СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АРИЛ-4-ОКСОАДАМАНТАНОВ Российский патент 2007 года по МПК C07C13/615 C07C37/02 C07C39/42 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-арил-4-оксоадамантанов общей формулы

где R=СН₃, ОН, N(СН₃)₂, ОСН₃,

которые представляют собой важные полупродукты в синтезе вероятных биологически активных веществ. Например, известен препарат «бромантан» (4-бромфениламино-2-адамантан), использовавшийся в спортивной медицине. Приводятся сведения о лекарственном препарате «кемантан», об испытании иных соединений аналогичного строения в качестве лекарственных препаратов [И.С.Морозов, В.И.Петров, С.А.Сергеева. Фармакология адамантанов. - Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001, - 320 с.].

Таким образом, введение функциональных групп в молекулу адамантанона-2 приводит к появлению различных видов биологической активности, или усиливает уже существующие.

В то же время, в литературе отсутствует описание способов получения 1-арилзамещенных адамантанов, содержащих кето-группу в положении 4. Известен способ получения 1-гидрокси-4-оксоадамантана (препарата «кемантан») из адамантанона-2 путем его окисления смесью азотной и серной кислот в течение 72 ч, причем выделение целевого продукта требует нейтрализации всего количества серно-азотнокислой среды щелочью (NaOH), что приводит к большим расходным коэффициентам как по кислотам и щелочи, так и по экстрагентам. [Патент РФ №974757, МКИ 6 С 07 С 49/24, С 07 С 45/00, опубл. 27.09.1995].

Недостатком данного метода является то, что с его помощью можно получить только одно производное, а именно препарат «кемантан», а также большое время реакции и расход сырья. Кроме этого, данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен способ получения 1-хлор-4-оксоадамантана, состоящий во взаимодействии 1-гидрокси-4-оксоадамантана с тионилхлоридом [J.Josef, В.Jiri, V.Ludek. Collekt. Czechosl. Chem. Commun. 1987, 52, 8, 2028-2034] или адамантанона-2 с помощью четыреххлористого углерода и солей марганца [Патент РФ №2197468, МКИ 7 С 07 С 49/483, С 07 С 45/63, опубл. 2003].

Данный метод также не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы.

Известен также способ получения 1-карбокси-4-оксоадамантана, состоящий во взаимодействии 1-гидрокси-4-оксоадамантана в сильнокислых средах (смесь концентрированных серной и азотной кислот или 60% олеум) с муравьиной кислотой с последующим выливанием реакционной массы в колотый лед и фильтрованием осадка [Синтез 4-кето-1-адамантанкарбоновой кислоты и ее производных / Лаптвоев В.И. // ЖОрХ, т.11, 7, - 1975, - С.1567-1568].

Данный метод также не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы. Кроме этого, среди недостатков этого метода можно отметить использование значительных количеств кислот и, следовательно, кислых стоков.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является синтез п-адамантилтолуола, состоящий в каталитическом взаимодействии 1-бромадамантана с толуолом, приводящем к целевому продукту с выходом до 95% [Новаков И.А. автореф. дисс. канд. наук., Москва, 1975].

Данный метод не приводит к получению веществ заявляемой структурной формулы, поскольку в положении 4 отсутствует кето-группа. Кроме того, данным способом невозможно получить соединения заявляемой структурной формулы, так как известны реакции адамантанона-2 с ароматическими веществами в условиях кислого катализа. В частности, известна реакция адамантанона-2 с двумя эквивалентами анилина или его гомологами в присутствии соляной кислоты с образованием 2,2-бис-(4-аминофенил)адамантана или его гомологов [Патент США №5420351, МКИ С 07 С 211/54, опубл. 1995], эта реакция не приводит к образованию веществ заявляемой структурной формулы. Окисление же 1-ариладамантанов до 1-арил-4-оксоадамантанов в сильнокислых средах невозможно в связи с большим числом побочных реакций (сульфирование ароматического ядра, окисление функциональных групп у арильного радикала и др.).

Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного малостадийного метода синтеза 1-арил-4-оксоадамантанов.

Техническим результатом является синтез новых производных адамантана.

Поставленный технический результат достигается в способе получения ранее неизвестных 1-арил-4-оксоадамантанов общей формулы

R=СН₃, ОН, N(СН₃)₂, ОСН₃,

заключающемся во взаимодействия 1-бром-4-оксоадамантана с производными бензола из ряда: толуол, фенол, диметиланилин и анизол при мольном соотношении реагентов, равном 1:5-6, при температуре 100-180°С, в присутствии кислот Льюиса AlCl₃, FeBr₃, ZnCl₂ в течение 5-8 часов.

