Способ получения замещенных N-(5-тетразолил)-1-кето-1- @ -тиазол(3,2- @ )пиримидин-2-карбоксамидов или их солей и его вариант Советский патент 1983 года по МПК C07D513/04 A61K31/41 A61K31/519 A61P1/04 

пг

R oV

о с-о-с

од

где R , Ч{ и Rj имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с одним эквивалентом 5-аминотетразола ; в диметилацетамиде при комнатной темК пературе с последунмдим выделением ; целевого продукта в свободном виде или S виде соли. . ;

Изобретение относится к способу получения новых замещенных N - -тетразолил.) 1-кетр-1Н-тиазол 3,2-аЗ пирнмидин-2-карбоксамвдов - биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине. Известен способ образования амидной связи путем непосредственной кондеисации . соединений, содержащих Kap6o крильную группу с аминопроизводными в присутствии дегидратационносв зуюцего агента N , N -карбонилдиимидазолга) . Процесс образования амида происходит уже при комнатной температуре с хорошим выходом и отличается простотой проведения эксперимента и незначительной тенденцией к рацемизации lf . Известен также способ получения амидов путем агшлирования аминов Kapv боновыми кислотами методом сметданных ангидридов. Процесс протекает в мягких условиях, образование амидной свя зи при этом не сопровождается по чными реакциями, выход продукта почти количественный ij . Цель изобретения - получение новых соединений -замещенных N - -тетразолил) -1-кето-1Н-тиазол(2,2-а) пи римидин-2-карбоксамидов, обладающих фармакологическими свойствами, и его вариант,. Поставленная цель достигается ( впособом получения замещенных (5тетразолил)-1-кето-1Н-тиазол пиримидин-2-карбоксамидов формулы л |СЦг 0 в С-а9й где каждый . и Rj. означают воДоД род ИЛИ алкил С,- и Иг; взятые вмест , означают алкилен С или фейил-алкилен С. - Ц, при условии, что образовгшная таким образом йольцевая система является 5-8членной .или их солей, заключающимся в том, что соедий ияе формулы II.i где,.значения Я и R указаны выше, вводят во взаимодействие с одним Л : гюлярным эквивалентом 5-аминотетразола в приоутствии одного молярного эквивалента Н , N-карбрнилдиимилаэопа в качестве дегидратаиионносвя-: зуквдего,агента при 20-100®С в диме ткпформамиде с последующим вьшеле- ; целевого продукта в свободном/ иде или в виде соли. Поставленная цель достигается отособом получения замещенных N f З-тетразодиЛ -1-кето-1Н-тиазол (3,2-а) пирикндшн-2- ка р ксами{цов: формулы Г где каждый из ITf в Я означают воДо род или апкил С(- с$ f взятые вместе, означа1оФ алкилен С или фенйлалкштен С при условии, что образованная таким образом Кольцевая система является .5-8-чЛ|енной. , . .: . - /.-;, ИЛИ их срлей.;.: .-.:.,.: ;,- v//;закточаюМмбя. в том, что соедйвеМй ФopмyJW jjft , ,:;,. .с,.,.-;: ;;::;... где значения Ч, и К укаэаны выше, подвергают взаимодействию с молярн эквивалентом хлорангидрида формулы где Я - алкил, бензил, фенил, в присутствии I.эквивалента триэтил мина при в метилхлориде и по лученные соединения Формулы IV «Р где R , R и 2 имеют указанные зн чения, вводятВО взаимодействие с одним эквивалентом 5-аминотетразола в ди метилацетамиде при комнатной темпе ратуре с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример, 2-АМИНО-4-ЭТИЛ5-метш1тиазол. К кипящему раствору тиомо.чёвины (20,9 гJ. 0,275 моль) в 250 мл этано добавляют по каплям раствор 2-бромм метанола (41,3 г, 2,25 моль) в 50 м эт.анола в течение 25 мин. Затем сме кипятят 2 ч с обратным холодильнико при этом объем ее уменьшается до 100 мл. Охлаждают сзлрой продукт отд ляют фильтрованиемв виде гидробромидной соли калия. Затем растворяют ,в воде и переосаждают из водной гид роокиси. Получают 2-амино-4-этил-5метилтетразол 15,1 г, т.пл. 45-50 С т/С рассчитано 142, найдено 142. Используя этот же метод, .1-бро 2 гептанон, З-бромо-4- гептанон и 4-.бромо-2 5-диметил-2-гексанвн пре вращают в 2-амино-4-пентилтиазол, 2-амино-4-этил-5-пропилтиазол и 2-амино-4,5-диизопропилтиазол. соо ветственно. Пример 2. 2-Амино-4,5-диэт тиазол-гидрохлорид. Смесь тиомочевины (21,8 г, 0,286 МОЛ1,) , 4-хлор-З-гёксанона г{34,4 г, 0,26 моль) и 200 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждают, растворитель отгоняют, получают сырой продукт в ви де белого твердого вещества. Белые кристаллы 4,5-диэтилтиазол гидрохлорида перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола, полу.чают 31 г, т.пл. 154-156°С. Пример 3. 2-Амино-циклогептантиазол. Смесь из тиомочевины (41,9 г 0,55 моль) ,. 2-хлорциклогептанона (72,3 ,49 моль) и 500 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель отгоняют и полученное полутвердое вещество распределяют между этилацетатом и водой. Непрореагировавший хлоркетон извлекают упариванием этилацетатной фазы объединяют с 20 г тиомочевины и после кипячения в течение 24 ч в этаноле с обратным холодильником этанол удаляют и дополнительный сырой продукт распределяют между этилацетатом и водой, как это указано, В каждом случае продукт извлекают подщелачиванием водной фазы гидроокисью аммония, экстракцией этилацетатом, высушиванием над безводным сульфатом натрия, удалением растворителя до маслообразного остатка, отверждением с помощью растирания с гексаном и фильтрацией. Очищенный 2-аминциклогептентиазол перекристаллизовывают из циклогексана (49,5 г, т.пл. 77-78,5°С). Пример4. 2-АМИНО-4-ИЗОпропилтиазол. К суспензии тиомочевины (52,5 г, 0,69 моль) в .400 МП этанола добавляют 1-бром-3-метил-4-бутанон (109,5 г, 0,66 моль) , Проходит экзотермическая реакция, вызванная растворением, смесь кипятят с обратным холодильником при внешнем нагревании в течение 1 ч, Раство- . ритель отгоняют и полученное масло кристаллизуют при стоянии. Чистят 2-амино-4-изопропилтиазол гидробромид (104,4 г, т.пл. 74-76°с) растиранием с эфиром. Гидробромидную соль превращают :В свободное основание (58,6 г) растт ворением соли в воде, подщелачива,нием избытком гидроокиси аммония, экстракцией свободного основания рфиром, высушиванием эфира над безводным сульфатом натрия и удалением растворителя до маслообразного остатка. Пример 5. 2-Амино-6-фенилциклогексентиазол. К суспензии тиомочевины (397,5 мг,. 5,22 1ммоль) в 6 МП этанолй добав- ляют 2-бром-4-фенилциклогексанон (1,2 ,74 моль), происходит экзотермическая реакция и растворение. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждгиот, растворитель удаляют, получают сьфой продукт в виде гидробромида. Сырую соль растворяют в теплой . воде, раствор фильтруют и свободное основание осаждают гидроокисью аммония. Сырое основание отфильтровывают и чистят кристаллизацией из смеси воды

этанола, получают 2-амино-Б-фенилклогексентиаэол (802,4 г.т.пл. 1811830с).

Альтернативно в большом масштабе с использованием 8,2 г тиомочевины, 24,6 г 2-бром-4-фенилциклогексанона и 125 мл этанола реакционную смесь росле 30-минутного кипячения с обрат НЬ1М холодильником охлаждают в ледяной бане и гидробромидную соль отделяют фильтрованием. Гидробромидную соль растворяют в воде, содержащей .следы этанола, при нагревании и свободное основание (lO,4 .пл. 180182с) .осаждают добавлением избытка гидроокиси аммония.

Таким же методом 2-бром-З-фенилциклопентанон, 2 бром-3,5-диметилциклогексанон, 2-бром-3,;5,5-триметилциклопентанон и 2-бром-5-циклооктанон превращают либо в соль гидробррмида, либо в свободное основание 2-амин-б-фенилциклопентенти&зол,2-амин-5,7-диметилциклогексентиазол , 2-амин-4 , 4 , 6-триметилгциклопентентиазол и 2-амин-7-метилциклооктентиазоЛ соответственно.

Пример б. 2-Амино-Б-метилциклогексентиазол.

К суспензии тиомочевины (.22,3 г 0,29.моль в 275 мл этанола.добавляют 2-бром-4-метилдиклогексанон и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 75 мин. Затем охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт извлекают в виде гидробромидной. соли фильтрованием. Сырую соль растворяют в теплой воде фильтруют и подщелачивают гидроокисью аммония для осаждения свободного основания в виде масла, которое кристаллизуют при охлаждении. После перекристаллизации из циклогексана получают 2-амин-б-метилциклогексентиазол (25,2 г) с т.пл.98100°С.

Пример 7. 2-Амин-б,б-диметилциклогексентиазол,

2-Амин-б,б-диметилциклогексентиазол {9,8 .пл. 109-ljLl c) получают из. тиомочевины Т,2 г, 0,12 моль) и 2-бром-4,4-диметилциклогексанона (22,6 г, 0,11 моль) в 100 мл этанола согласно способу, описанному в примере б.

Пример 8. 2-АМИН-4-(2-бутил) тиазол.

Тиомочевину (16,7 г, 0,22 моль), 1-бром-З метил-2-пентанон (36 г 0,2 моль) и 100 мл этанола объединяют и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Добавляют воднйй раствор гидроокиси калия , (З Н,100 мл) и кипятят с обратным холодильником дополнительно в же чение 0,5 ч Реакционную смесь охлаждают, подкисляют соляной; кисло той и примеси Экстрагируют эфиром.

Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют эфиром. После, промывки водой и над безводньам сульфатом натрия эфир удаляют, получают 10 г 2-амино-4- 2-бутил)тиазола в виде темно-коричневого вязкого масла.

Пример 9. 2-.Амино-5-метилтиазол. .

Смесь тиомочевины (45,7 г

-О,б моль) и пропиональдегида (7,4 г 0,3 моль) с 150 мл хлороформа охлаждают в ледяной бане. В течение 15 мин добавляют сульфурилхлорид (44,5 ,33 моль). Экзотермическую

реакцию проводят ме.жду 15-24°С. Газовыдйление, которое происходит при добавл.ении, в течение 1 ч после добавления, заканчивается. Большую

часть хлороформа упаривают на паровой бане. Добавляют этанол (150 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3ч. Растворитель отгоняют, маслообразный остаток распределяют между водой и этилацетатом. Водную фазу подщелачивают гидроокисью аммония и продукт экстрагируют свежеперегнанным этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и

отгоняют этилацетат, получают сьфой продукт в виде белого твердого вещества. Очищенный 2-амин-5-метилтиазол (в,36 г,т.пл. 94-95°С) получают перекристаллизацией из циклогексана..

Пример 10. 2-АМИНО-5-ЭТЙЛтиазол.

К смеси из тиомочевины (,5,7 гf 0,6 моль) и бутиральдегида (21,6 г 0,3 моль) в 150 мл хлороформа, охлажденной в ледяной бане, в течение 15 мин добавляют сульфурилхлорид (44,5 ,33 моль). Экзотермическую

реакцию проводят при 15-25 с. Газовыделение происходит впроцессе

.добавления сульфу рил хлорида в течение 1 ч после него. К смеси добав- , ляют этанол (400 MJ, хлороформ yna-i ривают и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

ночи; (приблизительно 16. Раствори-те ь отгоняют маслообразный остаток пёрёкристаллизовывают из циклогаксана, получают 2-амин-5-этилтиазоя (11,7 г,т.пл. 54-550С).

Таким же способом пентаяаль, 3метилбутаналь и гептаналь превращают в 2-амин-5-пропилтиазол,2-амин-5-изопропилтиазол и 2-амин-5-пентнЯтиазол соответственно.

Пример 11. 2-(2,2-Ликарб9Току

сиэтениламино) -4,5-диметилтиазоя. i 2-Амин-«4,5-диметилтиазрл (2,56 гД

20 ммол. дйэтилэтоксшлётияеимало-, нат (4;8 т 22 моль) и этанол (5 млу кипятят с обратным холодильником в течение 1ч. Реакционную смесь

охлаждают и сырой продукт осаждают гексаном. Очищенный 2- (2,2-дикарбэтоксиэтиниламико -4,5-диметилтиазол (4,21 г, т.пл. 82-83,5°CJ по-, лучают перекристаллизацией из гексана.

Пример 12. 2-(2,2-Дикарб этоксидтениламино) -4-этил-5-метилтиазол.

2-Амин-4-этил-5-метилтиазол .(2,84 г, 2О ) и диэтилэтоксиметиленмалонат (4,76 г, 22 1мoль) юбъединяют и нагревают на паровой бане в течение 3ч. Продукт, полученный в виде масла, охлаждают и используют без дальнейшей очистки в следуквдей стадии.

Таким же метолом 2-амин-4-пентшгтиазол, 2-амин-4-пропил-5-этилтиазол,. 2-амин 4,5-диизопропилтиазол, 2-амин-5-пропилтиазол, 2-амин-5изопропилтиазол, 2-амин-5-пентилтиазол, 2-амин-6-фенилциклопентиазол, 2-амин-5,7-диметилциклогексентиазол

2-амин-4,6,6-триметилциклопентентиазол и 2-амин-7-метилциклооктентиазол превращают в соответствующие 2-(2 2-дикapбэтoкcиэтet илaминo) тиазольные производные.

