СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИАДАМАНТАН-4-ОНА (ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО "КЕМАНТАН") Российский патент 1998 года по МПК C07C49/487 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) - иммуностимулирующего средства, эффективного при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического афтозного стоматита, герпеса и др. [1].

Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она, в том числе окислением 2-гидроксиадамдантана 70% серной кислотой, с последующей многократной экстракцией смеси продуктов окисления и доокислением полученной смеси хромовым ангидридом [2]. Выход в этом случае 1-гидроксиадамантан-4-она составляет не более 25%.

По другим способам целевой продукт получают окислением адамантанона хромовым ангидридом в уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислотах [3] либо окислением адамантанона 12-кратным количеством азотной кислоты [4].

Недостатками этих способов являются низкие выходы конечного продукта, использование больших количество дефицитных окислителей и большого количества пожаровзрывоопасных реагентов.

Известен также способ гидроксилирования производных аминоадамантана смесью азотной и серной кислот [5]. Реакцию проводят преимущественно при 20^oC. Реакционную массу по этому способу, после разбавления водой, нейтрализуют 40% раствором едкого натра, экстрагируют хлороформом и выделяют продукт после упаривания растворителя.

Применение этого метода для синтеза кемантана показало, что недостатком этого метода является малая производительность из-за низкой скорости реакции. Другим недостатком является сложность аппаратурного оформления процесса из-за образования в виде осадка большого количества органических солей, после подщелачивания, что затрудняет экстракцию целевого продукта.

При окислении азотной кислотой адамантанона, как показано Гелуком [6], образуются довольно устойчивые комплексы кислородсодержащих производных адамантана с азотной кислотой. В условиях выделения продукта по приведенному способу они полностью не разлагаются и освободиться от их примеси кристаллизацией также не удается.

С целью скорейшего внедрения в промышленность производства иммуностимулирующего препарата кемантан разработан усовершенствованный способ его получения, позволяющий повысить на порядок скорость реакции, увеличить выход и получать лекарственное средство достаточной степени чистоты.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения кемантана путем взаимодействия адамантанона с азотной и серной кислотами, процесс ведут в присутствии окислов металлов переменной валентности или нитритов натрия или калия. По окончании реакции массу выливают на лед, а затем для полного разложения азотных комплексов кипятят с активированным углем и окисью алюминия или силикагелем и одновременно отгоняют с паром исходный адамантанон. Отгонку проводят до полного отсутствия в кубе адамантанона и прекращения выделения окислов азота. Кислую реакционную массу фильтруют, а затем из фильтрата экстрагируют кемантан. Растворитель упаривают и получают технический продукт с выходом 80%. После кристаллизации из четыреххлористого углерода получают кемантан с т.пл. 226-228^oC.

Полученный кемантан представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде. Чистота кемантана, полученного по заявляемому способу, подтверждена данными ИК-, ЯМР-спектров, элементного анализа и ТСХ анализа. В ИК-спектре кемантана имеются характеристические полосы поглощения, присущие адамантановому циклу, находящиеся в области: 2857-2929 см^-1, а также полосы при 1450, 1352, 1336, 1287, 1235, 1111, 1094, 1069, 1054, 901 и 452 см^-1; полоса карбонильного поглощения наблюдается при 1725 см^-1, широкая полоса поглощения OH-группы кемантана наблюдается в области 3396 см^-1, ЯМР спектры: ¹H (CLCl₃ δ , м.д) сигнал при 2,64 (2H) (протон в α положении к C = 0 группе), 2,34 (1H) третичный протон при C₇, 1,93 (10h) вторичные протоны, 1,87 (1H) протон в OH-группе; ¹³C (CDCl₃): 29,83 м.д., C₇, д, CH; 38,22 М.Д. , С₈, c₁₀, т, CH₂; 44,16 М.Д., C₁, C₃, д, CH; 67,19 м.д., C₅, с, C; 216,59 м.д., C₂, с, C = 0.

ТСХ анализ, система растворителей петролейный эфир - этилацетат - этанол - аммиак = 5:3:2:1, R_f 0,254 (пары йода).

Смесь серной и азотной кислот является окислителем, приводящим к образованию карбокатиона по узловому положению. Использование окислов металлов переменной валентности или нитритов калия и натрия способствует возрастанию скорости образования адамантил катиона.

Использование окислов металлов переменной валентности и нитритов приводит к образованию нитрозокатиона NO⁺ из HNO₂, получающейся при взаимодействии нитритов с серной кислотой, или опосредованно окислов металлов переменной валентности с серной кислотой и азотной кислотой.

