СОСТАВ ДЛЯ АНТИМИКРОБНОГО ПЕРЕВЯЗОЧНОГО МАТЕРИАЛА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНЫХ РАН Российский патент 2008 года по МПК A61K31/714 A61K35/64 A61K45/08 A61P17/02 A61K9/70 A61F13/02 

Предлагаемая группа изобретений относится к области медицины, а именно к технологии лекарственных средств, и может быть использована в хирургии гнойных ран.

Ежегодно в России регистрируется более 11 миллионов больных с различными ранами травматического происхождения, осуществляется более 1,5 миллионов оперативных вмешательств, выполняемых в условиях стационара, и в пределах 4 миллионов - в поликлиниках. Лечение этой патологии в кратчайшие сроки возможно только при достаточном обеспечении лечебных учреждений современными эффективными ранозаживляющими препаратами (И.В.Алексеева Разработка лекарственных форм для лечения ран. || Фармация. - 2003. - №2. - с.43-45).

Гарантией успеха терапии раневой патологии является правильный выбор лекарственной формы. Перспективность повышения медикаментозного лечения гнойных ран предопределяет использование в одной лекарственной форме ряда совместимых препаратов, например препаратов разнонаправленной активности. Так, в ранние сроки после травмы предпочтительно применять растворы и многокомпонентные мази на гидрофильной основе. Во II-III фазах раневого процесса можно применять препараты на гидрофильной, вводно-эмульсионной основе, аэрозольные препараты и различные покрытия: Активтекс, Воскопран. (Г.Я.Парамонов, Т.Г.Порембский, В.П.Яблонский, Ожоги || Руководство для врачей. - С.-Пб. Специалист. - 2000).

В медицинской практике существует достаточно большое количество препаратов для лечения различных видов ран. Тем не менее, возможности для лечения длительно незаживающих инфицированных ран, трофических язв, обширных кожных ран различного генеза весьма ограниченны. В последние годы интенсивно ведутся поиски таких лекарственных форм, которые были бы доступны широкому кругу потребителей.

Поскольку практическая медицина требует конкретных промышленно производимых лекарственных форм, разработка новых отечественных лекарственных средств и доведение их до промышленного производства приобрели очень важное значение.

Необходимо отметить также, что в последние годы повсеместно отмечается повышение резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Поскольку антибактериальные препараты относятся к группе весьма дорогостоящих средств, а результаты определения in vitro чувствительности к ним не всегда подтверждаются клиническими наблюдениями, дерматологи вынуждены постоянно искать новые средства для наружного лечения. Актуальность проблемы состоит еще и в том, что каждая перевязка у больных с язвенными поражениями кожи является весьма травматичной, особенно при множественных обширных язвах, когда порой приходится использовать анальгетические и наркотические препараты.(Л.Б.Важбин, В.В.Карпов, Э.И.Ашурова, В.А.Арефьева, Н.М.Лазарева. Наш опыт применения пленочных повязок с пудрой из антибиотиков в лечении язвенных поражений кожи. || ВЖ. Вестник дерматологии и венерологии. - 1996. - №4. - с.64-66). Такие больные длительно находятся на больничной койке, так как спонтанная эпителизация затягивается и заканчивается массивным коллоидообразованием.

Несмотря на достаточно большое многообразие перевязочных средств, все они не лишены следующих недостатков:

- действуют на одну фазу раневого процесса;

- использование антибиотиков приводит к резистентности микроорганизмов;

- необходимо использование анальгетиков, а порой и наркотических препаратов;

- травмирование ран при смене повязок;

- длительность пребывания больных в стационарах и т.д.

Применяемые в настоящее время перевязочные средства, такие как Активтекс, Воскопран, бактерицидный лейкопластырь «С-пласт» и другие имеют существенные недостатки, в их состав входят антибиотики, анестетики и другие средства, при этом повязки оказывают действие на разные фазы (отдельно I, II и III) патологического процесса. Существенными недостатками вышеуказанных средств являются: травматизация тканевой поверхности при проведении перевязок за счет смещения повязок, недостаточный бактерицидный, противовоспалительный, регенерирующий эффект, многоэтапность проведения перевязок, замедление отхождения экссудата.