Подобным способом соответствую-.щие диметил дипропил .и диизопропиловые сложные эфиры получают с прменением соответствующего диметил-, дипропил- и диизопропилэтоксиметиленмалоната вместо диэтилэтоксиметиленмалоната .

Пример 13. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)-4-метил-5-этилтиазол.

Смесь диэтилтиазол гидрохлорида (15,4 г, 80 ммоль) , диэтилэт ксиметилен малоната (19,0 г, 88 ммоль триэтиламина (8,1 г В0.;ммоль ; и этанола 125 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и . растворитель удаляют. Полученный полутвердый продукт распределяют между этилацетатом и водой. 2(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -4 ,5диэтилтиазол (28,6 г) получают в виде золотистого масла из этилацетатной фазы путем сушки над . безводньлм сульфатом натрия и удале ния растворителя.

Подобным способом гидробромидные соли 5,7-диметилциклогексентиазола 4,4,6-триметилциклопентентиазола и 7-метилциклооктентиазола превращаются в соответствующие 2-(2,2дикарбэтоксиэтениламино) тиазольные производные.

Таким же способом. соответствующие диметил-, дипропил- и диизопропиловые сложные эфиры получают заменой диэтилэтоксиметиленмалоната на соответствующий диметил-,дипропи или диизопропилэтоксиметиленмгшонат

пример 15, 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклопентатиазол

Смесь 2-аминоциклопентентиазола (3,6 г, 34,5 ,ммоль и диэтилэтоксиметиленмалоната С,2 г, 38 ммрль ) нагревают на паровой бане в течени 100 мин. Реакционную смесь охлахсдаю и 2- (2 ,2-дикарбэтоксиэтениламино) цлопентентиазол (7,0 г при хроматогфии в тонком слое силикагеля в смес ..хлороформ/ 1% этанол8{О.Ь)кристаллизу :из гексана.

Пример 16. 2-(2,2-Дикарб:этоксиэтеннламино) циклогексентиазо

Смесь 2-аминоциклогексентиазола (7,7 г 50 ммоль), диэтилэтоксиме.тиленмалоната (11,9 r 55:ммоль и

10мл. этанола кипятят с обратным холодильником в течение 50 мин. Реакционную, смесь охлаждают. Полученный 2-(2,.2 -дикарбэтоксиэтениламино) циклогексентиазол (,15 г) в смеси переосаждают из 50 мл reKcaiHa. При хроматографии в тонком слое силикагеля в смеси хлороформ/1% этанол R-f О ,5.

Альтернативно смесь 58,4 г 2аминоциклогексентиазола, 89,82 г диэтилэтоксиметиленмалоната и 584 мл циклогексана кипятят с обратным холодильником в атмосф€ ре кислорода в течение 2,5 ч,охлаждают при и продукт (.96 г, т.пл. ) извлекают фильтрацией.

Пример 17. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклооктен.тиазол.

2-Аминоциклооктентиазол (2,0 г

11|MMOJa)H- диэтилэз о симетиленмалонат, (2,ё2 г, 12,1 ммоль) объединяют и нагревают .на паровой бане в течение 2,75 ч. Реакционную смесь охлаждают и 2-(2,2-дикapбэт6кcиэтeнилaминo) циклооктентиазол {3,18 хроматографии в тонком слое силикагеля в смеси хлороформ/1% этанола

в качестве элюанта R- 0,6) переосаждают при добавлении гексана.

Пример 18. 2-(2,2-Карбэтоксиэтениламино)-4-метилтиазол,

2-Амино-4-метилтиазол (4,57 г 40 юлот ) и диэтилэтрксиметшшалонат (9,51 г, 44.ммоль ) объединяют и нагревают на паровой 6-ане в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино)4-метилтиаэол (9,8 r,R{ 0,5 при хроматографировании в тонком, слое силикагеля в смеси хлороформ /1% этанол) осаждают добавлением 60 мл ; гексана., .

П р и м е. р 19. 2-(2,2-Дикарбэтойсиэтениламино) т-иазол.

Смесь 2-аминотиазола (10,0 г 0,1 моль) и диэтилэз оксиметиленмалоната (23,8 гу 0,11 моль) нагревают на паровой бане в течение 1,25 ч. ;Реакционную смесь охлаждают и получающееся полутвердое вещество перекристаллизовывают из гексана, получают чистый 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) тиазол fl7,2 г с двойного опыта ). Kf. 0,6 при тонкослойной хроматографии на силикагеле в хлороформе/1% этаноле.

Пример 20. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -5-метилтиазол.

2 -7Амино-5-метилтиазол(б,85 г, 60 ммоль ) и диэтилэтоксиметиленмалонат (14,3 г 66.ммоль) нагревают на водяной бане в течение часа. Реакционную смесь охлаждают и продукт осаждают добавлением приблизительно 75 мл гексана.

Очищенный 2- (2,2-дикарбэтоксиэтениламинр) -5-метш1тиазол (14,1 г в двух опытах,Rf О,55-0,65 по тонкослойной хроматографии на силикагеле в смеси хлороформ/1% этанол в качест ве элюанта) перекристаллизовывэют из гексанаi ,

Пример. 21. 2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -5-этилтиазол.

2-Амино-5-этилтиазол (11,7 г 91 ,.3 ммоль J и диэтилэтоксиметиленмалонат (21,7 г,100,43 MMoiibJ) объединяют и нагревают на паровой бане в течение 45 мин. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино-5-этилтиазол, 27,2 г, ,6 и 0,7 соответственно при тонкослойной хроматографии на силикагеле в смеси хлороформ/1% этанол и гексан: этилацетат 2jl, получечное масло охлаждают и используют непос редственно в следующей стадии.

П р и м е р 22. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино -4-(2-метил-2пропилу-тиазол.

2-АМИНО-4- (2-метш1-2-пропил) хиазол (15,6 ,1 моль) и диэтилэтоксиметилеималонат . (23,8 ,11 моль) объединяют и нагревают на паровой .бане в течение 2 ч.2-(2,2-ДикapбэтoкcиэтeнилclMИнo) -4- (2-метш1-2-пропил) тиазол получают в виде влажного твер дого продукта, который после охлаждения используют непосредственно в следующей стадии.

Пример 23. 2-(2,2-Дикарбэт6 сиэтениламино)-4-этилтиазол.

2-Амийо-4-этилтиазол (20,5 г 0,16 моль) и диэтилэтоксиметилен )малонат (.35 г, 0,17 моль) объединяют и нагре;вают на паровой бане в течение 2 ч.2-(2,2-Дикарбэтоксмэтениламин 4-этилтиазол получают в виде масла и после охлаждения используют непосг редственно в следующей стадии, 0,75 по ТОН1СОСЛОЙНОЙ хроматографии на силикагеле в смеси хлороформ/1% этанола).

Подобным образом 2-амино-4-издпропилтиазол (58,6 г, 0,415 тмоль) и диэтилэтснксиметиленмалонат (92 мл, 0,455 моль) Превращают в 2-(2,2-дикар6

этоксиэтениламино)-4-изопропилтиа-. 3OH(Rj.O,7 по тонкослойной хроматбграии в смеси хлороформ/1% этанол) .

Пример 24. 2 {2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -6-фенилциклогексеншиа-. зол. .

Пример 25. 2-(2,2-Дикарб этоксиэтениламино) -6-метилциклогёксентиазол. .

2-Амино-б-метилциклогексентиазол (23,3 ,139 моль) нагреваю Т на паровой бане. После 10 мин нагревания получают оранжевое масло. Нагревают еще час. Продукт кристаллизуют. Очищенный 2-/2,2-дик-арбэтоксиэтенш1амино 1-6-метршцйкдогексентиа.зол (40,2 г, т.пл. 106-109 с)получают перекристаллизацией из этанола.

Пример 26. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино) -6 6--димеТ1ШЦикЛо гексентиазол.

2-Амино-б,6-диметилциклогексентиазол (9,3 г, 53,8 ммоль) , диэтилэтоксиметиленмалонат (12 мп, 59,4ммоль) и этанол (приблизительно 5 мл) объединяют и нагревают на паровой бане в течение -1,5 ч. Этанол упаривают в начальный период нагревания. Смесь охлаждают, продукт кристаллизуют. Очищенный 12- (2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -6,6-диметилдиклогексеИтиазол (14,3 .пл. 850с) получают перекристаллизацией из гексана.

Вычислено: С 57,93; Н,8б;М 7,95.

Cw Hj/i 04 N г S

Найдено: С 57,22, Н Б,бб, 7,94.

Пример 27. 2- (2,2-Дикарбэток-г сиэтениламино)-4-(2-бутил)тиазол.

Смесь-из 2-амино-4-(2-бутил)тиазола (8,44 г,54 ммоль) и диэтилэтаксиметиленмалоната (11,7 ммоль) нагревают на паровой бане в течение 1 ч, охлаждают получают 2-(2,2-дикарбэтоксиэтенцламино)-4- (2-бутил) тиазол (17,6 r,R 0,75 по тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороформом/1% этанола.

Пример28. Этил-г1-кето-1Н6,7-диметилтиазол-|з,2-а} пиримидин2-карбоксилат. . .

2 - (2 -Дик ар бэток сиэ те ниламинЬ - 4 , 5i димётилтиазол ;{4,17 г, 14 шопь) объединййт с 30 /щ J)o Vihef ; Аи нагревают при в течение1,5 ч. Реакционную смесь охлахэдают и добавляют 125 мл петролейного эфира. Выделенное твердое вещество отфильтровывают, объединяют с маточником и хроматографируют на колонке 70x180 мм с силикагелем и хлороформом в ка-

честве элюанта. После первой фракции 5 в 125 мл шесть фракций по 250 мл отбирают, растворитель отгоняют досуха/ полученный сырой продукт ,42 ,пл.114-И5°С чистят пере- V кристаллизацией из циклогексаяа:этил- -1-кето-1Н-4,5-диметдлтиазол С пиримидин-2-карбоксй;Гата 1764

Т.ПЛ. 119-120°С....:.;,

Вычислено:С 52,37;Н 4,79jN 11,10;г ионная масса 252. . t5

С Н,2 Н.Очб.,

Найдено: С 52,21, Н 4,,23, ионная масса 252.,

. П .р и м е р 29. Этил-1-кето-1Н-б мётил-7-этилтиаэол ТЗ,2-аХ пирими-, 20 дин-2-карбоксилат. i .

2-12-Дикарбэтоксиэтениламино)-4этил-5-метилтиазол (б,25 г), объединяют с 30 мл DowthenYw А и нагревают go в течение 2,5 ч.Реакционную 25 смесь охлаждают, добавляют петролейный эфир и адрой продукт (1.,95 г) отделяют фильтрованием. Сырой продукт мг) перекристаллизовывают из цик- логексана/ .получают очищенный 1-ке- то-1Н-6-метш1-7-этилтиаэол {3,2-а;| пиримидин-2-карбокснлат (301-мг, Т.ПЛ. 122-124 С.).

Вычислено: С 54Д2; Н 5,30;

N10,52. : : t

С|2Н,4 М, .

Найдено: С 54,09у Н 5,26, N 10,63. | Пример 30. Этил-1-кето-1Нб-этил-7-метилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбокси:лат.

СМесь 2-(2,2-ДикарбэтоксиэтениламиМО но)-4-мйтил-5-этилт азола (12 г) и 60 млВачЛЬе п А нагревают при в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и хрсматографируют на колонке 90x205 мм с силикагелем, 45 элктруя хлороформом, содержащим 1% этанола. Семь продуктсодержащих фракций по 250 мл каждая отбирают, объединяют, отгоняют растворительдо маслообразного остатка и вновь JQ хроматографируют на колонке бОябОО if«« с силикагелем с тем же элюентрм. , Фракции;(1б5x8 мл) объединяют, отго-. няют растворитель до маслообразного /; остатка и остаток кристаллизуют при р астиранш1 с диизопропиловым эфиром.. ;Перекристаллизация из циклогексана i.-; приводит к получению этил-1-кето- : 1Н-6-этил-7-метилтиазол Гз,2-а1 Пиримидин-2-карбоксилата (2,45 г, Т.ПЛ. б5-6б с1 i60

Вычислено: С 54,12, Н 5,30; N 10,52, масса иона 266. С,гН,4К2 OjS

Найдено: С 54,26, Н 5,23; N10,575масса иона 266. 5

: П р. И м е р 31. Этил-KeTo-l-lH 6 ,7-диэтилтиазол- З ,2-а пиритдин-2карбоксилат.

Смесь 2-(2,2-дикapбэтoкcиэтeнилaминo)4,5-диэтилтиaзoл (26,1 г) и 300 MnDoWlherm А объединяют и нагревают при 225°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на колонке с силикагелем (60x320 MMDowtheMrn А), пррмываК)т гексаном и продукт элюируют ймесью гексан: хлороформ 2:1. Тридцать три фракции по 250 мл каждая. Фракции с восьмой по тридцать третью объединяют и растворитель отгоняют с получением этил. 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол з,2-а пиримидин-2-карбоксилат . (22 г, R-t 0,4-0,5 по тонкослойной хроматографии на силикагеле хлороформ /1% этанола.) в виде масла.