Пример 1. К раствору 30 мл (0,45 моль) 67,7%-ной азотной кислоты в 200 мл (3,53 моль) 94,6%-ной серной кислоты прибавляют постепенно 2,5 г (0,16 моль) адамантанона и 1,9 г (0,13 моль) нитрата натрия, поддерживая температуру не выше 30^oC, выдерживают реакционную массу до содержания в ней кемантана не <80%, выливают массу на лед, прибавляют к реакционной массе 4,0 г активированного угля и 4,0 г окиси алюминия, отгоняют из реакционной массы с острым паром 2,1 г адамантанона (4 ч), полученную после отгонки массу фильтруют, экстрагируют хлороформом, растворитель отгоняют и получают 19,1 г кемантана, выход 75,4% (считая на прореагировавший адамантанон), т.пл. 226-228^oC (из CCl₄), выход на кристаллизации 80%.

Пример 2. К раствору 30 мл (0,45 моль) 67,7%-ной азотной кислоты в 200 мл (3,53 моль) 94,6%-ной серной кислоты прибавляют постепенно 25,0 г (0,16 моль) адамантанона и 1,33 г (0,013 моль) нитрата калия, поддерживая температуру не выше 30^oC. Выдерживают реакционную массу до содержания в ней кемантана не менее 80%, выливают на лед, прибавляют 4,0 окиси алюминия и 4,0 г активированного угля, отгоняют с острым паром 2,5 г непрореагировавшего адамантанона, реакционную массу после отгонки адамантанона фильтруют, экстрагируют хлороформом, растворитель отгоняют и получают 20,0 г кемантана, выход 80,3%, т. пл. 24-226^oC (из CCl₄), R_f - 0,254 в системе растворителей (петролейный эфир - этилацетат - этанол - аммиак = 5:3:2:1) (проявление парами йода).

Пример 3. В реактор, снабженный мешалкой, капельной воронкой и термометром, помещают 300 мл (4,2 моль) 94,6%-ной азотной кислоты и 2000 мл (35,3 моль) серной кислоты 94,6%-ной, и 20 г активной двуокиси марганца, в реакционную массу прибавляют постепенно 250 г (1,7 моль) адамантанона, поддерживая температуру в массе не выше 35^oC, выдерживают реакционную массу при перемешивании и температуре 30^oC до содержания в массе кемантана не <80% (≈ 10 ч), выливают на лед, прибавляют 40 г активированного угля и 40 г окиси алюминия, массу кипятят и пропускают через нее острый пар в течение 4 часов для полной отгонки адамантанона и разложения комплексов продуктов с азотной кислотой, после чего реакционную массу отфильтровывают, из фильтрата экстрагируют хлороформом кемантан, растворитель отгоняют досуха и получают 201 г кемантана, выход кемантана, считая на прореагировавший адамантанон (отогнано из массы не прореагировавшего исходного адамантонона 19 г), составляет 78,6%, т. пл. 227-228^oC (из CCl₄). Элементный анализ: найдено,%: C 72,49; H 8,47, вычислено,%: C 72,25; H 8,49.

Пример 4. В трехгорлую колбу загружают 30 мл 0,45 моль 64,6%-ной азотной кислоты, 200 мл (3,53 моль) 94,6%-ной серной кислоты, 2,0 г хромового ангидрида и прибавляют при энергичном перемешивании 25 г (0,16 моль) адамантанона так, чтобы температура не повышалась выше 35^oC, смесь выдерживают при перемешивании и температуре 30-34^oC до содержания кемантана в реакционной массе не <80% (время реакции 8-10 ч). По окончании реакции массу выливают на лед, прибавляют 4,0 г окиси алюминия и 4,0 г активированного угля и кипятят 4 часа, пропуская через массу острый пар (при этом отгоняют 3,0 г непрореагировавшего адамантанона). По окончании кипячения массу фильтруют, из фильтра хлороформом экстрагируют продукт реакции, растворитель отгоняют досуха и получают 19,8 г кемантана, выход 81,32% (считая на прореагировавший адамантанон), т.пл. 224-226^oС (из CCl₄). Элементный анализ: найдено,%: C 72,52; H 8,57, вычислено,%: C 72,25; H 8,49.

Предлагается новый способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (иммуностимулирующее лекарственное средство кемантан) окислением адамантанона в присутствии катализаторов смесью концентрированных серной и азонтой кислот. В качестве катализаторов применяют окислы металлов переменой валентности и нитриты щелочных металлов. Комплексные соединения, образующиеся в реакции, разлагают путем кипячения в присутствии инертных носителей. Заявляемый способ позволяет повысить производительность процесса, а также выход и качество 1-гидроксиадамантан-4-она. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана) окислением адамантанона азотной кислотой, отличающийся тем, что процесс проводят с добавлением серной кислоты в присутствии катализатора и полученную реакционную массу после разбавления водой кипятят с активированным углем и окисью алюминия или силикагелем. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют окислы металлов переменной валентности. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют азотистокислый калий или натрий.