Известен перевязочный материал Активтекс ФГ - текстильная повязка, пропитанная растворами фурагина и хлоргексидина (Т.С.Васильева, Биологические активные текстильные перевязочные материалы "Активтекс" // Материалы 4 Международной конференции "Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов". - Москва, 27-28 ноября 2001 г. - С.105-106). Данный состав взят за прототип.

Принимая во внимание вышеуказанные недостатки известных составов, в том числе и прототипа, предлагаемый многокомпозиционный состав сочетает в себе свойства повязки и лекарственного средства, активно влияющего на все процессы заживления раны.

Задачей изобретения явились разработка состава для высокоэффективного антимикробного перевязочного материала, действующего одновременно на все фазы патологического процесса в гнойных ранах.

Технический результат при использовании изобретения - повышение эффективности лечения, сокращение сроков заживления, атравматичность перевязок, образование мягких рубцов.

Указанный технический результат достигается тем, что состав, содержащий антибактериальные препараты, дополнительно содержит цианкобаламин, поливинилпирролидон низкомолекулярный, глицерин, а в качестве антибактериальных препаратов содержит экстракт прополиса масляный, винилин и диметилсульфоксид при следующем соотношении компонентов, г на 1 кг состава:

цианкобаламин4,9-5,1экстракт прополиса масляный170-200винилин170-200поливинилпирролидон низкомолекулярный18-22диметилсульфоксид50-51глицерин500-550

Предлагаемый состав включает:

- Цианкобаламин (витамин B₁₂) (ФС 192, ГФ Х изд.) принимает участие в белковом, углеводном обмене, способствует уменьшению отечности, гиперемии, зуда, ускоряет процесс регенерации.

- Экстракт прополиса масляный содержит полифлавоноиды, обладает бактерицидным, обезболивающим действием, является мощным антиоксидантом, не вызывает резистентности микроорганизмов (патент RU 2143914, 2000 г.). Присутствие полифенольных соединений прополиса обеспечивает безболезненность перевязок, действует антибактериально.

- Винилин (бальзам Шостаковского) - фармакопейная статья 732 (ФС 732), государственной фармакопеи Х издания - обладает бактерицидным, регенерирующим и антиоксидантным действием, способствует очищению ран, регенерации тканей и эпителизации.

- Поливинилпирролидон низкомолекулярный - ФС 42-918-74, обладает иммуностимулирующим, антиоксидантным действием, хорошо связывает токсины.

- Диметилсульфоксид (ДМСО) - ФС 42-2980-98 - относится к средствам, защищающим кожу от микробных и паразитарных поражений, стимулирующим процессы регенерации и эпителизации кожи при заживлении ран, размягчение и рассасывание рубцовой ткани, ожогах, трофических язвах, нейтрализующим кожный зуд. ДМСО тормозит воспалительные процессы различного происхождения, в крови и тканях ДМСО лабильно связывается с белками. При местном применении ДМСО проникает в суставную полость и проводит туда другие лекарственные препараты. Отсутствие кумуляции, низкая токсичность и широкий фармакологический спектр действия обуславливают перспективность применения ДМСО в клинической медицине.

- Глицерин повышает гидрофильность (смачивание повязки), обеспечивает ее мягкость, атравматичность перевязки.

Авторами в патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено сведений об известности качественного и количественного соотношения компонентов предлагаемого лекарственного средства. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «Новизна».

Предлагаемый состав получают следующим образом. Компоненты смешивают в реакторе при непрерывном перемешивании в следующем порядке: к глицерину добавляют цианкобаламин и перемешивают до полного растворения, затем добавляют поливинилпирролидон, перемешивают до полного растворения, вводят экстракт прополиса, перемешивают до гомогенности. Добавляют винилин, гомогенизируют. Последним вводят диметилсульфоксид. Все тщательно перемешивают. Полученную композицию в асептических условиях наносят на стерильную нетканую или марлевую салфетку и упаковывают в пакеты из ламинированной бумаги или полиэтилена и фольги.