По такой методике следующие продукты примеров 12 и 14: 2-(2,2-дикapбoмeтoкcиэтeнилaминo)4-этил-5-мeтилтиaзoл; 2- (2,2-дикарЬопропокскзтенил амино)-4-этил-5-метилтиазол 2- (2,2дийарбоизопропроксиэтениламино) -4этил-5-метилтиазап; 2-(2,2-дикарбометоксиэтениламино) -4,5-диэтилтиазол{ .(2,2-дикарбопропоксиэтениламиг1р) 4,5-диэтилтиазол; 2-(2,2-дикарбойзопррпо«всиэтениламино) -4,5-дйэтил- . тиазол} 2- (2,2-дикарбоэтоксиэтецилами- но)-4-пентилтидзол; 2--(2,2-дикарбоэтоксиэтенийамино)-4- пропил-5 этилтиазол J 2- (2,2-дикарбоэтрксиэтениламино -4,5диизопропилтиазол; 2- (2,2-дикарЙэтоксиэтениламино) -5-пропилтиазол) 22,2-дикар6этоксиэтениламино) -5-изo пропилтиазол; 2--(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -5-пентш1тиазол; 2- (2,2-дикар- бэтоксиэтениламино) -6-фенилциклопентентиазолJ 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламинр)-5,7-диметилциклогексентиазолJ 2-(2,2-дикарбэтоксцэтениламино) 7-метш1ЦИклооктентиазол и 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламино) -4,4-6-триетилцикпопентенметилтиазол - превргщены соответственно в метил/l-Keто-1Н-6-метил-7-этилтиазол 3,2-а) пиримидин-2-карбоксилат; пропил. 1-кето-1Н-6-метил-7-э-тилтиазол 3,2-а} пиримидин-2-карбоксйлат;

изопропил 1-кето-1Н-6-метил-7-этилтиазрл 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат . метилМ-кето-1Н-б, 7-диэтилтиазол |з, 2-аЗ пиримиди:н-2-карбоксилат,; пропил1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол. 3,2-а пиримнднн-2-карбоксилат, изопропил 1-кето-1Н-б,7-диэтилтиазол t3,2-a пиримидин-2-карбоксилат, .

этил Д-кетр-1Н-7-пентилтиазол 3,2-aJ йримидин-2-карбоксилат; Г ЭТИЛ 1-кето-1Нгб-этил-/-пропилтиазол 3,2-aJ пир1ЯМИДин-2-карбоксилат, тил 1-кетр-ДН-6,7-диизопррпилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксилат;

этил 1-кето-1Н-б-пропилтиазол 3,2-а} пиримидин-2-карбоксилат; .этил -l-Kero14Нб-изопропилтиазол {3,2-а пиримидин-2-карбоксилат7

этил 1-кето-1Н-6-пентилтиазол з,2-а пиримидин-2-карбоксилат; этил 1-Кето-1Н-б-фенш1циклопентентйазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксилат этил 1-кето-1Н-б ,8-диметилциклогексентиазол 3,2-а пиpi мидин-2-карбоксилат;этил 1-кето-1Н-8-метилциклооктентиазол 3,2-а пиримияин-2-карбоксилат; этил 1-кето--1Н-б,8,8-триметилцикло- 15 пентентиазол 3,2-а3.пиримидин-2-карбоксилат.

П р .и мёр 32. ЭтиЛ1-кето-1Нциклопентентиазол З.,2-aj. пиримидин-2карбоксилат.20

2- (2 ,2-Дикарбэтоксиэтениламино) циклопентентиазол (7,0 г) объединяют с 40 мл1)оу«1Ье1т А и нагревают при 225-230°С в течение часа. Реакционную смесь охл,аждают и хрома- 25 тографируют на колонке с силикагелем (70x80 мл) .Dewtherm А прс 1ывают гексаном. Продукт элюируют смесью хлороформ/1% этанола. Отбирают четыре фракции по 250 мл каждая,, объединя- „ ют. и отгоняют растворитель, в остат- ке масло. Часть масла кристаллизуют растиранием с, циклогексаном с полу.чением сырого продукта (1,91 г). Перекристаллизацией сырого продукта (.0,6 г) получ-адт очищенный этил 1-ке-35 то-1Н-циклопентентиазол 3,2-а пйримидик-2-карбоксилат(0,33.г, т.пл. 1021РЗС)..

Вычислено: С 54,53, Н 4,58 14 10,60.

Cm H.Nj O-jS, Ч 40 . Найдено: С 54,54; Н 4,71J N 10,71.

Приме р 33. ЭТИЛ; 1-кето-1Нциклогексентиазол з,2-а пиримидин- . 2-Карбрксилат. ; :

2-(2,2-Дикарбэтоксиэтенш1ами- 45 но) циклогексентиазол (12,6 г) ;-; объединяют с 125:мл1)о ;1пегп) А и -нагревают при230 Си течение:25 мин., Реакционную смесь охлаждают и. хроматографируют на силикаГеле (80х i §0 .X 320мм7 . А отмывают гексаном и продукт элюируют смесью-хлоро,форм/1% этанол в 14 фракций по 125 ми каждая. Сырой этил 1-кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-а} пиримидин-2- ее карбоксилат (10,7 г, т.пл. 92-94 с), получают объединением фракций и от- ; гонкой растворителя.,

Альтернатйвнр 2-(2,2-ДйкарбэтоксиэтенилаМино) циклогёксентиазол (30 г, 0,25 мель)у трифторуксусный аи гидрид . (.101 г, б 8 МП, 0,4 В, моль); толуол (0,8л) и этанол (l л); об.ъединяют и кипятя с обратным холодильником в Te4ejfnie 21 ч. Реакционную смесь 165

охлаждают и добавляют 300 мл воды. Слой толуола отделяют, промывают насыщенным- водным раствором хлористого натрия, сушат наЯ безводным сульфатом магния, о фильтровывают, концентрируют до 150 мл (суспензия), разбавляют 1 л этанола (раствор , концентрируют до 280 мл, охлаждают до 5с,-измел.ь.чают и отфильтровывают с получением относительно чистого этил- 1-кето-1Н-циклогексентиазол 1з,2-а пиримидин-2-карбоксилата (47 Рут.пл. 105-106 с1.

П р ер 34. Этил ;1--кето-1Нцикло.гептентиазол 3,2-а пиримидин2-карбоксилат.

2-Аминоциклогептентиазол (25,2. г, 0,15 моль) диэтилэтоксиметиленмало- нат (35,1 г:, 0,165 моль) HDowiherm А (400 мл) объединяют и нагревают при 220-230°С в течение 2 ч. Реакционую смесь охлаждают и хроматографируют на с.иликагеле (90x235 мм) .Dowtjierm А-элюируют гексаном. Продукт элюируют смесью 1:1 гексана и хлороформа в тридцать фракций по 500 млкаждая, Фракций с шестой по .тридцатую объеди- НЯЮ.Т и растворитель отгоняют с полу-чением сыролго продукта в виде влажного твердоговещества. Очищенный этшгг-1-кето-1Н-циклогептентиазол .. 1з,2-а пиримидии-2-карбоксипат(27,1 -т.пл. 78-79 С) получают перекристаллизацией из диклогексана. . , .

Такой же продукт получают при нагревании 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламнно). цйклогептвнтиазола BDowihernJ А, выделении его и очистке подобным способом.

Пример 35. Этил 1-к€То-1Нциклооктентиазол 3,2-aJ пиримидин 2-карбоксилат..

Смесь 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламно) циклооктентиазола (3,13 г) с 30 Dowtherm Д нагревают при в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматогряфируют на снЛикагел (70x190 NO/i) .Bowthertn А элюируют , г.екса ном. Продукт элюируют смесью хлороформ/1% -этанола в четыре фракции по 125 мл. Фракции объединяют растйорите ль отгоняют до маслообразного оста;ка и твердый этил ..I-кeтo-lH-циклookтeнтиaзoл 13г2--аУ пиримидин-2-карбоксилат (1,956 0,5 после гон кослойной хроматог1 афии на силииагеяе , хлороформом/1% этанола) псшучают растиранием с гексанс.

П р и м е р 36. Этил 1-кето-1Н7--метилтиазол 3,2-а| пиримидинг2карбоксилат.

Олесь -2- (2,2-дикар.бэтрк иэтениламино) -4-метилтиазола (:9,9 . 50 MnDowthennA нагревают до в течение 2ч. Реакционную смесЬ охлаждают и добавляют 50 мл гексана, и сырой продукт отфильтровывают. Перекристаллизация cbjporo продукта 5 из этанола проводит к очищенному этил 1-кето-1Н-7-метилтиазол 3,2пиримидин-2-карбоксилату (4,6 г т,п 187-189°с). Альтернативно этот сложный эфир получают крнденсацией 2-амино-4-метилтиазола непосредственно с этилэтюксиметиленмалонатом путем кипяче ния с обратным холодильником в трихлорбензоле. Пример 37. Этил 1-кето-1Нтиазол 3,2-а пиримидин 2-карбокси лат. ., 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламинэтиазол (17,2 г) объединяют с 200 м Dowtberm А и нагревают до 215с в те чение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают. К полученной суспензии добавляют 100 мл гексана и сырой продукт отфильтровывают. Перекриста лизация, из этанола проводит к получению очищенного этил 1-кето-1Нтиазол 3,2-а пиримидин -2-карбоксилата (В,О г т.пл..184-185°С). Альтернативно, этот сложный эфир получ ают конденсацией 2-аминотиазола непосредственно с этилэтоксиметиленмалонатом путем кипячения с обратным холодильником в трихлорбензрле. Пример 38. Этил 1-кето1Н-б-метнлтиазол 3,2-аЗ пиримидин2-карбоксш1ат. 2i-(2,2-Дикapбэтoкcиэтeнилaминo)« 5-мeтилтиaзoл (14,1 г) объединяют с 150 млDowlVJвMnA и сме.сь нагревают до 220 С. в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют 300 мл гексана. Продукт извлекают фильтрацией и. очищенный этил 1-кеTO-lH-6-метилтиазол 3, пиримидин - 2 -к арбоксил ат (6,4 г т. пл. 149-151 с) получают перекристаллизацией и-з диизопропилового эфира, Альтернативно этот сложный эфир получают конденсацией 2-амино-5метилтиазола непосредственно с этил этоксиметиленмалонатс в кипящем трихлорбензоле. Пример 39. Этил 1-кето1Н-б-этилтиазол з,2-а пиримидин2-карбоксилат. ,. 2- (2,2-Дикарбэтоксизтениламнно)- 5-этилтиаз6л (25,7 г, 86 ммоль) , трифторуксусный.ангидрид (36,2 г, 172 ммоль) и толуол (150 мл} объединяют и нагревают с обратным холодильником приблизительно 20 ч. .Из реакционной смеси отгоняют растворнтель досуха, ос+аток растворяет в Зоб мл хлороформа. Раствор хлороформа промывают насыщенным растворо бикарбоната натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют досуха и растирают с диизопропиловым эфиром, получают-этил 1-кето-1Н-6-этилтиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилата (17,8 г,т.пл. 148-150°с). Часть продукта (5,2 г) перекристаллизовывают из 75 мл зтилацетата с получением очищенного продукта (4,1 г т.пл. 149-150 0). Вычислено: С 52,37,Н 4,79;. N11,10. , С.4 Н. Nn Оо&.. , . Найдено: с52,30, Н 4,51, N .11,19. Пример 40. Этил 1-кето-1Н7-(2-метил-2-пропил тиазол Сз,2-а1 пиримидин-2-карбоксилат. 2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино}- 4-(2-метил-2-пропил)-тиазол ,(32,6 г) объединяют с 400 mPowibe m А и нагревают до 230°С.в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (60x600. мм) .Do Mthet m А элюируют гексансмл. Продукт элюируют хлороформе. Собирают девять фракций по 500 мл. Объединяют фракции с шестой по девятую и растворитель отгоняют досуха, получают этил 1-кето1Н-7- (2-метил-2-пропил) тиазол Гз ,2-а пиримидин-2-карбоксш1ата (11,5 г.. т.пл. 145-1470С). Дополнительный продукт получают. (2,04 г) из пято(1 фракции отгонкой растворителя до образования влажного твердого вещества и растиранием его с циклогексаном. 1 г из большей партии перекристаллнзовывают из никлогексана, получают очищенный продукт (0,62 г т.пл. 148-149CJ. Вычислено: С 55,70; Н 7,55, N9,99. GI-J H|e,. Найдено: С 55,14; Н 5,58, N 9,95. Пример41. Этил-1-кето-1Н-7этилтиазол ,2-а пиримидин-2-карбоксилат . . 2- (2,2-Дикарбзтоксиэтениламино)4-этилтиазол (47,7 ,1б тлоль ) перемешивают в 500 мл толуола и добавляют трифторуксусный ангидрид (45 tui, 0,32 моль) . При смешении разогревается. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 26 ч, охлаждают и добавляют к ней 250 мл этилацетата. Оюсь осторожно экстрагируют 250 мл водного раствора бикарбоната натрия (выделение двуокиси углерода)и затем 250 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель досуха. Остаток суспендируют в диизопропиловом эфире и сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристаллизация сырого продукта из ацетонитрила приводит к получению очищенного этил 1-кето-1Н-7-этилтиазол С3,2-а1 пиримидин-2-карбоксилата (10,33 г, т.пл. 175-177°с). Вычислено: С62,37; Н 2,79;N 11,10у М 12 Nj. O-JS. Найдено: С 52,34, Н 4,,85;N 11.27.

