющий собой физиологически совместимый полимерный матрикс,
(3) указанные частицы, имеющие двойное покрытие, тщательно смешивают с субстратом, привлекательным для животных; и
(4) смесь, содержащую субстрат и частицы с двойным покрытием, спрессовывают в таблетки или гранулы.
| WO 9725066 А, 17.07.1997 | |||
| Способ возделывания пропашных культур, например кукурузы по жнивью, и комбинированная навесная многосекционная машина для его осуществления | 1961 |
|
SU149272A1 |
| US 4708867 А, 24.11.1987 | |||
| US 99118175 А, 27.06.2001. | |||