Пример 1. На 1 кг препарата:

Цианкобаламин (витамин B₁₂) - 4,0 г

Экстракт прополиса масляный - 150,0 г

Винилин (бальзам Шостаковского) - 150,0 г

Поливинилпирролидон низкомолекулярный - 15,0 г

Диметилсульфоксид (ДМСО) - 40,0 г

Глицерин - 641,0 г

Пример 2. На 1 кг препарата:

Цианкобаламин (витамин B₁₂) - 5,0 г

Экстракт прополиса масляный - 200,0 г

Винилин (бальзам Шостаковского) - 200,0 г

Поливинилпирролидон низкомолекулярный - 20,0 г

Диметилсульфоксид (ДМСО) - 50,0 г

Глицерин - 525,0 г

Пример 3. На 1 кг препарата:

Цианкобаламин (витамин B₁₂) - 5,2 г

Экстракт прополиса масляный - 250,0 г

Винилин (бальзам Шостаковского) - 100,0 г

Поливинилпирролидон низкомолекулярный - 24,8 г

Диметилсульфоксид (ДМСО) - 60,0 г

Глицерин - 560,0 г

Полученные композиции исследовались на: текучесть, гомогенность, рН, биодоступность - скорость высвобождения препаратов из лекарственного средства, микробиологическую чистоту (стерильность), токсичность.

Изучение лекарственных форм показало что композиция №1 представляет собой подвижную, легкотекучую среду, при этом поливинилпирролидон растворялся довольно трудно, рН 6,15. Биодоступность композиций определялась по скорости высвобождения поливинилпирролидона из лекарственной формы и диффузии его через полупроницаемую мембрану (целлофан) в диффузионную среду при температуре 37±2°С.

Из композиции №1 через 30 минут высвободилось 40% (т.е. 6,0 г.) поливинилпирролидона. Стерильность лекарственного средства проверялось в соответствии с ГФ XI изд. вып.2 ст.181 на питательных средах. Все композиции (№1, №2, №3) были стерильны.

Композиция №2 была оптимальной вязкости, гомогенна, хорошо наносилась и распределялась на ткани, рН 6,35. Скорость высвобождения поливинилпирролидона определялась соответственно образцу №1 и составила 70% (т.е. 14.0 г) через 30 минут диффузии.

Композиция №3 была более вязкой, чем композиция №1 и 2, с трудом распределялась на ткани, рН 6,25.

За 30 минут диффузии через мембрану из лекарственной формы высвободилось 30% (т.е. 7,3 г. поливинилпирролидона). Анализ всех полученных данных позволил выделить оптимальный состав антимикробного перевязочного материала - препарата с хорошими ранозаживляющими свойствами - с образованием мягкого рубца без выраженного склероза окружающих тканей.

Специфическую активность антимикробного перевязочного материала оценивали при лечении больных с гнойными ранами на основании динамики клинической картины (общих и местных симптомов гнойно-воспалительного процесса), по температурной реакции организма. Полученные данные свидетельствуют о высоких антимикробных свойствах повязки. Перевязки были менее болезненными и более удобными. При этом не травмировалась молодая грануляционная ткань. В процессе лечения не требовалось дополнительное использование анестетиков и снотворных. Раны, леченные с помощью повязок, заживали мягким рубцом без выраженного склероза окружающих тканей.

Микробиологичекая чистота проверялась посевом на питательные среды в соответствии с государственной фармакопеей XI издания, выпуск 2, с.181. Приготовленные в асептических условиях повязки на питательных средах рост не дали. Острую токсичность лекарственного средства изучали в тесте кожно-резорбтивных свойств на 40 белых мышах и местного раздражающего действия на 12 кроликах. На протяжении опыта (14 дней) токсических эффектов не отмечалось.

Проведенные исследования свидетельствуют о высокой антимикробной, ранозаживляющей и регенерирующей способности перевязочного материала, что может быть использовано при лечении гнойно-воспалительных и ожоговых ран, трофических язв.