Вторая порция продукта (1,5-8 г, т,.пл. Пб-ПВ С) получена из маточно жидкости с ацетонитрилом,

П р и м ер 42. Этил .l-KeTO -lH7-иэопропилтиазЬл 3,2-аЗ пиримидин 2-карбоксилат.

Смесь 2-(2,2-дикapбэтoкcи)-4-иэoпpoпилтиaзoл (10 г) и 100 мл Dowiher

A нагревают при 220C в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры в течениеночи и вновь нагревают до 220°С дополнительно в течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 200 мл. гексана, нерастворимые примеси отфильтровывают, Гексан отгоняют и остаток хроматографируют на 500 г силикагеле.ВрУА/ Ьемгл А элюируют гексаном и продукт элюируют хлороформом. Фракции, содержащие продукт, объединяют и растворитель отгоняют досуха, остаток суспендируют в диизопропиловгзм эфире и продукт т.пл. 143-144°С) извлекают фильтро ванием. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола с получением очинённого этил 1-кето-1Н-7-изопропилтиазо З/2-а пиримидин-2-карбоКсилата (1,49 г, т.пл. 145-147°С).

ЯМР; синглеты S8,6 и 8 7,3, соответствующие каждый одному протону и мультиплеты при84,2. и о 1,2, соответствующие трем протонам и девяти протонам соответственно.

Пример 43. Этил 1-кето-1н7-фенилциклрГексентиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат.

2- (2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)б-фенилциклогексентиазол (15,3 г, 38,2 ммоль) суспендируют в 150 мл толуола. Трифторуксусный ангидрид (lO,8 ,5 ммоль) добавляют и полученный прозрачный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждгиот до комнатной температуры, разбавляют 150 мл этилацетата, дважды экстрагируют 150 мл 5% карбоната калия и один раз 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают наД безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель досух Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением очищенного этил 1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол з, пиримидин2-карбоксилата (9,89 г,т.пл. 160161,5°С).

П р и м а р 44. Этил .1-кетр-1Н7-метилциклогексентиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат.

2-(2,2-Дикарбэтоксиэтениламино)6-метилциклогекс5ентиазол (40,2 rj 0,119 моль) растворяют в 400 мл толуола. Добавляют трифторуксусный ангидрид t,32,5 мл, 0,237 моль)причем смешение экэотермично. Реакционную смесь кипятят с обратным хололильником в течение ночи (16 ч)ох.лаждают до комнатной температуры, разбавляют 400 мл этилацетата, дважды экстрагируют 400 мл-1Н кар-боната калия и один раз 400 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворительдосуха.. Перекристаллизация из циклогексана, содержащего небольшое количество ацетата, приводит к получению оч15ценного этил 1-кето-1Н-7метилциклогексентиазол 3, пиримидин-2-карбоксилата (29,3 г т.пл, 127-129°с).

-Пример 45. Этил 1-кето-1Н7,7-диметилциклогексентиазол ,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат.

2-(2 ,2-Дик§pбэтoкcиэтeнилa динo)6,6-димeтилтиaзoл (13 г, 36,9 ммоль растворяют в 130 мл толуола. Добавляют трифторуксусный ангидрид (10,4 мл, 73,6 .ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 150 мл этилацетата, экстрагируют дважды 130 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и один раз 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют досуха. Перекристаллизация из гексана приводит к получению очищенного этил 1-кёто-1Н-7,7-диметшциклогексентиазол з,2-а пиримидин-2карбоксилата (9,40 г, т.пл. 92-94с)

Вычислено: С 58,90; Н 5,92JN 9,14

Cl HieNi .

Найдено: С 58,93, Н 5,48( N 9,01.

П р им ер 46. Этил 1-кето-1Н-7 (2-бутил) тиазол з,2-аЗ пиpимидин-2карбоксилат.

Смесь 2-(2,2-дикарбэтоксиэтениламно -4-(2-бутил)-тиазола ( г

с 175 MnDowthebm А нагревают до в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и хроматографируют на силикагеле (60x600 м) .Dowthehtn А элюируют гексаном. Продукт элюируют смесью хлороформ: гексан 2:1. Фракции 4-8 (БОО мл каждая) объединяют и растворитель отгоняют до маслообразного остатка, который растворяют в 400 мл горячего гексана, обработан активированным углем и охлажден с по лучением кристаллического этил 1-KieТО-1Н-7- (2-бутил) тиазол.,2-а1 пиримидин-2-карбоксилата 2,12 г. т.пл. 105,5-10 ).

Шлчислено: С 55,70; Н 5,75,Ц9,99.

N ,-. „ , - .

Найдено: С 55,82f Н 5,40, N 10,22,

Пример 47. 1-кето-1Н-б)7|ДИметилтиазол , пиримидин-21карбоновая кислота.

Этил 1-к-ето-1Н-6 ,7-диметилтиаэол з,2-аЗ пиримидин-2-карбоксилат . i.,4i г) нагревают на паровой бане с 20 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты в течение 1 ч. Растворение происходит в течение несколькихминут, и твердый продукт начинает обра- . зовываться в конце периода реакции. Реакционную смесь охлаждают и продукт извлекают.фильтрованием. Перекристаллизация из этанола приводит ю к получению очищенного-1-оксо-1н-б,7- диметилтиазол 3,2-а:1 пиримидин-2карбоновой кислоты (508 мг, т.пл.189г 190°с) , i

Вычислено: ,21; Н 3,60;N 12,4%15

Масса иона 224.

. ,

-Найдено: С 48,21; Н 3,68;N 12,44, масса иона 224.20

Пример 48. 1-кетр-1Н-6-метил-7-этилтиазол з,2-а .пиримидин 12-карбоновая кислота,

I Этил 1-кето-1н-6-метил-7-этилЬгиазол 3,2-аЗ пиримидин 2-Kap6oKCij- 25 ;Лат (971 мг) нагревают на паровой бане с.15 мл 48%-ной бромистоводо- . родной кислоты, Растворение происходило мгновенно. Нагревание продолжают в течение. 2,5 ч, после чего ЗО реакционную смесь охлажйатот, образую вдийся продукт отфильтровывают с по;лучением твердого вещества. Перекристаллизация сырого продукта из изо- v пропнлового спррта приводит к прлучё- нию 1-кето-1й-б-метил-7.-этилтиазол: Сз., 2-а пиримидин 2-карбоновой кис- : лоты- (354 мг, т.пл. 201-202с). ;

Вычислено; :С 50,41; Н 4,23;.11,75,V

С(о .. 40

Найдено: С 5-0,28 И 4,26 ;N 11,80, Пример 49.1-Кето-1К-бэтил-7-метилтиазол з,2-а пиримидин2-карбоноБая кислота.

Этил 1-кето-1Н-6-этил-7-метил- 45 .тиазол 3,2-а пиримидин-2 карбрновую. кислоту (1,33 р) нагревают на паровой бане с 10 мл 48%-ной бромисто- . водородной кислоты в течение 30 мяа . при этом образуется твердый осадок., en Смесь охлаждают и сьфой продукт . . извлекают фильтрованием. Перекристаллизация из изопропанола приводит к получению очищенной 1-кето- 1Н- б-этил-7-метилтиазол з,2-а пири- мидин-2-карбоновой кислоты (596 мг, т.пл. 174-176 0).

Зачислено: С 50,41, Н 4,23,fj 11,75.

Н,о Оз Мг 5.:-:

Найдено: С 50,44, H,4,22,N 11,82; .

Пример 50. 1-Кето-1Н-б,7- вО

р 50. Сз,2-г

диэтилтиазол L3 ,2-а пирймидин-2-кар боновая кислота..

ЭтилД-кето-1Н-б,7-дизтилтиазол Сз,2-а пиримидин 2-карбоксилат « (19,2 г) нагревают до с 48%-ной 65

бромистоводородной кислотой в течение 1ч, Отмечено выделение газа (вероятно, продукт карбоксилирова.ния). Реакционную смесь охлаждают и подщелачивают крнцентрированныи . растворим гидроокиси аммония и непрореагировавшее вещество и примеси экстрагируют этилацетатом. Водную фазу ПОДКИСЛ5ЩОТ уксусной кислотой

и твердое вещество извлекают фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола с получением частично очищенного продукта (5,4 г) в двух опытах..Частично очищенный продукт (2,5 г) перекристаллизовывают второй раз: из изопропанола с получением очищенной 1-кето1Н-6,7-диэтилтиазол 3,2-aJ пиримидич-2-карбоновой кислоты (1,6 г . т.пл. 104-10бС, разложение )-.. .

Вычислено: С 52,37 Н74;49,Ч 11,10,

С If Н„ 0-1 N7&.

Найдено: С 52,31, Н 4,79; IV 11,16,

П р и м е р 51. 1-Кето-1Н-циклопентентиазолр ,2-а пирикшдин-2-кар- , боновая кислота. - - .

Этил 1-кето-1Н-циклопентентиа зол з,27а}пиримидин-2-карбоксила

(1,3 s нагревают с 15 мл 48%-ной бромистоводородной. - кислоты, на паровой бане в течение 30 мин. Растворение происходит через 5 мир, твердое вещество выпадает в бссщок в конце периода нагЕ евания. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристал-. лизация изизопропанола приводит к -получению очищенной 1-кето-1Н- . . . циклопентентигазол ,2-а пиримидин2-карбоновой кислоты (о,51 г т.пл. 202-203,5°С),.

Вычислено.: С 50,84; Н 3,-41 ;N 11,86,

С.Е .

Найдено: С 50,42, Н 3,57,N 11,65.

Натриевые и калиевые соли получают растворением свободных кислот в воде с одним эквивалентом соотвётст-вующей гидроокиси и воду отгоняют под вакуумом либо вымораживают; N -Метилморфолиновые соли получают растворением кислоты в - метипенхлориде с небольшим избытком N -метилморфолина и растворитель отгоняют досуха или осаждают соль охлаждением и;до-. бавлением Тексана-.

