СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5-МЕТИЛТИАЗОЛА Российский патент 2008 года по МПК C07D277/40 

Описание патента на изобретение RU2318819C1

Предлагаемое изобретение относится к способу получения 2-амино-5-метилтиазола (1), промежуточного продукта для синтеза лекарственных веществ.

Известен способ (DE 4040960 С2, С07С 43/313, 1993 [1]), заключающийся в том, что пропионовый альдегид (2) обрабатывают последовательно сульфурилхлоридом и спиртом, например метанолом, образовавшийся ацеталь 2-хлорпропионового альдегида (3) выделяют и перегоняют, после чего используют для получения тиазола 1 конденсацией с тиомочевиной.

3а, R=Me; 3б, R=Bu

Согласно патенту [1] пропионовый альдегид (464.8 г) прибавляют к сульфурилхлориду (1134.4 г), затем по каплям приливают метанол (768 г) и после размешивания добавлением раствора NaOH доводят значение рН до 9. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом, из объединенных органической фазы и экстракта отгоняют легколетучие вещества, после чего остаток перегоняют на ректификационной колонке. При использовании метанола получают диметилацеталь 2-хлорпропионового альдегида 3а (367.3 г), что соответствует выходу 33.1% теоретического в расчете на пропионовый альдегид с учетом указанных в патенте [1] загруженных и полученных количеств. Также проводят процесс с другими алифатическими спиртами. Перегнанный хлорацеталь (3а, 73.4 г) кипятят с тиомочевиной (38.0 г) в соляной кислоте, по охлаждении проводят экстракцию метиленхлоридом, доводят рН до 10 раствором NaOH и отделяют осадок тиазола 1 (46.2 г), выход 76.5% в расчете на хлорацеталь 3а и 25.3% на пропионовый альдегид 2 с учетом указанных в патенте [1] загруженных и полученных количеств.

Недостатком описанного способа является низкий выход 2-амино-5-метилтиазола в расчете на пропионовый альдегид и усложнение технологии, связанное с экстракцией и перегонкой промежуточного продукта - ацеталя 2-хлорпропионового альдегида.

Задачей предлагаемого изобретения является увеличение выхода 2-амино-5-метилтиазола (1) и упрощение процесса его получения. Поставленная задача решается тем, что при получении тиазола 1 из пропионового альдегида хлорированием сульфурилхлоридом, превращением продукта реакции действием алифатического спирта в ацеталь 2-хлорпропионового альдегида и конденсацией ацеталя с тиомочевиной, во взаимодействие с тиомочевиной вводят непосредственно органическую фазу после обработки пропионового альдегида хлористым сульфурилом и спиртом.

Установлено, что при выделении хлорацеталя 3 в условиях [1] экстракция водной фазы метиленхлоридом почти не увеличивает выход, но загрязняет продукт примесями и ведет к повышенному расходу растворителя. Перегонка хлорацеталя 3 на ректификационной колонке сопровождается осмолением и вызывает потери продукта. Найдено, что обе эти технологические стадии можно исключить, направляя органическую фазу после обработки пропионового альдегида хлористым сульфурилом и спиртом непосредственно на конденсацию с тиомочевиной, без выделения промежуточно образующегося ацеталя 2-хлорпропионового альдегида. Это приводит к повышению выхода в 1.7-1.8 раза и значительному упрощению технологии.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

К 56.7 г (0.42 моля) сульфурилхлорида прибавляют при перемешивании за 1.5 часа 23.23 г (0.40 моля) пропионового альдегида, поддерживая охлаждением температуру не выше 35°С, через 1 час при той же температуре приливают по каплям 38.50 г (1.2 моля) метанола, размешивают 2 часа и добавляют при охлаждении 7%-ный водный раствор NaOH до значения рН 9. Реакционную смесь переносят в делительную воронку, выдерживают 3 часа и отделяют органическую фазу в виде бесцветного масла (38.8 г). Вносят органическую фазу в кипящий раствор 21.3 г (0.28 моля) тиомочевины в 60 мл воды и 6 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят, охлаждают, экстрагируют 100 мл метиленхлорида, доводят рН водной фазы до 10 раствором NaOH. После охлаждения выпавший осадок тиазола 1 отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают в вакууме, выход 22.4 г (49.0% в расчете на пропионовый альдегид), т.пл. 94-95°С, данные литературы - т.пл. 95°С (Erienmeyer H., Herzfeld L., Prijs В., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1291 [2]).

Пример 2

К 56.7 г (0.042 моля) сульфурилхлорида прибавляют при перемешивании за 1.5 часа 23.23 г (0.040 моля) пропионового альдегида, поддерживая охлаждением температуру не выше 35°С, через 1.5 часа приливают по каплям 88.9 г (1.2 моля) н-бутанола при 25-35°С, размешивают 2 часа при комнатной температуре, добавляют при охлаждении 20%-ный водный раствор NaOH до значения рН 9 и реакционную смесь переносят в делительную воронку. После разделения слоев органическую фазу вносят в раствор 22.8 г (0.30 моля) тиомочевины в 60 мл воды и 6 мл концентрированной соляной кислоты, кипятят, охлаждают, экстрагируют 100 мл метиленхлорида, доводят рН водной фазы до 10 раствором NaOH. После охлаждения при 0°С выпавший осадок тиазола 1 отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, выход 17.4 г (38% в расчете на пропионовый альдегид).