Предлагаемый перевязочный материал отличается от известных перевязочных материалов своим многокомпонентным составом, оказывающим действие на все фазы патологического процесса, позволяющим улучшить лечение ран, уменьшить болезненность процедуры перевязки, сократить время пребывания в стационаре с 9-10 дней до 5-7. Хорошо снимает чувство дискомфорта. Не оказывает вредного влияния на организм.

Заявляемый препарат обладает выраженным комплексным эффектом, а благодаря сочетанию компонентов в предлагаемой композиции происходит синергизм действия, т.е. усиление антибактериальных, иммуномодулирующих, противовоспалительных и регенерирующих свойств препарата.

По сравнению с прототипом его лечебная активность увеличивается и расширяется. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Технология получения состава легко воспроизводима в промышленных условиях и при его использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Гнойно-воспалительные заболевания занимают одно из основных мест среди хирургических болезней. Воспалительные процессы сопровождаются изменением содержания свободных радикалов, которые генерируются фагоцитирующими клетками. Активные формы кислорода обладают микробицидным действием. Недостаток их продукции сопровождается генерализацией микробной инвазии и, наоборот, будучи в избытке радикалы кислорода могут поддерживать асептический воспалительный процесс. Активные формы кислорода взаимодействуют с ненасыщенными жирными кислотами, инициируют процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов. Накопление недоокисленных перекисных продуктов в перифокальных тканях ран приводит к изменению сосудистого тонуса, тромбозу капилляров, нарушению проницаемости мембранных барьеров, а так же активации лизосомальных ферментов. Вследствие этого возникают расстройства микроциркуляции и локальный отек, усугубляющие явления гипоксии, а так же повышение воспалительного ответа, тем выше содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови. Эти изменения происходят на фоне снижения эффективности антиокислительной активности организма, что и определяет необходимость компенсировать их недостаток при лечении гнойных ран. Необходимость комплексного лечения гнойных ран в настоящее время не вызывает сомнений. Сочетание оперативного и медикаментозного методов воздействия создает предпосылки для скорейшего заживления раны. До настоящего времени многие вопросы местного лечения гнойной раны остаются недостаточно разработанными. Достижения в области активного ведения гнойных ран не исключает использование известной методики их лечения под повязкой, которая экономически выгодна, применима в любых условиях и, отличаясь простотой и доступностью, остается основной методикой лечения гнойных ран в практической хирургии. Несмотря на широкий арсенал повязок для лечения гнойных ран, их влияние на течение воспалительного процесса и состояние свободнорадикального окисления изучены недостаточно.

При лечении больных с обширными и длительно незаживающими ранами используются различные виды повязок. В настоящее время разработано много видов перевязочных материалов и пластырей: лейкопластырь бактерицидный "С - пласт", лейкопластырь бактерицидный ОАО "Новосибхимфарм" и др. (каталоги перевязочных материалов ЗАО "Биотекфарм", ОАО "Новосибхимфарм"), (Т.С.Васильева. Биологические активные текстильные перевязочные материалы "Активтекс" // Материалы 4 Международной конференции "Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов". - Москва, 27-28 ноября 2001 г. - С.105-106).

Прототипом является способ лечения гнойных ран перевязочным материалом Активтекс (Т.С.Васильева, Биологические активные текстильные перевязочные материалы "Активтекс" // Материалы 4 Международной конференции "Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов". - Москва, 27-28 ноября 2001 г. - С.105-106). Существенными недостатками способа являются травматизация раневой поверхности при проведении перевязок за счет смещения повязки, недостаточный бактерицидный, противовоспалительный, регенерирующий эффект, многоэтапность проведения перевязок, замедленное отхождение экссудата

Технический результат - повышение эффективности лечения, сокращение сроков заживления, повышение отхождения экссудата.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: во время проведения перевязок раневую поверхность промывают антисептиком. Подготавливают перевязочный материал, представляющий текстильную салфетку длиной и шириной 10 см, имеющую депо-систему лекарственных препаратов, на которой в зоне депо-системы выполнены отверстия. Депо-система содержит цианкобаламин, экстракт прополиса масляный, винилин, поливинилпирролидон низкомолекулярный, диметилсульфоксид, глицерин при следующем соотношении компонентов, г на 1 кг состава:

цианкобаламин4,9-5,1экстракт прополиса масляный170-200винилин170-200поливинилпирролидон низкомолекулярный18-22диметилсульфоксид50-51глицерин500-550

Повязку накладывают на рану. Перевязки проводят по мере загрязнения перфоративных отверстий перевязочного материала.