П р и м е D 52. 1-Кето-1Н-ци1слогексентиазол пиримидин-2-каСрбоновая кислота,,

Этил 1-кето-1Н-циклогексентиазол з,2-а пйримидин-2-карбоксилат (2,8 г.) нагревают на паровой бане с 30 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты, Растворение происходит в течение нескольких минут от начала нагревания, в конце периода реакции начинается саждение продукта реакции. Реакционную смесь .рез-ко охлаждают - в ледяной бане и 1-кето-1Н- циклогексентиазол rSfZ-al пиримидин-2-карбонов2 ч-2-карбоновую кисло ту (1,66 г, т.пл. 188-189°С) отде ту (1,66 г, т.пл. 188-189°С) ляют фильтрацией. Перекристаллизация из этанола приводит к получений 1,38 вещества .с такой же температурой пла ления. Альтернативно этот продукт получают смешением 22,3 г этилового слож ного эфира с 223 мл 48%-ной бройисто водородной кислоту в сосуде пониженного давления. Растворе ние происходи при 60-70°С. Реакционную смесь подогревают в течение 40 мин до максимал ной температуры 85°С при максимальном давлении 1,5 атм. Реакционную смесь охлаждают до 45°С, выпускают, охлаждают , перемешивают в течение 1ч и относительно чистый продукт отфильтровывают (12,4 г, т.пл. 192-194°С). Натриевые соли получают растворейием кислоты в метаноле с одним эквивалентом метоксида и отгонкой растворителя досуха или осаждением соли путем охлаждения и добавления гексана. П р и мер 53. 1-Кёто-1Н-циклоj геПтантиазрл t3,2-а пиримидин- -кар:бойовая :Кйслота. Этил 1-кето-1Н-циклопентентиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-кар6оксилат (5,8 нагревают в течение 15 мин на паровой бане с 50 мл бромистоводородной киЬлрты. Реакционную смесь вливают в водУ с6Ль1цом, перемешивают и сыройпро.дукт отфильтровывают. Перекристаллизация из этанола приводит к очище«ному продукту 1-кето-1Н-циклог пентентиазол |з,2-а пиримидин ((2,63 г. т.пл..162-163.°сУ. Вычислено:С 54,53/Н 4, 10,60, масса иона 264, С,5 Oij . Найдено: С. 54,72 Н. 4,73 N10,88, масса иона 264. Аминные соли получают добавлением одного эквивалентас амина к теп. лому этанольному раствору кислоты. после чего следует охлаждение, концентрирование или добавление гексана Пример 54. 1-Кето-1Н-циклооктентиазоя р,2-а пиримидин-2-карбоновая кислота. Этил-;1-кето-1Н-циклооктентиазол З/2-а пиримидин-2-карбоксилат (1,23 г) нагревают в масляной бане с 30 мл 48%-нЬй бромистоводородной кислоты при 90°С в течение 4ч. Реак ционную смесь охлаждают, рН доводят до 1,5 и продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают водой и затем насыщенным раствором хлорида, натрия, сушат над сульфатом .нахрия и отгоняют растворитель до маслообразного остатка. Масло вновь растворяют в этилацетате и продукт экстрагируют в 1н. гидроокиси калия. Щелочной раствор вновь .подкисляют Зн. соляной кислотой и продукт экстрагируют этилацетатом. .Этилацетат -. ный экстракт промывают водой и затем насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия досуха с получе- нием 1-кето-1Н-циклогептентиазол 2f2-a пиримидин-2-карбоновую кис- лоту (308 мг, Rf 0,6 по тонкослойной хроматограф.ии на силикагеле хлороформ/1 % этанола). Методику примеров 47-53 испольЗУЮ.Т для превращения соответствующих алкил 1-кето-1Н-тиазол 3,2-а7 пиримидин-2-карбоксилатов примера 31 в 1-кето-1Н-6-метил-7-этилтиазол з,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиаэол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту, . . 1-кето-1Н-7-пентилтиазол 3,. римидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-1Н-6-этил-7-пропилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту} .. : - . . , 1-кето-6,7-диизопропилтиазол t3,2-a пйримидин-2-карбоновую кислоту . 1-кето-1Н-б-пропилтиазол з,2-а1 . пиримидин-2-карбоновую .кислоту 1-кето-1Н-6-изопропилтиазол з, 2-21 пиримидин-2-карбоновую кислоту, 1-кето-1н-6-пентилтиазол |з,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту/ 1-кето-1Н-6-фенилциклопентентиаЗОЯ 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту; .1-кето-1Н-6,8-диметилдиклогексентиазол р,2-а пиримидин-2-карбоновую кислотуJ 1-кето-1Н-8-метилциклооктентиазол {3,2-ajпиримидин-2-карбоновую кислоту и 1-кето-1Н-6,8,8-триметилциклопентен-; тиазол ,2-а| пиримидин-2-карбоновую кислоту. П р и м е р 55. 1-Кето-1Н-7-метилтиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбоновая кислота. Этил 1-кето-1Н-7-метилтиазол з,2-а пиримидин-2-карбоксш1ат (3,1р) нагревают на паровой бане с 50 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты. Растворение происходит в течение 5 мин. После 15 мин нагревания реак-: ционную смесь охлаждают и выпавший j3 осадок продукт -отфильтровывают,- ; Перекристаллизация из уксусной кис- . лоты приводит к получению очищенной 1-кето-З.Н-7-метш1Тиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбоновой кислоты,- 1,4 г, т.пл. 265°С,разложение), Вычислено: С 45,71; Н 2,88, N 13.33. Cfi «feo zs-- : Найдено: С 45,57; Н 3,04,N 13.40. Пример 56. 1-Кето-1Н-тиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбоновая кислОч та. Этил 1-кето-1Н-тиазод 3,2-а ий|римидин-2-карбоксилат 7,5 г)нагрев ют на паровой бане в течение 20 мин с 80 мл 48%-ной бромистоводородной . кислоты. Растворение происходит в течение 5 мин и через несколБко минут начинается осаждение твердого вещества. Реакционную смесь охлажда ют в ледяной бане и сырой продукт отфильтровывают. Получают очшаенную 1-кето-1Н-Тиазол 3,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кислоту (4,66 г, т.пл. 276°С, разложение) . Вычислено: с 42,86 Н 2,06; N 14, O N SНайдено: С 42,71; Н 2,21;М 14,32 Альтернативно эта кислота может быть получена из такого же. интерме-« диата кипячением с обратным холодиль ником в избытке 2Н. соляНой кислоты П р и м е р 57. 1-Кето-1Н-б-метилтиазол з,2-а пщ}ИНидин-2-карбо новая кислота. -. Этнл 1-Кето-1Н-6-мётйлтиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбкоилат (5,96 г) нагревают на паровой бане в течение 1 ч с 60 мя 48%-ной бромистоводородной кислоты. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и саг рой ПРОДУКТ; отфи71ь ровь1вают, пратл вают изопропиловым спиртом и эфиром. ЦерекристЬллизация сырого продукта из димeтилфopмa raдa приводит к получению очищенной 1-кето-1Н-6метилтиаэоя 3,2-а7 пйримидин-2-кар боновой КИСЛОТ..Ы (3,73 г, т.пл.2462 48° С. разложение) . Вычислено: С -iS,71V Н 2,38; N 13, Cg Нб О, N,5. Найдено С 45/87; Н 2.,94; N 13,47 Альтернативно .эту кислоту получают из такого же интермедиата кипя чением с обратным холодильником в 2н.соляной кислоте. Пример 58. 1-Кето-1Н-6этилтиазрл 3,2-а пиримидин-2-карбоно вая кислота. . Этил-1-кето-1Н-6-этилтиазол 13,Jr |,пиримидин-2-карбоксилат (12,6 rJ Haгреёают на паровой бане с 125 мл :48%-ной бромистоводородной кислоты. Растворение происходит в течение нескольких минут. После 10 мин начина1ет образовываться твердое вещество. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт (10,1 г) отфильтровывают. Перекристаллизация 2,32 г сырого продукта (из 6,8 г извлеченных перекристаллизацией из уксусной кислоты) из изопропилового спирта приводит к получению очищенной 1-окси-1Н-6-этилтиазол 13,2-г11пиримидин-3-карбоновой кислоты (1,85 г, т.пл. 162-163 С) . Вычислено: с48,21, Н 3,60; N 12,4 С Hg О, NzS. ; Найдено: С 48,17, Н N . П р .и м ер 59.. .1-Кето-1Н-7(2 1иетил-2-пропил) тиазол 3,2-а пиримидин-2-карбонова:Я кислота. . : Этил-1-кето-1Н-7-(2-метил-2-пра. пил) тиазол ,2-а пир.имидин-2- карбоксилат (5,6 г) нагревают .на па-ровой бане в .течение 6 ,ч с 60мл 48%-ной бромистоводородной кислоты.. После 10 мин нагревания перед полным завершением раств-орения сложного эфира реакционная смесь становится очень вязкой. И конценагреванил реакционную смесь охлаждают и сыройпродукт отфильтровывают. Перекристаллизация из уксусной кислоты и высушивание над диметилформамвдЬм приводит к поручению очищенной 1-кёто-1Н-7-(2метил-2-пропил.) тиазол 3,2-аТ пири-- мидин-2-карбововой кислоты/3,33 г, т.пл. 241-2420С,-.разложение/. ... .. - ..«.{ Вычислено: С 52,37; Н 4,79;М11,10 i СмН..;Г Найдено: С 52,45 J Н 4 ,82; .11,26. П р и мер 0. 1-Кетог1Н-7-этил- тиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карвоновая кислота. , .. V Этил 1-кето-1Н-7-этилтиазол |з,2-а1 пиримидин 2-кар6оксилат (1,5 г)нагревают на Паровой, бане с 15 мл 48%-ной Оромистоводородной кислоты в :течение 20 мин.. В течен,ие S мин прюисхрдит растворение и после 10 мин начинается осаждение до комнатной температуры разбавляют приблизительно 25 мл водыи сырой продукт извлекак т . .фильтрованием. Сырой продукт частично очи- Йают растворением в 1н.карбонате калия и вновь осаждают подкислением Зн.соляной КИСЛОТОЙ, пёрекристаллизаг ,ция уксусной. кислотЬг Приводит к Получению очи}дец.ной 1-кето-1Н-7 Этллтиазол p,2-aj пиримидин-2-карбоновой кислоты (594 мг, т. пл. 206-. 209РсУ. ;. .. . . . . .: . . йлчислен о: С 48,21, Н 3, 12,4ll. . ЧГайде нд: С 48,Q1| Н 3,69) N 12,50. HP и м е р 61. 1-Кето-1Н-7-изопропилтиазол |3,2-а пирйютдин-2-карбоновая кислота, Этил-1-кето-1н 7-изопропилтиаэол . ,2-aJ пиримидин-2-карбоксилат (909 мг) нагревакиг на паровой бане с 10 МП 48%-нОй бромистоводородиой к1нслЬты в течение 2в мин. в течение .inepBHX пяти минут происходит полное растворение, через 10 минут продукт .начинал осаждаться. После периода ; Гнагревания реакционную смесь озслаждают до комнатной температуры и сы-; рой продукт извлекают фильтрованием.. .Перекристаллизация из этанола прирр лит к получению очищенной 1-кето- Н7-изопропилтиазол 3,2-а| пиримидин 2-карбоновой кислоты (538 мг, т.пл. . |216-217°С)..

Пример ,62. 1-Кето-1Н-7фенилциклогексентиазол ,2-a пиримйдин-2-карбонс вая кислота.

этил 1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксилат 9,8 г) нагревают с обратным холодильником с 200 мл 48%-ной бромитоводородной кислоты в течение 20 ми причем растворение происходит в шечение 10 мин. Реакционную смесь охладают и сырой продукт ртфильтровывают. Перекристаллизация из уксусной кислоты Приводит к получению 1-кетоlH-7-фенилциклогексентиазап 3,2-aJ пирймидин-2-карбрновой кислоты (2,25 г, т.ял. 224-22бОс).

Вычислено: С 62,56; Н 4,32;N 8,58

Ci7Ht4N,

Найдено: С 62,26; Н 4,11;N8,52.

Дополнительная порция получена из маточной жидкости (704 мг, т.пл. 217-2200с).

П р и м е р 63. 1-Кето-1Н-7-метйлДиклогексентиазол р,2-а1 пиримидин-2-карбоновая кислота.

Этил 1-кето-1Н-7-метилциклогексен тиазол |3,2-а пиримидин-2-карбоксиь лат (27,5 г) нагревают на паровой бане в течение 35 мин с 275 мл 4Й%-ной бромиСтоводородной кислоты. После 10 МИН происходит растворение, а чёpea 15 мин-осаждение продукта. Реак.ционную смесь охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт (14,8 г, т.пл. 181,5 - 183,5с) отфильтровывают и пробивают водой. Перекристаллизация из дго1етилформамида приводит к получению 1-кето-1Н-7-метилциклогексентиазол з,2-а пирнмидин2-карбоновой кислоты (10,1 г, т.пл. 183,5-185,)

Вычислено: С 54,53; Н 4,58, N 10,6

Ci2 H(.,, .

Найдено: С 54,11, Н 4,28; .

вторая порция продукта получена добавлением воды в диметилформамидный маточный раствор, (3,11 г , Т.ПЛ. 182-184С) .

П р им ер 64. 1-Кето-1Н-7,7-дйметилциклогексентиазол 3,2-а пиримидин -2-кар(5оновая кислота.

Смесь этил 1-кетр-1Н-7,7-диметилциклогёксентиазол ,2-а1 пиримидин-2карбрксилат (7,9 г) с 80 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают на паровой бане в течение 50 мин. Перед завершением растворения слрж-ногр эфира начиналось осаждение кислоты. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют .100 мл воды и сырой продукт (6,7 г) отфильтровывают, промывают неболыаим количеством воды. Перекристаллизация СЫРОГО продукта из этанола приводит к прлучен.ию l-кeтp-lH-7,7-димeтилциклpгeкcaитиaзoлa пиримидин-2-карбрноврй кислоты (4,7 г т.пл. 197- , 19ВОс) ./.

Вычислено: С 56,10} Н5., 07; W 10,06 : С,Н,4 N, 0,5.

Найдено: С 55, Н 4,84; N10,14. Пример 65. 1-Кето-1Н-7-(2бутил)-тиаз.ол 3,2-а пиримидин-2карбоновай кислота.

.Этил 1-кето-1Н-7-(2-бутил| тиазол 3 ,2 -а пиримидин-2-карбоксилат (2, 0 ббъединяют с 20 мл 48.%-ной бромисто- водородной кислоты и нагревают на . паровой бане в течение 25 мин. Через 5 мин происходит растворение и через 10 мин начинается -осаждение проду-к.та..Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,разбавляют 40 мл воды и сырой продукт Ч1гЗ г, т.пл. 191-194°С) изв лекают фильтрованием и промывают небольшим .крличествс воды. Перекристаллизация сырото продукта из этилацетата, содержа-, щего небольшое количество этанола, приводит к получению очищенной 1-кеТО-1Н-7-(2-бутил)тиазол 3, пиримидин-2-карбоновой кислоты (606 мг, .Т.пл. 194-197°С).

Вы шслено: С .52,37, Н 4,79;W 11,10 . C| H NjOv5,

-Найдено: С 52,20, Н 4;,38; М 11,11.

Этилацетат.ную маточную жилкость концентрируют с получением небольшой второй партии продукта.

П р и м е р 66.N -{5-Тетразолил 1-кет,о-1Н-6,7-диметилтиазол 3, пиримидин-2-карбоксамид. ;

1-Кето.-1Н-6,7-дйметилтиазол |з,2-а пиримидин-2-.карбонову1о кислоту (367 МГ; 1,Б гшоль) растворяют в3 мл диметилформамида при нагревании на паровой бане. ДобавляютW ,-N -карбонилдиимидазол (292 мг, 1,8 ммоль). По окончании выделения .газа добавляют 5-аминотетразол (153 мг, 1,8 ммоль), который вначале растворяется, а затем образовавшийся про- . дукт выпадает в осадок. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекают фильтрованием. Сырой продукт перекристаллизовывают и получают очищенный М- 5-тетразолйл)-1-кето1Н-6,7-диметилтназол {3,2-aJ пиримидин-2-карбокСамид (, т.пл. 317°

Вычислено: С 41,23j .Н 3,11 ,N 33,66

CKI HQ о NjS..

Найдено: С 41,52, Н 3,40;N 33,47.

П р и мер 67. Н - -Тетразолил}1-кето-1Н-6-метил-7-этйлтиазол |Р 2пиримидин-2-карбоксамид.