Сущностью метода является реакция получения 1-арил-4-оксоадамантанов по реакции 1-бром-4-оксоадамантана с производными бензола:

R=СН₃, ОН, N(СН₃)₂, ОСН₃

Способ осуществляется следующим образом.

Смесь 1-бром-4-оксоадамантана и производного бензола из ряда: толуол, фенол, диметиланилин и анизол (мольное соотношение 1-бром-4-оксоадамантан: производное бензола =1:5-6) и катализатора из ряда: кислот Льюиса: ZnCl₂, FeBr₃, AlCl₃ (5-10% мас. от взятого 1-бром-4-оксоадамантана) нагревают при температуре 100-180°С в течение 5-8 часов. По окончании реакции и охлаждении до комнатной температуры реакционную массу отмывают от катализатора слабым раствором соляной кислоты, затем раствором соды до нейтральной реакции, органический слой или осадок сушат, отгоняют в вакууме избыток производного бензола, остаток сублимируют в вакууме. Выходы соединений заявляемой структурной формулы достигают 56%.

Как показали проведенные исследования, оптимальным и технологичным условием проведения реакции является ее осуществление в среде избытка производных бензола при мольном соотношении 1-бром-4-оксоадамантан: производное бензола 1:5÷6. Меньший избыток приводит к некоторому снижению выхода целевых продуктов за счет полиалкилирования производного бензола. Дальнейшее увеличение избытка производных бензола не влияет на выход целевых продуктов и является нецелесообразным. Оптимальной температурой реакции является температура начала интенсивного выделения бромистого водорода и для каждого производного бензола зависит от применяемого катализатора. Обнаружено, что чрезмерное повышение температуры, наряду с ускорением реакции, приводит к осмолению реакционной смеси и протеканию побочных реакций последовательного алкилирования. Обнаружена зависимость скорости реакции от электронодонорного влияния заместителя в исходном производном бензола. Так, чем выше донорный эффект заместителя, тем при более мягких условиях протекает реакция и тем выше ее скорость при прочих равных условиях. Изучено влияние катализатора на протекание реакции. Обнаружено, что чем сильнее донорный эффект заместителя в производном бензола, тем менее сильный катализатор. Подбор катализатора из ряда: хлорид цинка, хлорид алюминия, бромид железа для каждого примера синтеза подбирался индивидуально. Спектры ЯМР¹ Н в ряде случаев показали присутствие в реакционной смеси 3-4% примеси орто-изомеров веществ заявляемой структурной формулы.

Определено, что данная реакция в условиях, приведенных в прототипе, не протекает; во всех примерах требуются более жесткие условия синтеза, что объясняется меньшей реакционной способностью 1-бром-4-оксоадамантана по сравнению с 1-бромадамантаном.

Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР ¹H-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. 1-n-Гидроксифенил-4-оксоадамантан

Смесь 2,2 г (0,0096 моль) 1-бром-4-оксоадамантана и 4,52 г фенола (0,048 моль) (мольное соотношение 1:5) и каталитических количеств FeBr₃ нагревают с воздушным холодильником при температуре 180°С в течение 6 часов. По окончании реакции к реакционной массе добавляют 15 мл 20% щелочи для удаления исходного фенола. При этом соль 1-n-гидроксифенил-4-оксоадамантана нерастворима в воде и отфильтровывается. Непрореагировавший бромадамантанон отмывают на фильтре метиленхлоридом. После промывания слабым раствором соляной кислоты до кислой реакции осадок отмывают дистиллированной водой. После осушки и сублимации получают 1,32 г (0,0054 моль) 1-n-гидроксифенил-4-оксоадамантана, белое кристаллическое вещество. Тпл.=184-185°С. Выход продукта 56%. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.69, 1.806, 1.87, 1.91, 2.02, 2.44 6с (13Н, Ad); 5.21 ш.с (1Н, ОН); 6.58-7.04 2д (2+2Н, _1,4-С₆Н₄). Найдено, %: С 79.35, Н 7.43.С₁₆Н₁₈O₂. Вычислено, %: С 79.43, Н 7.35.

Пример 2. 1-n-Толил-4-оксоадамантан.