Объектом нашего исследования явились 122 человека.

Основной группе (61 больной) выполняли перевязки перевязочным материалом, содержащим депо-систему из предлагаемой композиции лекарственных препаратов. Контрольной группе (61 больной) выполняли перевязки перевязочным материалом Активтекс.

Раны были распределены по структуре возникновения: У 52 (43%) пациентов гнойные раны возникли в результате гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, у 32 (26%) после травмы, у 12 (10%) после нагноения послеоперационной раны, у 16 (13%) в результате трофических нарушений при хронической венозной недостаточности, у 10 (8%) в результате трофических нарушений при сахарном диабете.

При сравнении клинических результатов в основной и контрольных группах отмечены следующие результаты:

В основной группе выявлены высокие антиокислительные, антибактериальные, фибринолитические, регенерирующие, противовоспалительные свойства предлагаемого перевязочного материала. Так же вследствие выработки интерферона, за счет активации иммунитета отмечено активное отхождение экссудата через дополнительно выполненные перфоративные отверстия на салфетке. Разница заживления в основной и контрольной группах составила 5 дней.

Проведенные исследования показывают, что при применении предлагаемого перевязочного материала происходит ускорение процессов свободнорадикального окисления, повышается интенсивность хемилюминесценции гомогенатов тканей гнойных ран и снижается антиокислительная активность. В первой фазе раневого процесса он способствует подавлению инфекции в ране, нормализации местного гомеостаза, отторжению некротических тканей, абсорбции продуктов микробного и тканевого распада и снижению интенсивности в ране процессов свободнорадикального окисления. Во второй фазе раневого процесса оказывает иммуномодулирующее, антибактериальное действие, стимулирует регенерацию и повышает антиокислительную активность в ране.

Результаты исследования подтверждают эффективность и целесообразность использования предлагаемого перевязочного средства с антиоксидантным действием в комплексном лечении гнойных ран, данная методика может быть использована как в хирургическом стационаре, так и на этапе амбулаторно-поликлинической помощи.

Клинический пример №1. Больной Б., 49 лет. Поступил с инфицированной раной левой голени. Диагноз - инфицированная рана левой голени. Площадь дефекта составила 5×6 см. Проведено лечение с использованием предлагаемого перевязочного материала. Периодичность перевязывания составила 2 раза в день по мере загрязнения перфорированных отверстий перевязочного материала. Проведено 10 перевязок. По мере перевязывания рана очищалась в короткие сроки за счет композиции лекарственных средств и дополнительно выполненных перфоративных отверстий. Рана гранулировала с уменьшением площади дефекта кожного покрова. Эпитализация раны происходила в короткие сроки. Заживление дефекта кожного покрова с формированием рубца составило 10-12 дней.

Клинический пример №2. Больная Б., 41 лет, поступила в отделение гнойной хирургии с жалобами на повышенную температуру тела, озноб, слабость, боли в области левой голени и болезненное образование в этой области с покраснением кожи над ним.

Клинический осмотр: состояние средней тяжести, кожные покровы обычной окраски, лицо гиперемировано, акроцианоз носогубного треугольника. Температура тела - 39,1°С. Дыхание везикулярное, частота его 16 в минуту. Пульс 96 в минуту, хорошего наполнения, ритм правильный. Артериальное давление 130/90 мм рт.ст.

Status localis: в области левой голени определяется болезненное образование размером 20,0×20,0 см, плотной консистенции, местная гиперемия и гипертермия над ним, положительный симптом флюктуации в центре инфильтрата.