1-Кето-1Н-6-метцп-7-этилтиазол t3,2-al пирнмидин-2-карбойовую кислоту (238 мг, 1,0 ммоль) растворяют в 5 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане. Добавляют N , К -кар бонилдиимидазол (173 мг, 1,1 ммоль) После выделения газа добавлякот 5-аминотетразол (93,5 мг, 1,1 ммоль). Твердое вещество начинает осаждаться спустя 15 мин. Реакционную смесь охлазэдают р ртфильтровыв;ают с получением N -(5-тетразоли1 1-кето-1Н-6-метил-7-этилтиаэол, 3,2-а пиримидин2-карбоксамида (227 мг, т.пл,31р с) Вычислено: С 43,27; Н 3,63vN32,l C f/HnO NT S- . . Найдено:С 43,20; Н .3 ,72,.N 31,88.. Пример 68. N -fS-Тетразолил}1-кето-1Н-6-этил-7-метилтиазол3,2-а пиримидин-2-карбоксамид. ,1-Кето-1Н-6-этил-7-ме.тилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту С37.6 мг, 2,0 ммоль) растворяют в диметилформамиде на паровой бане. N , М -дикарбонилимидазол . (357 мг, 2,2 ммоль добавляют к горячему раствору. После оконча;ния выДеления, газа добавляют 5-аминотётразол .(187 мг, 2,2 ммоль .Через несколько минут начинает выпадать в осадок твердьй продукт. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из диметилформамида приводит к получению N - (5-тетразолил)-1-кето1Н-6-этил-7-метилтиазол Сз,2-а пиримидин-2-карбоксамида (388 мг, Т..ПЛ ЗОЗ С , разложение). Вычислено: С 43,31 Н 3,6VN 32,1. ,,02N75Найдено: С 43,6; Н 3,9,N 32,3 . П р и м е р 69. N г (5-тетразолилУ 1-кето-1Н-6,7-диэтилтиазол t3,2-a пиримидин-2-карбоксамид. 1-Кето-1Н-6,7-диэтилтиазол з,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,52 т, 10 ммоль) и N , N - карбонилдиимида з ол (1,7 3 г,. Ц ммоль) объ единяют с 15 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане. Происходит растворение.и выделение газа. По окончании газовыделения добавляют 5-аминотетразрл (1,13 г,-11 ) и нагревают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и осажденный продукт извлекают фильтрованием. Перекристаллизация сырого продукт.а из уксусной кислоты к получению очищенного N- (5-тетразолил)-1-кето-. 1Н-6,7-диэтилтиазол пиримидин- 2-карбоксамида (ifll г, Т.ПЛ. , разложение)., :., Вычислено: С 45,13, Н 4,10; N 3Q,7 масса иона 319.7 С|1И|г о, N7 5Найдено: с 45,18, Н 4,24«30,52, масса иона 319. им е р 70. N -(5-Тетразолйл). 1-кето-1Н-циклопентентиазол С3,2-а ;ПИримидин-2-карбоксамид,. 1 Кето-1Н-циклопентенй1айол L3,2-a7 пиримидин-2-карбоновая кислота (378 мг, 16 ммоль) иК ,N -кар. бонилдиимидазол (2.85 мг, 17,6 ммоль). объединяют с 3 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане, проис;ходит растворение и газовыделение, После выделения газа добавляют 5-аминотетразол (150 мг, 17,6 ммоль). ционнуго смесь охлаждают и выпавший в осадок сырой продукт извлекают фильтрованием. Перекристаллизация из диметилформамида приводит к получению очищенногоП- (5-тетразолил) - 1-кето-1В-циклопентентиазол з, 2-а пиримидин-2-карбоксамида (313 мг, Т.ПЛ. 310°с). Вычислено: С 43,6, Н 3,0;N32,3, €(, Н() .02 N75. Найдено: С 43,6, Н 3,3;N32,0. I Пример 71. М-(5-тетразолил)-. -1-кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбоксамид. 1-Кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-аТ пиримидин-2-карбоновую кис(лоту (0,5 г, 2 г-лмоль) им ,N -карбо- : нилдиимидазол (0,36 г, 2,2 ммоль) рас- : творяют в 3 мл диметилформамида при комнатной температуре, при этом проИс-. ходит газо-выделение. По онончании выделения газа реакционную смесь нагревают на паровой бане, причем в процессе нагрева происходит дополнительное выделение газа. К горяче- . му раствору добавляют 5-аминотетразол (о, 19 г 2,2 ммоль),Через несколько минут продукт выпадает в осадок. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извл гкают фильтрованием. Перекристаллизация сырого продукта приводит к получению М (5-тетразолвл) -1-кето-1Н-циклогексентиа.зол . 3,2-а пиримидин-2-карбоксамида 319 мг, Т.ПЛ. 310°С, разложение). Вычислено: С 45,42, Н 3,49; N 30,90. с,2н„ .S. Найдено: С 45,59, Н 3;62; N 30,44. Альтернативно кислоту (2,07 г) растворяют в 40 мл метиленхлорида и 1,74 мл триэтиламина при . В течение 20 мин добавляют этилхлорформиат (0,85 мл) в 8,1 мл метиленхло|рида, поддерживая температуру реакдии между О и .. После -термостати.{рования при 0-5 С в течение 45 мин, добавляют 5-аминотетразол (0,87 г) в 8,1 мл. диметилацетамида и реак ционную смесь нагревают до 20/с S .теч.ение .25 мин и поддерживают при Этой т.емпературе в течение 90 мин. Продукт.извлекают фильтрованием (2,0 г, Т.ПЛ. 308-310Cjl Продукт, полученный этим способом (3,9 г) перекристаллизовьтают из диметил- aцeтa шдa, получая очищенный N - (5тетразолил) -1-к1вто-1Н-циклогексен,тиазол 3,2-а пир,имидин-2-карбоксамид (3,1 г, Т.ПЛ. 314-315°С) 1 Натриевая соль этого амида получена растворением 5,5 г (17,3 ммоль) амида в 44 мл воды и 17,3 мл ммоль) 1н.ь гидроокиси натрия при перемачивании в течение 30 мин; рН 11,0) . Раствор осветляют и нат- г рйевуй соль осаждают при добавлении 35 мл ацетона. Суспензию охлаждают ло 5 С, измельчают в течение 3ч, натриевую соль отделяют фильтрованием (4,.9 г) и промывают холодным ацетоном. Раствор в воде соли (ЮО мг в 1 МП воды) имеет рН 10,2 Натриевую соль перекристаЛлизовывагот растворением 2,3 г в 23 мл воды при 60°С. Осветленный раствор охлаждают в течение Л ч до 5°С и измельчают при этой температуре в теч ние 1 ч. Натриевую соль отфильтроеьшают (1,68 г), рН 100 мг перекристаллизованной натриевой соли в 1 мл воды.8,8, Вычислено: Noii ЗНгО; Н,2О 13,7; уменьшение веса при сушке13,7; эк.внвалент нейтрализации 393. 42 Н 0 0,2 N т S Найдено: 13.,43 уменьшение веса при сушке 13.,8, эквивалент нейтрализации 391, В описанном способе смешанного ангидрида эквивалентные количества метилхлорформиата пропилхлорформиата, изопропилхлорформиата, бутил-; хлорформиата, трет-бутилхлорформиата, пентилклорфврмиата, фенилхлорформиата или бензилхлорформиата используют вместо этилхлорформиата с такш.1 же результатом. Подобно этому эквивалентные, количества других кислот, описанных в пример.ах 47-65, реагируют с хлорформиатами и затем с 5-аминотетразолом с полу. чёнием соответствующих N -,(5-тетразолил) амидов. Пример . 72, N- {5-Тетразолил) 1-кето-1Н--циклогептентиазол ,2-а пиримидин-2-карбоксагдид, 1-Кето-1Н-циклогептентиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,1 г , 8 рлглоль) и .N , N -кар нилдиимидазоЛ (1,4 т, 8,8 ммоль) объединяют с 15 глл диметил формамида и смесь нагревают на паровой бане. После выделения газа добавляют 5-аминотетразол (0,86 г, 8,8 ммоль). Через .5 мин начинает выпадать в оса док твердое вещество. После дополнительных 30 мин нагревания реакционную смесь охлаждают, продукт-от |фильтровывают. Перекристаллизация сырого продукта из диметил формамиДа приводит к .получению рчищенного К- (5-тетразолил) -1-кето-1Н иклогептентиазол 3,2-аЗ пиримид11Н-2-кар6о ксамида(1,б1 ,пл. 295-29бс. разложение , Вычислено: С 47,12; Н 3,95; N29,5 , . Найдено: С 47,10-, Н 4,11; N29,72 Пример 73. М- (Б-Тетразолил 1-кето-1Н циклоокхеятиазол З,2-а пиримидин-2-карбоксамид. . . Раствор 1-кето-1Н-циклооктёнтиазол з,2-а пиримидин-2-карбоновой кислоты (308 мг, 1JJ ммоль ) в 10 мл диметилформамида нагрева эт на паровой бане. Добавляют N , N -карбонил иимидазол. После выделения газа добавляют 5-аминотетразол (103 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь нагревают в течение 10 мин, в течение которых начинает осаждаться твердое вещество. Реакционную смесьохлаждают и сырой продукт отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из диметил-. формамида приводит к получению N-(5тетразолил - 1-кето-1Н-циклооктентиазол ,2-aj пиримидин-2-карбоксамида (183 мг, т.пл. , разложение). Вычислено: С 48,69; Н 4,38, N 28,3.9. , NT. Найдено: С 49,01, Н 4,63; N 27,35. П р и м е р 74.N- (5-Тетразолил)«« 1-кето-1Н-7-метилтиазол .3, пиримидин-2-карбоксамид. 1тКето-1Н-7-метилтиазол L3,2-aj пиримидин-2-карбоновую кислому (о,91 г, 4,3 мь4оль) HN ,У-карбониддиимидазол (0,89 г, 5,5 ммоль) растворяют в 6 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. После выделения газа добавляют.5-аминотетразол (0,47 г, 5,5ммоль},По завершении растворения начинает ocajic-. даться твердое вещество. Через несколько минут реакционную смесь охлаждают и сырой продукт извлекааот фильтрованием. Перекристаллизация из диметилформамида приводит к получению очищенного N - (5-тетразолш1)1-кето-1Н-7-метилтиазол |3,2-а пиримидин-2-карбоксамида 1,0 г,. т.пл,). Вычислено: С 38,99, Н 2,54, N35,36. С 9 H-J. О Мт5. Найдено: С 38.,97; Н. 2,73; N 34,97, Пример 75.(5-Тетразолил)1-оксо-1Н-тиазол 3,2-а пиримидин2-карбоксамид.1-Кето-1Н-тиазол Ij3,2-a пиримидин-2-карбоновую кислоту (1,96 г,. 10 ммоль) растворяют в 20 мл диметилформамида на паровой бане, К раствору добавляют N ,N -карбонилдиимидаЗО.Г1 (1,78 г, 11,0 ммоль), После выделения таза добавляют 5-аминотетразол моногидрат (1,13 г, 11 ммопь). Менее | чем за 1 мин начинает выпадать в оса- док твердое вещество. После нагревания дополнительно в течение 15 мин, реакционную смесь охлаждают и продукт отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из диметилформамида приводит к получению N- (5-тетразолил) ; 1-кето-1Н-тиазол 3,2-а пиримидин-2- карбоксамида (1,8 г, т.пл. ) . Вычислено: С 36,50} Н 1,91,73.37,25, Cg Hg О, N7 5. Найдено: С 36,62, Н 2,76,Н 37,72, Пример 76.N -(5-Тетраэрлил; 1-кето-1Н-6-метил- иазол 1з,2-аЗ пиримидин-2-карбоксамид. 1-Кето-1Н-6-метилтиазол 3,2-аЗ, пиримидин-2-карбоновую кислоту (2,1 г, 10 ммоль) и М , N-карбоншщиимидазол (1,78 г, 11 ммоль) объединяют с 15 мл диметилформамида и нагревают на паровой бане. Растворение сопровождается выделением газа. После завершения газовьщеления добавляют 5-аминотетразолмоногидрат (1,13 г, 11 ммоль). Менее чем за минуту образуется твердое вещество. После нагревания, в течение 5 мин реакционную смесь охлаждают. Фильтрование приводит к получению N - (5-тетразолил)1-кето-1Н-б-метилтиазол |3,2-а пиримидин,-2-карбоксамида (2,33 г, , т.пл. 318°С) . Вычислено: С 38,99, Н 2,54--N 35,36 С о Нт Оо N76. Найдено: С 39, Н 3,00; N35,Об. Пример 77. Н-(5-Тетразолил)1-кето-1Н-6-этилтиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоксамид.. 1.::Кето-1Н-6;-этилтиазол 3,2-aJ пиримидин-2-карбоиовую кислоту 0., 48 г 20 ммоль) и N , N -карбонилдиимидазол (3,57 г, 22мЬль ) с 20 мл диметилформамида нагревают на паровой ба не. Растворение сопровождается выделением газа. После занериения тазовыделення добавляют 5-аминотетразап мо ногидрат (2,2.7 г,22 ммоль). Менее чем .за минуту образуется твердое вещество. Реакционную смесь нагревают дополни.тельно в течение 15 мин, охлаждают и сырой продукт отделяют ; ильт ованием. Перекристаллизация из диметилформамида приводит к очгаяённой му 14 - (5-тетразолил)-1-кето-1Н-бэтилтиазол t3f2-aj пиримилин-2-карбоксамиду (4,7 г т.пл. , разложение) . Вычислено: С , Н 3,11; И 33,66. CiflHo О, NY 5 Найдено:; С 41,41; Н 3,30} N 33,84. Пример 78. N-(5-Teтpaзoлил)l-кeтo-lH-7- (2- «ютил-2-пропил)-тиазОл {3,2-eCj диримидин-2-карбоксамид.; 1-Кето-1Н-7-(2-метил-2-пропил) тиазол 3,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту ,(2/52 г, 10 ммоль) и К ,N карбонил хиимидазол 1,78 г, 11 ммоль) объединяют с 15 мм диметилформамида ; и смесь нагревают на паровой бан. Растворение сопровождается выделе нием газа и через несколько минут образуется твердое вещество. Нагревание продолжают в течение 10 мин. Реак ционную смесь охлаждают и сырой про-дукт отделяют фильтрованием. Перекристаллвнация из диме ил юрмамида приводит к получению N - {5-тетразо лил) -1-кето -1Н- 7- ( 2-метил-2-пропил | тиазол ,2-а пирш1идин-2-карбокфамИ) да (1,6Z г, т.пл. 280°С, разложевие. Вычислено: С 45,13j Н 4,10, 30,70. С|аИ|3 02 NT 5Найдено: С 45,22} Н ,4,40 N 30,45 Пример 79. Н ИЗ-Тетразолил)1-кето-1Н 7-этилтиазол 3,2-а пиримидин- 2 -карбоксамид. 1-кёто-1Н-7-этилтиазол З,2-а пиримидин-2-карбоновую кислоту (502,5 мг, 2,24 ммоль) иК ,N гкарбр нилдиимидазол (399,7 мг, 2,46 ммоль} смешивают с 3 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. Растворение сопровождается выделением газа. После выделения газа добавляют 5-амино-тетразол моногидрат (253,0 мг, 2,45 ммоль) . : Из. полученно го прозрачного раствора через 2 мин начинает выпадать осадок, Реакцион-. ную смесь нагревают дополнительно в течение 2р мин, охлаждают до комнатной темп ературы и сырой продукт отфильтровывают. Перекристаллизация из диметилформамида приводит к получению N- (5-тетразолил) -1-кет.о-1Н-7этилтиазол. ,2-а пиримидин-2-карбоксаМида 48б мг, т.пл. 261-262 С, разложение). Вычислено: G 41,23; Н 3,11, ;М 3:,66, масса иона 291. ClnHg .Ц,02 5Л - Найдено:- С 41,35). Н 3,31.М 33,55, Масса иона 291.. : Приме р 80.N (З-Тетразолш -. Д-кето-1Н-7-изопропилтиазол С3,.2-а1 -,. пиримидин-2-карбоксамид. lVKeTo-lH-7-изопропилтиазол 3,2-а1 пЙримидин-2-карбоновую кислоту (537мг, 2,2 1«аиоль) и N ,N - карбон илимйдаЭОЛ (401 мг, 2,47 ммоль) объединяют с 30 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. Растворение сопровождается вьщелением газа. После завериения гановыщеления к реакционной смеси добавляют 6-аминотетразол моногидрат (255 мг, ммоль) . Сразу происходит осаждение продукта. Нагревание продолжают в течение 20 мин, после чего реакционную охлаждают и сырой продукт отфильтровывают. Перёкристсшлизация из диметилформамида приводит к получению N -(5тетразолил)-1-кето-1Н-7-изопропилтиазол- 3,2-а) пиримидин-2-карбокса№1да (328 мг, т.пл. ). Вычислено: С 43,27; Н З.бВ; К132Д1. . . . . . .Найдено: С 43,34, Н 3,76, N 31,82. -Пример 81. М- (5-Тетразолил)1-кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол3,2-а пиримидин-2-карбоксамид. 1-Кето-1Н-7-фенилциклогексентиазол С3,2-а1 пиримидин-2-карбоновую кислоту Л980 мг, 3,0 ммоль и N , N-карбониЛдиимидазоп (320 мг, 3,1 ммоль) объединяют с 12 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. После выделения газа добав ляют 5-аминотетраэолил монргидрат (496 мг, 3,1 ммоль. Спустя 10 мин начинает осаждаться продукт. Смесь греют в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и сырой продукт (312 мг) отфильтровывают-. Перекристаллизация из, диметилформамида приводит к очищенному N- (5-тетразолил -1-кето-1Н-7-феиилциклогексентиазол 3,2-а1 пиримидин-2-карбоксамиду (131,5 мг, т.пл. ). .