Смесь 4,8 г (0,021 моль) 1-бром-4-оксоадамантана и 11.6 г (0,126 моль) толуола (мольное соотношение 1:6) нагревают в присутствии 0,5 г (0,004 моль) катализатора AlCl₃ при температуре 100°С в течение 7 часов. По окончании реакции катализатор отмывают водой, толуол удаляют прямой перегонкой. После сублимирования получают 2,57 г (0,011 моль) 1-n-толил-4-оксоадамантана, белое кристаллическое вещество. Тпл.=106-108°С. Выход продукта =51%. Спектры ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.5-2.64 5с (13Н, Ad); 2.21 с (3Н, СН₃); 6.98, 7.03 2д (2+2Н, _1,4-С₆Н₄). Найдено, %: С 85.01, Н 8.33. С₁₇H₂₀О. Вычислено, %: С 85.21, Н 8.12.

Пример 3. 1-(n-N,N-Диметиламино)фенил-4-оксоадамантан.

Смесь 4,8 г (0,021 моль) 1-бром-4-оксоадамантана и 12.7 г (0,11 моль) диметиланилина (мольное соотношение 1:5.2) нагревают в присутствии 0,6 г (0,0048 моль) катализатора ZnCl₂ при температуре 120°С в течение 8 часов. По окончании реакции катализатор отмывают водой, избыток диметиланилина удаляют перегонкой в вакууме водоструйного насоса. После сублимирования остатка получают 2,89 г (0,0113 моль) 1-(n-N,N-диметиламино)фенил-4-оксоадамантана, слабо окрашенное кристаллическое вещество. Тпл.=81-83°С. Выход продукта =54%. Спектры ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.7, 2.32, 2.58, 3.25 4с (13Н, Ad); 2.82 с (6Н, Н(СН₃)₂); 6.68, 6.83 2д (2+2Н, _1,4-С₆Н₄). Найдено, %: С 80.41, Н 8.43, N 5.18. C₁₈H₂₃ON. Вычислено, %: С 80.29, Н 8.55, N 5.20.

Пример 4. 1-(n-Метокси)фенил-4-оксоадамантан.

Смесь 4,5 г (0,019 моль) 1-бром-4-оксоадамантана и 10.8 г (0,1 моль) анизола (мольное соотношение 1:5.3) нагревают в присутствии 0,6 г (0,0048 моль) катализатора ZnCl₂ при температуре 120°С в течение 5 часов. По окончании реакции катализатор отмывают водой, анизол удаляют перегонкой в вакууме водоструйного насоса. После сублимирования получают 2,23 г (0,0093 моль) 1-(n-метокси)фенил-4-оксоадамантана, белое кристаллическое вещество. Тпл.=68-70°С. Выход продукта =49%. Спектры ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.75-2.74 5с (13Н, Ad); 3.81 с (3Н, ОСН₃); 7.10, 7.42 2д (2+2Н, _1,4-С₆Н₄). Найдено, %: С 79.72, Н 7.83. C₁₇H₂₀O₂. Вычислено, %: С 79.69, Н 7.81.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;

- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;

- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, способно обеспечить достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".

Выводы

Разработан технологически малостадийный метод синтеза 1-арил-4-оксоадамантанов, позволяющий получать широкий ряд соединений заявляемой структурной формулы. Структура полученных соединений подтверждена ЯМР¹H-спектроскопией и элементным анализом.

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к способу получения 1-арил-4-оксоадамантанов общей формулы:

где R=СН₃, ОН, N(СН₃)₂, ОСН₃.

Способ осуществляют взаимодействием 1-бром-4-оксоадамантана с производным бензола из ряда: толуол, фенол, диметиланилин или анизол, при мольном соотношении реагентов, равном 1:5-6, при температуре 100-180°С в присутствии кислот Льюиса AlCl₃, FeBr₃, ZnCl₂ в течение 5-8 час. Технический результат - получение новых соединений, которые являются полупродуктами в синтезе биологически активных веществ.

Способ получения 1-арил-4-оксоадамантанов общей формулы

где R - СН₃, ОН, N(СН₃)₂, ОСН₃,

заключающийся во взаимодействии 1-бром-4-оксоадамантана с производным бензола из ряда толуол, фенол, диметиланилин и анизол, при мольном соотношении реагентов 1:5-6, при температуре 100-180°С в присутствии кислот Льюиса AlCl₃, FeBr₃, ZnCl₂ в течение 5-8 ч.