Общий анализ крови: эритроциты - 3,7×10¹²/л, гемоглобин - 118 г/л, лейкоциты - 13,7×10⁹/л, СОЭ - 37 мм/час. Лейкоцитарная формула: палочкоядерные нейтрофилы - 6%, сегментоядерные нейтрофилы - 68%, эозинофилы - 1%, лимфоциты - 22%, моноциты - 3%. Общий анализ мочи: цвет желтый, мутная, реакция щелочная, удельный вес 1021, белок - 0,033%_o, плоский эпителий - 4-3-5, лейкоциты - 5-6-6, эритроциты 1-2-1 в поле зрения, бактерии +, слизь ++. Электрокардиограмма: синусовый ритм, частота сердечных сокращений 96 в минуту, электрическая ось сердца отклонена влево, признаки гипертрофии левого желудочка.

Установлен диагноз: флегмона левой голени.

После обследования и кратковременной предоперационной подготовки больной произведена экстренная операция под внутривенным наркозом: вскрытие, дренирование гнойника. Во время операции произведена ревизия раны, санация 3% раствором перекиси водорода и водным раствором хлоргексидина. Площадь ран после вскрытия гнойника составила 84,7 см². Установлены повязки из предлагаемого перевязочного материала в область послеоперационных ран и полость гнойника. В дальнейшем перевязки проводились каждые день, по мере уменьшения раневого отделяемого. Назначены анальгетики; инфузионная терапия - первые трое суток.

Микробиологическое исследование выявило золотистый стафилококк, чувствительный к цефотаксину.

На третий день лечения отмечалось улучшение самочувствия, снижение температуры тела до 37,0°С. На перевязке: гнойное отделяемое значительно уменьшилось, единичные грануляции. На шестые сутки: раны чистые, активно гранулировали, признаки краевой эпитализации. Больная выписана из стационара на 12 сутки в удовлетворительном состоянии с активно гранулирующими ранами.

Лечение продолжено в поликлинике с использованием предлагаемого перевязочного материала. Полная эпителизация ран произошла на 21 сутки, с формированием эластичных гладких рубцов.

Таким образом, использование предлагаемого перевязочного материала с антиоксидантным действием в лечении гнойных ран улучшает результаты лечения, сокращает сроки лечения.

Предлагаемый способ местного лечения гнойных ран не вызывает осложнений и легко осуществим, что дает возможность использования его как в условиях поликлиники, так и в условиях стационара.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и области медицины, а именно к составу для заживления ран и способу лечения с применением данного состава. Предлагаемый состав содержит, в г на 1 кг: цианкобаламин 4,9-5,1, экстракт прополиса масляный 4,9-5,1, винилин 170-200, поливинилпирролидон низкомолекулярный 18-22, диметилсульфоксид 50-51, глицерин 500-550. Состав обладает более выраженным антимикробным действием, не вызывает при лечении побочных эффектов, а также расширяет арсенал лечебных средств для нанесения на перевязочные материалы. Способ включает наложение перевязочного материала, содержащего текстильную салфетку, которая имеет депо-систему лекарственных препаратов. В зоне депо-системы выполнены отверстия, она содержит цианкобаламин, экстракт прополиса масляный, винилин, поливинилпирролидон низкомолекулярный, диметилсульфоксид, глицерин. Перевязки проводят по мере загрязнения перфоративных отверстий. Применение способа способствует быстрому очищению и заживлению гнойной раны. 2 н.п. ф-лы.

1. Состав для антимикробного перевязочного материала для лечения гнойных ран, содержащий антибактериальные препараты, отличающийся тем, что он дополнительно содержит цианкобаламин, поливинилпирролидон низкомолекулярный, глицерин, а в качестве антибактериальных препаратов содержит экстракт прополиса масляный, винилин и диметилсульфоксид при следующем соотношении компонентов, г на 1 кг состава:

цианкобаламин4,9-5,1экстракт прополиса масляный170-200винилин170-200поливинилпирролидон низкомолекулярный18-22диметилсульфоксид50-51глицерин500-550

цианкобаламин4,9-5,1экстракт прополиса масляный170-200винилин170-200поливинилпирролидон низкомолекулярный18-22диметилсульфоксид50-51глицерин500-550

при этом перевязки проводят по мере загрязнения перфоративных отверстий.