Вычислено; С 54,95} Н 3,84; 24,92. . .

, Н,5 .

Найдено: С 54,38J Н 3,93}N 24,81.

Пример 82.N-(5-Тетразалил)i;-кето-1Н-7-метилциклогексентиазол .3 f2-a пиримидин-2-карбрксамин.

Смесь 1-кето 1Н-7-метилциклогексентиазол 1з,2-аЗ пнримидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,78 ммоль) и Н , N -карбонилдиимидазола (675 мг, 4,16 ммоль) .с 6 мл диметилформамида нагревают на паровой бане. В процессе растворения выделяется газ. После завершения выделения газа- 5-аминотетразол (429 мг, . 4,16 ммоль) добсшляют к реакционней смеси и нагревание продолжают. Через несколько минут начинает образовывать ся осадок . Спустя 30 мин реакционную смесь охлаждают и сырой продукт (т.пл. ) отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из диме.тилформамида приводит к получению Ц-(5-тетразолил -1-кето-1Н 7 адетил« циклогексентиазол 3, пиримидин2-карбоксамида (980 мг, т.пл. 300°с

Вычислено: С 47,12) Н 3,95; . N 29,59,.

CV,H,, ,

Найдено: С 47,32, Н 4,18,N 29,60,

Пример 83.N- (5-Тетразолил. 1-кето-1Н-7,7-диметилциклогексентиазол- з,2-аЗ пиримидин-2 карбоксамид.

1-Кето-1Н-7,7-диметилциклогексентиазол 3,2-а пиримидин- 2-карбоновую кислоту (558 мг, 2,О ммоль) и N , N-карбонилдиимидазол .(357 мг, 2,2 ммоль) объединяют с 3 мл диметилформамида и смесь нагревают на .паровой бане. Растворение сопровождается выделением газа. После завершения- газовыделения добавляют З-аминотетразол моногидрат (227 мг, 2,2 ммол и продолжают нагревание в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают и сырой продукт (561 мг, т.пл. отфильтровывают. Перекристаллизация из диметилформамида приводит к очищенному N-(5-тeтpaзoлил) -1-кето-1Н г,7-диметилтиазол 3,2-а пиримидин. 2-карбоксамиду (469 мг, т.пл. 300°С). Вычислено: С 48,69, Н 4,38, N28,39.

С,4Н|5 0,..

Найдено: С 48,80, Н 4,18; N 28,42

Пример 84 .N - (5-Тетразолил)1-кето-1Н-7-(2-бутил) тиазол З ,2-а пиримидин-2-карбоксамид.

1-Кето-1Н-7-(2-бутил)тиазол, 3,2-аЗ пиримидин-2- карОоновум кислоту (379-мг, 1,5 ммойь) и N , Н-карбонилдиимидазол (270 мг, 1,66 ммоль) объединяют с 3 мл диметилформамида и смесь нагревают на паровой бане. РаствЬрение сопровождается выделением газа. После завершения газовыделения добавляют 5-аминотетразол (170 мг, 1,65 ммоль) и смесь nocyie того, как через нескопь,ко минут началось образование осадка ,нагревают в течение 20 мин. Реакцион,ную смесь охлаждают до комнатной темг

пературы и сырой продукт отделяют 7

фильтрованием. Перекристаллизация приводит к получению N-(5-тетразолил)1-кето-1Н-7-(2-бутил) тиазол 3 , пиримидин-2-карбоксамида(247 мг, т.пл. 300°с).

Вычислено: С 45,13JH 4,10VN3Q,70 С|о Н„ 0« N75Найдено:-С 45,12; Н 4,05;N 30,69.

П р и м е р 85. По методике при меров 66-84. следующие соединения получают из соответствующих 1-кето-1Нтиазол ,2-а пиримидин-2-карбоновых кислот: . . М - (5-тетразолил)-1-кето-1Н-7-пентил тиазол Сз,2-а пиримидин-2-карбоксамид/

к - (5-тетразрлил)-1-кето-1Н-6-этил7 -пpoпилтиaзoл 3, пйримиДин-2карбоксамид,

N - (5-тетразолил)-l-KeTo-lH S,7диизопропилтиазол з,2-а пиримидин2-карбоксамид|

Н - (5-тетразолил)-1-кето-1Н-6пропилтиазол 3,2-а пирИмидин-2карбоксамид/ .

М -(5-тетразолил) .,.-1-кето-1И-6- изопропилтиазол 3,2-а пиримидин-2-г карбоксамид I Н -(5-тетразолил}-1-кето-1Н-6-пентилтиазол 3,2-а пиримидин-2-кар- боксамид -.

vN -(5-тетразол| -1-кето-1Н-6-фенялг диклопентентиазол 3,2- пиримидин 2-карбоксамид;

N-(5-тетразолил)-1-кето-1Н-6.8диметилциклогексентиаяол t3/2-atJ пиримидин-2-карбоксамид; N - (5-тйтразолил) -1-кето-1Н-8, метилциклооктентиазол ДЗ/З-а пиримидин-2 карбоксамид и К-(5-я;етраэо- / лил)-1-кето-1Н-6,8,8.триметилцикло пентёнметилтиазол 3,2-а пиримидин 2-карбоксамид.

П р и м е р 86. Капсулы.

Капсулы получаю смешиванием еле дуюодах ингредиентов, .ч::

Карбонат кальция U&P 17,6

Фосфат кальция 18,8

Трисиликат магния UsP 5,2

Лактоза USP 5,2

Картофельный

крахмал . 5,2 . Стеарат магния А 0,8

Стеарат магния В . 0,35 и добавлением натрий V - -тетразолил1 -1-кето-1Н-циклогексентиазол t3,2-a пиримидин-2-кар.боксамид тригидрата в количестве, достаточном для обеспечения капсул, содержащих 10,25 и 50 мг активного ингредиента на капсулу (навески эквивалентны не сольватированной, несоленой форме), Композиции могут быть сформованы в стандартные желатиновые капсулы массой 350 мг..

Подобным образом готовят капсулы содержащие 2,0 , и 6,0 мг активного ингредиента, общим весом 300 мг следующих смесей в расчете на одну капсулу , МГ-:.

Лекарство 2,0 6,0

N-МетиЛЕлюка. мин 18,0 18,0

Лактоза,

безводная 251,20 . 237,20

Пшеничный .

крахмал

безводный 20,0 30,0

.Тальк . 8,80 8,80

Пример 87. ОСНОВУ таблетки готовят смешением следуквдих ингредиентов в пропорции по весу:

Сукроза U5P 80,3

Крахмал тапиока 13,2

Стеарат магния 6,5

В эту основу/ примешиваетйя достаточное количество натрий N- {5-тетразолил)-1-кето-1Н-циклогексентиазол : 3,2-а пиримидин-2-карбоксамид тригидрата, чтобы получить таблетки, содержащие 20,100 и 250 мг активного ингредиента на жаблетку. Композиции прессуют стандартными способами. Для таблеток небольшой потенции (например, 1,2,5 мг) применяется меньшее ртношение активного и инертному ингредиенту.

Пример 88. Растворы.

Растворы натрий N (5-тетразолил}. 1-кето-1Н-циклогексентиазол Пз,2-а риримидин-2-карбоксамиДа получают следующим образом.

Активный ингре- .

диент6,04-г (7,49 натриевой сол тригидрата)

Хлорид магния

гексагидрат 12,36 г

Пропилен гли-.

коль376,00 г

Вода дистиллированная103 мл

Полученный раствор имеет концентрацию активного ингредиента 10 мг/мл и пригоден для парентерального и осо(бенногвнутримышечного применения.

Пример 89. Аэрозольные суспензии, f

Для использования специально в качестве антиаллергического агента смесь натрий N г(5-тетразолил)-1кето-1Н-циклогексентиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбоксамида и других ингредиентов состава а), измельчают до частиц размером 1-5 мкм в роликовой мельнице. Полученную суспензию затем помещают в контей нер, содержащий клапан, ипропеллант (в) вводят под давлением чере нойик клапана до давления 2,52,9 атм при .

Суспензия А . % : (а) Антиаллергичес- .кий агент (экв. , несольватированному и не соли) 0,25 Изопропил миристат 0,10 . Этанол26,40

(в)60-40% смесь 1,2дихлортетрафторэтан-1--хлорпентафторэтан73,25

Суспензия В , (а) | нтиаллергический агент (экв. несольватированному, не соли) 0,25 Этанол26,50

(в)60-40% смеси 1,2дихлортетрафторатан-1-хлорпен-тафторэтан 73,25 Суспензия С (а)Антиаллергичес- . кий агент (экв.несольватированному, не соли) 2,0 Этанол26,50

(в)60-40% смеси 1,2дихлортетраф орэтан-1-хлорпента--

фторэтан71,50

Проведены .биологические кстш-Гания данных соединений.