Пример 3 (по прототипу [1])

К 56.7 г (0.42 моля) сульфурилхлорида прибавляют при перемешивании за 1.5 часа 23.23 г (0.40 моля) пропионового альдегида, поддерживая охлаждением температуру не выше 35°С, через 1 час приливают по каплям 38.4 г (1.2 моля) метанола при 25-35°С, размешивают 2 часа при комнатной температуре, добавляют при охлаждении разбавленный водный раствор NaOH до значения рН 9. Реакционную смесь переносят в делительную воронку, выдерживают 3 часа и разделяют слои. Из водной фазы проводят экстракцию метиленхлоридом, соединяют экстракт с органической фазой и отгоняют на ректификационной колонке сначала легколетучие вещества, а затем при атмосферном давлении в интервале 139-141°С диметилацеталь 2-хлорпропионового альдегида 3а, выход 18.30 г (0.132 моля, 33% в расчете на пропионовый альдегид). Полученное количество диметилхлорацеталя 3а (18.30 г) вносят по каплям в раствор 10.05 г (0.132 моля) тиомочевины в 30 мл воды и 3 мл 37%-ной соляной кислоты, кипятят 1.5 часа, охлаждают, экстрагируют метиленхлоридом, доводят рН до 10 добавлением раствора NaOH. После охлаждения в течение 3 часов при 0°С осадок тиазола 1 отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, выход 12.21 г (0.107 моля, 81.0% в расчете на ацеталь 3а и 26.7% на пропионовый альдегид).

Предлагаемый способ позволяет увеличить выход 2-амино-5-метилтиазола с 27% до 49% и упростить технологию за счет использования для взаимодействия с тиомочевиной непосредственно органической фазы с предыдущей стадии.

Похожие патенты RU2318819C1

название год авторы номер документа
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ИХ СОЛИ С КИСЛОТАМИ ИЛИ ОСНОВАНИЯМИ 1990
  • Андре Берна[Fr]
  • Жан-Марк Эрбэр[Fr]
  • Жерар Валетт[Fr]
RU2049784C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АЗА-БИЦИКЛО[3.3.0]ОКТАНА 2008
  • Айссаои Хамед
  • Босс Кристоф
  • Гуде Маркус
  • Коберштайн Ральф
  • Зифферлен Тьерри
  • Трахзель Даниель
RU2478099C2
СОЕДИНЕНИЯ 2-АМИНОКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЗАМЕЩЕННОЙ 5-АРИЛИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛОМ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1994
  • Мольтсен Ленс Сибилле
  • Фалк Эрик
  • Богесо Клаус Петер
  • Крогсгорд-Ларсен Повл
RU2138488C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ 2-АМИДО-4-ФЕНИЛТИАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ СИНТЕЗА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 1994
  • Робер Буажегрэн
  • Роже Броден
  • Даниель Фреэль
  • Даниелль Гюлли
  • Жан-Шарль Молимард
  • Доминик Оллиеро
RU2125569C1
Способ получения производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами 1988
  • Катлин Бизьер
  • Доминик Олльеро
  • Поль Вормс
SU1604157A3
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1999
  • Лео Алиг
  • Альбрехт Эденхофер
  • Курт Хильперт
  • Томас Веллер
RU2166503C2
Способ получения замещенных N-(5-тетразолил)-1-кето-1- @ -тиазол(3,2- @ )пиримидин-2-карбоксамидов или их солей и его вариант 1980
  • Сол Бернард Кейдин
SU1042620A3
ОЛТНИТНО- ,л ''*^ -ГлНКЧЕСКАЙ '*'ьи{;.1К»Т11КА 1966
SU181121A1
АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ЭНАНТИОМЕРОВ, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ ИНГИБИТОРАМИ БИОСИНТЕЗА ЛЕЙКОТРИЕНА 1992
  • Эдвард Лейзер[Us]
  • Джулиен Эдамс[Ca]
  • Клара Майо[Us]
  • Питер Ферина[Us]
RU2080321C1
СЕРУСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ НА ИХ ОСНОВЕ 2000
  • Линскотен Марсель
  • Полла Магнус
  • Свенссон Педер
RU2244708C2

Реферат патента 2008 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-5-МЕТИЛТИАЗОЛА

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5-метилтиазола, который используют как промежуточный продукт при синтезе лекарственных веществ. Способ получения 2-амино-5-метилтиазола включает стадии: хлорирование пропионового альдегида сульфурилхлоридом, последовательное добавление низшего спирта и водного раствора щелочи до щелочного рН среды, отделение органической фазы, содержащей ацеталь 2-хлорпропионового альдегида, конденсация ацеталя с тиомочевинной. При этом органическую фазу непосредственно добавляют к тиомочевине в водном растворе кислоты. Способ позволяет увеличить выход целевого продукта и упростить процесс.

Формула изобретения RU 2 318 819 C1

Способ получения 2-амино-5-метилтиазола, включающий стадии: хлорирование пропионового альдегида сульфурилхлоридом, последовательное добавление низшего спирта и водного раствора щелочи до щелочного рН среды, отделение органической фазы, содержащей ацеталь 2-хлорпропионового альдегида, конденсация ацеталя с тиомочевиной, отличающийся тем, что органическую фазу непосредственно добавляют к тиомочевине в водном растворе кислоты.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2318819C1

Zhang et al
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
- CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2003, Vol.13, № 1, 42-43
Способ получения замещенных N-(5-тетразолил)-1-кето-1- @ -тиазол(3,2- @ )пиримидин-2-карбоксамидов или их солей и его вариант 1980
  • Сол Бернард Кейдин
SU1042620A3
DE 4040960 A, 02.07.1992
Образец для испытаний покрытий на сдвиг 1975
  • Шубин Станислав Иванович
  • Караванов Юрий Иванович
  • Лещенко Владимир Сергеевич
SU557289A1
GB 951885 A, 11.03.1964
Электромагнитный ограничитель тока 1946
  • Бабаханян А.Б.
SU72789A1

RU 2 318 819 C1

Авторы

Гладышева Тамара Хаимовна

Горелик Михаил Викторович

Даты

2008-03-10Публикация

2006-12-04Подача