Антиаллергическое свойство соединений оценивают путем теста пассиного кожного анафилаксина (РСА). Методика теста РСА, примененная для оценки соединений, демонстрирует отличную корреляцию между активнос|тью соединений в sjTOM испытании и их Эффективность в лечении аллергичес кой астмы. Способность агентов выть псялехой реакциям РСА измеряют на примере самцов крысы CharЕь : /15Ьау ,170-210 г..В испытаниях яс пользуют реагинйческий антисерум, обогащенный3gE антителамиj ипериммунный антисерум, находящийся ,в антителах 3gE альбумина яйцеклетки курицы За 48 ч перед антигенным заражением реагинйческий антисерум вводят интрадермально в бритую кожу но1 1альных крыс: за 5 ч перед заражением гипериммунный антисерум инъектируют таким же образом. В .уре, тье место интрадермаль но вводят 60 мкг гистаминдигидрохлорида и 0,5 мкг серотонин критинин сульфата перед антигенным заражением , в качестве проверки на антигистаминную, антисеротониннуюи неспеци|фические типы блокады: данные сое- . Единения или салин вводят внутривенно |и сразу же после этого заражают 5 мг альбумина яйцеклетки и 2,5мг краси теляЕшпб В2ие в салйнё. В случае орального применения краситель Evans .BEue и алйбумин яйцеклетки дают через 5 мин после применения лекарства. Ч-ерез 30 мин животных асфиксируют с помощью .хлороформа, удаляют кожу и визуально обследуют. Эффектив ность каждой инъекции оценивают по полученному диаметру в месте инъекции в мм и градируют вО,,5, 3 . или 4 пропорционально интенсивное .ти окраски красителем. Множество точек для данного места инъекции суммируют для каждой группы из пяти животных и сравнивают с контрольной группой, обработанной салином. Различие выражают как процент блокады за счет примененных соединений. , Данные соединения испытывают на антиаллергическую активность указанным способом и полученные активност выражают как степень (%) защиты.. Соединения формулы- 1 (амиды) и И кисло.ты, R означает водород., испытанные на антиаллергическую актив ность тестом РСА, показаны в табл. и 2. Эффективность продуктов в качест ве антиязвенных агентов определяют испытанием крысы на ограниченное ох лаждение. В 5том-Испытании накормле ным самкам крысы (Charges R V№C-D Siva in весом 70-140 it вводят лекарство или носитель (контрольные животные) интраперито.нально (в соляном растворе, содержащем 1% карроксиметилцеллюлозы и 0, 80) или орал но {в воде) з-а 3 ч перед легкой ане тезией эфиром и- привязывают .в инерт ном положении к отдельным пластинам из плексигласа. После окончания дей ствия .анестезии, зафиксированных животных помещают в холодильник . при l0-12°C и через .3 ч животных умерщвляют. Брюшную полость каждой крысы вскрывают, откладывают при.вратник желудка накачивают желудок соляным раствором с помощью ораль.ной трубкиу откладывают пищевод и вырезают желудок. Желудки помещаю в 0,4%-ный раствор формальдегида на 30 с для отверждения внещних слоев и облегчения проверки. Затем каждый желудок разрешают вдоль наибольшего изгиба, часть железы ((поджелудочная железа)- оценивают на повреждение. Регистрируют число гастритных эрозий, их жесткость и желудков. Суммарный TecTMann-Whftnei) jv Peoxonприменяют для сравнения среднето числа гастритных эрозий в контрольной группе со средним числом гастритных эрозий в каждой группе, обработанной лекарством, чтобы определить ин статистическое различие. В этом испытании .N -(5-тетразолил) тиазол 3,2-а пирим идин-2-карбС)Ксамид -(соединение формулы Т ) проявлял экстремально высокую активность,. Как это показано ниже. Альтернативно эффективность продуктов в качестве антиязвенных агентов определяют в испытании на крысах этанол-наведенной язвы. В этом испытании самцам крыс, которые постились в течение ночи, дают лекарство (5 мг/кг.) или воду орально за 50 мин перед оральным введением дозы абсолютного этанола (1,0 мл) . Через чар после этанольного заражения животных (З группа) умерщвляют и их желудки анализируют ца присутсгвие повреждений. Все лекарства вводят в раствор в раз.бавленной гидроокиси натрия. После вскрытия брюшной полоети зажатый гемостат помещают на привратник желудка,-ё мл 4%-ного раствора формальдегида вводят в желудок с помощью гастритной трубки и второйзажатый гемостат используют для закрытия пищевода . Желудок удаляют, вскрывают вдоль наибольшего изгиба и проверяют, на заболевание язвой. Числовая оценка, использованная-для количественной оценки повреждений, вызванных введением этанола, приводится ниже. ... Оценка язвенных рубцов Рубцы . Определение 1- Нормальный желудок 2Повреждения маленького размера 3Повреждения,2 или нес колько, могут присутствовать точечные повреждения4 Повреждения 2/ могут присутствовать точечные повреждения 5Повреждения с кровоизлияниемДля каждой группы животных индекс язвы рассчитывают следующим образом. Индекс язвы;(сумма рубцов группы)х (сумма числа язв в группе)ц(доля группы, имеющая какую-либо степень яз.вы).. - . .. . Процент .ингибирования язв райсчитывают следующим образом:% ингибирования 100х(контрольный индекс язвы); (индекс язвы или лечения лекарством) +(индекс язвы контрольный).

Активность в этих испытаниях различных 5-тетразолиламидов представлена -в табл.З. В табл.4, представлена активность различных кислот..с

Наиболее предпочтительным является соединение формульт 1, где R, иЦ-2/ взятые вместе, означают бутилен М -(5-тетразоил) -1-оксо-1Н-циклогексёитиазол 3,2-аЗ пиримидин-2-карбокса- fO МИД, который альтернативно может быть назван как 5,6,7,8 - тетрагидро-М- , (5-тетразолил}.-4-оксо-4-Н-пиримило (2,1-в) бензотиазол-З-карбоксамид.

.В дополнение к его оральной анти- 15 аллергической активности, показанной В; табл.1f соединение проявляет внух рейНкяЬ Активность в диапазоне ;0,03-1,0 мг/кг в трете РСА, причем в 26 раз более сильную, чемОп1аВ при jo этом применении (как отмечено,jniaС проявляет активность при оральном применении). Соединение также блокирует изменения в проницаемости кожи, вызванной медиатором Оtf К при 25 пассивном кожном анафилаксисе (РСА) но не является помехой для изменения проницаемости, вызванной интргдаермальной инъекцией гистамина эксогенуса и серотонина. Отсутствие анти- гистаминной и антисеротинной активности показывает, что антиаллергический механизм является механизмом ингибйрования выделения медиатора, а не антагонизма к рецептору медиа.тора. ./ . ., . , .. .,.. 35

. Соединение ингибирует декстраннаведенное выделение гистамина в

брКХИНую полость крысы. Его ЕДдд

0,33 мгк/кг, а дозаЗп1ав14,0 мкг/кг, что указывает на высокую потенцию 40 первого. Увеличение в плазме гистамина., вызванное антигенным заражением крыс, пассивно чувствительно к антисеруму, рбОгащенномуЫЕ (па ссивный систе}1атический анафилакснс. защищает д ся соединением формулы 1) . Его ЕД 28 мкг/кг, т.е. он в 13 раз более :эффективен. , ;

СвиньиОп1 пео обработанные дозой соединения 30 мг/кг,. не проявляют м защиты против бронхоконстщктивных воздействий ингсшированного гистамана. В концентрационной области 10 . до . соединение не дает антагонизма спаз(4ам выделенного кишечника .|. гвинейской свиньи, наведенным ацетил- холином, гистамином или медленным реагированием вещества анафилактичеекого ядpa(5RSA), и синтез и выделения ЗК5в выделенных моноцитах К1Ж1СЫ, : стимулированных ионофором, не ингя- вв бируются соединением.

В дополнение к его потенциальной активности в этанол-гнаведенной язве у крыс ,(см.табл.З) соединение является потентным в методе гас«ритной Д5

язвы, полу-ченной ограниченным охлаждением (подробно указана), .где оно обеспечивает ращиту при оральном введении в области 3-100 мкг/кг. Соединение также -заишщает против активных язвенных воздействий-аспирина, 100 мг/кг, где эффект достигается в.дозовой области 101000 мкг/кг с ЕД50 ЮО мКГ/кг. Соединение 3 также актив,но в модели фенилбутазонной гастритной язвы, где оральная 200 мкг/кг.

Хотя соединение является высокопотентным антиязвенньш агентом, оно не влияет на пентагастрин-стимулированный выход кислоты у собак Ь Heijenha (5 мг/кг), следовательно, отличается от антисекреторных простапландинов и от циметидина и атропина.

Кроме того, соединение проявляет мочегонлую активность: при оральном введении вызывает возрастание объем мочи при использовании доз в област ,0,3-5 мг/кг. Максимальный эффект составлял двойное увеличение объема выхода, концентрации в моче натрия и к|1лия &1ЛИ неизменными, но из- са увеличения объема выхода мочи наблюдалось увеличение выделения . натрия и калия. Эти характеристики показывают, что дозовая.область для мочегонной активности значительно ыше, чем дозовая область для антиязвенной активности и ниже, чем для антиаллергической активности (l-lO мг/кг) . .

, неко Ялпенные в течение 2.4 ч и обработанные орально данным -соединением при дозах10,30 или 100 мг/кг, не проявляли никакогО . изменения уровня глюкозы в крови. Влияние соединения на глюкозную Iтолерантность оценено на крысах при дозах 10,30 шГи 100 мг/кг одновреленно с ГЛЮКОЗОЙ 1 г/кг. Наблюдали зависимое от дозы улучшен ние глюкозной. толерантности. Это воздействие может ть .обусловлено задержкой абсорбции глюкозы по отнсхаеншо к возможнсдау воздействию на гастритиое выделение. Соединение имеет незначительный антихолергический эффект. В aHe-стезированных собаках кумулятивные дозы 5-15 мг/кг вызвали преходящую гипотонию и различные изменения в сердечной деятельности. Повышение кровяного давления от эпинефрина и билатериальная каротидная непроходимость были слабыми. Преходящие сердечно-мышечные изменения происходили только при кумулятивных внутривенных до9,ах, в 5-15 раз дПревьшакяцих максимально эффект.ивгную дозу при внутривенном применении для антиаллергической активности и много выше оральных доз, требуемых для антиязвенной активности. В толерантных изучениях соедине ние давали орально собакам .в течение семи дней при дозах 50,150 и 300 мг/кг. При всех дозах наблюдали эмесис, который обычно присущ собакам, но последующие изучения {показали, что эметический эффект может быть ликвидирован, если лекарство вводить с помощью капсул после, а не перед принятием корма Не наблюдалось больших патологичес ких изменений, и при микроскопичес кой оценке печени, почки, сердца и легкого не отмечено никаких изменений. В других изучениях уровен энзима серума у собак, которым внутривенно вводили сеединение в течение пяти дней при последовательных ежедневных дозах 1,310,3 и 3 мг/кг, оставался нормальным. Крысам орально применили соединение при дозах 50,150 и 300 мг/кг в день в течение 10 дне Не было отмечено патологических изменений при макро-и микроскопической оценке печени, почки сердца и легкого. За исключением ела.бого увеличения в серуме глутамин .пирувиновой трансаминазы, наблю.даемого при наивысших дозах, ника ких изменений в клинической химии .не было. Соединение испытано на мыши пр дбзах 100,300 и 1000 мг/кг (под кож Не наблюдали летальных симптомов и пришли к заключению, что лекарс толерантно при подкожном введении при ид 5 мг/кг. При дозе 32 мг/кг, введенной подкожно, не наблюдали взаимодействий с рядомC активных лекарств. Одна оральная доза соединения была введена (40 мг/кг) группе мы шей, которых усыпили через 6,12, и 24 ч после приема. Микроскопиче оральная актинность %

46

43

45

25 94

38 57 защиты,амидов фо мулы I в тесте РСА кая оценка костного мозга не показали никаких хромосомных нарушений. Такие же выводы сделаны, когда мыши были обработаны в течение пяти последовательных дней дозами 20 мг/кг. Изучения in vHro, в которых соединение инкубировали о лимфоцитами человека при концентрациях 1000,100,10 или О мкг/мл,не показали никаких значительных, наведенных соединением, хромосомных нарушеНИИ. Соединение в тесте11 У(1гоне проявило мутаций, следовательно,оно не имеет явных, мутагенных потенций. В тесте РСА на крысе отношение эффективности оральных и внутривенных доз г соединения сравнимо из-за хорошей оральной абсорбции. Это подтверждается наблюдениями концентраций в плазме 3-7 мкг/мл через 1 ч после орального применения соединения при дозах 50-300 мг/кг,У собак лекарство легко абсорбируется .после орального применения суспензии или капсул,, достигая кoHUeнfpaций в плазме 9-26 мкг/мл-после 1 ч при оральных дозах 50-300 мг/кг. В обоих пробах уровни плазг «ы соответствующего метаболита карбоновой кислоты (qoответствующее соединение формулы.} сравнимы с уровнями данного соединения, определяя это соединение, как важный метаболит соединения. .После девятой ежедневной дозы уровни исходного лекарства и метаболита бьши в 2-4 раза больше, чем после первоначальной дозы-, что подтверждает возможность поддерживания терапевтии ческого- уровня лекарства в течение продолжительного периода. Соединение в твердом состоянии или смешанное со стандартными инертньили ингредиентами, используемыми при оральном применении, или в растворе, показывает хорошую стабильность, что. облегчает получение устойчивых формирований этого соединения для клинического использования. Т а б л и ц а

Продолжение табл. 1 лы

пгп

Ингибирование,%

CHj 96

GHj .59

Н 72

CjHj 10

Н .§6

45

97,81 Оральная активность (% ингибирования (формула jl) в анализе этанол-наведенно-й R;)I L

. CHj27

НО

, CgHs48

СН2Н548

(СН,,421 45104262046 рральная активность (% ингибирования при дозе 5 мг/кг) амидом (форму.Г) в испытании на крысах с помощью этанол-наведенной язвы. Таблица 3 Таблица4 при дозе 5 мг/кг) кислот язвы у крыс . { Ингибирование, % 11