СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ГИДРОКСИАДАМАНТАНА Российский патент 1999 года по МПК C07C35/37 C07C29/48 

Изобретение относится к области синтеза производных адамантана, а именно, к способу получения 1-гидроксиадамантана, который может быть использован в качестве полупродуктов для синтеза функциональных адамантанов, а также биологически активных веществ.

Известны способы получения 1-гидроксиадамантана гидролизом 1-бромадамантана в соляной или серной кислотах:

(Geluk H. W. , Schlatmann J.L.M.A. Tetrahedron, 1968, v. 24, N 15, p. 5361-5368. , Vodicka L. , Janku J., Burkhard J. Coil. Czech. Chem. Comm., 1978, v.43, N 5, p. 1410-1412). Выход целевого продукта до 95%.

Известен также способ получения 1- гидроксиадамантана реакцией адамантана с трет-бутиловым спиртом в присутствии трифторуксусной кислоты в среде метиленхлорида или ди-н-бутилового эфира при мольном соотношении Ad:t-BuOH: CF₃COOH= 1: 1.94: 25. Температура реакции 58^oC, продолжительность реакции 10 час. Выход 1-адамантанола - 90%. Побочными продуктами являются бутенил- и октениладаманатаны. (А. с. СССР N 727612, кл. C 07 C 35/00, 35/22, БИ N 14, 1980)
Предложена окислительная система для функционализации адамантана и его производных - сильная минеральная кислота (H₂SO₄, HNO₃) в трифторуксусном ангидриде (ТФА). ТФА играет роль растворителя и реагента. Полученный трифторацетат можно гидролизовать до 1-гидроксиадамантана. Выход 1-адамантилтрифторацетата - 90%.

(Шокова Э. А. , Ковалев В. В., Федорова 0. А. и др. Функционализация адамантана и его производных. Трифторуксусный ангидрид как среда для органических реакций. Тез. докл. всесоюзной конфер. по химии адамантана, Куйбышев, 1989 г., с. 155).

Общим недостатком рассмотренных способов получения 1-гидроксиадамантана является стадийность, связанная с необходимостью предварительного получения эфиров 1-гидроксиадамантана. Этот фактор снижает эффективность способов получения 1-гидроксиадамантана.

Наиболее близким решением к заявляемому по технической сущности является способ получения 1-гидроксиадамантана (патент РФ N 2068836, кл. C 07 C 35/37, БИ N 31, 1996 г. ) взаимодействием адамантана со смесью серной, азотной и уксусной кислот в присутствии хлороформа при ступенчатом подъеме температуры реакционной смеси до 60 град. C в течение двух часов. Мольное соотношение Ad: HNO₃: H₂SO₄:CH₃COOH= 1:1.02-1.43:7.18-8.37:2.96-4.15. Растворитель в течение реакции постепенно отгоняется. Выход 1-AdOH - 92%.

Описанный процесс имеет следующие недостатки: сложный состав реагентов, высокие расходные коэффициенты по сырью и большая продолжительность процесса, необходимость осуществления программного режима по температуре, большое количество кислых стоков, осмоление продуктов при достаточно высоких температурах, вероятность образования фосгена при разложении хлороформа в окислительной среде при повышенной температуре, недостаточно высокий выход целевого продукта.

Задачей предлагаемого технического решения является создание эффективного способа синтеза 1-гидроксиадамантана.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение процесса, повышение выхода, уменьшение расхода реагентов и продолжительности процесса.

Поставленный технический результат достигается тем, что окисление адамантана в среде серной и азотной кислот проводят при нагревании в присутствии активирующей системы - смеси метиленхлорида и ацетонитрила при мольном соотношении адамантана, азотной и серной кислот, ацетонитрила и метиленхлорида равном 1:0.86-1:11.86-7.11:0.19-0.24:8.46-6.35.

Выбор указанных соотношений данных реагентов обусловлен следующим:
- уменьшение концентраций азотной кислоты или серной кислоты ниже указанных интервалов приводит к снижению выхода целевого продукта за счет снижения конверсии адамантана, а повышение концентраций азотной кислоты или серной кислоты вызывает рост побочных процессов дальнейшего окисления образовавшегося 1-гидроксиадамантана;
- уменьшение концентрации ацетонитрила до нуля приводит к падению выхода целевого продукта в среднем в 2 раза, а увеличение концентрации ацетонитрила приводит к интенсификации побочного процесса - протеканию реакции Риттера;
- повышение концентрации метиленхлорида приводит к увеличению продолжительности реакции, а ее снижение - к падению конверсии и появлению в продуктах реакции непрореагировавшего адамантана.

Предлагаемый способ заключается в том, что адамантан окисляют смесью серной и азотной кислот в присутствии активирующей системы - метиленхлорида и ацетонитрила при температуре кипения смеси растворителей в течение 1.5 часов.

Новизна предлагаемого изобретения заключается в том, что к известной смеси окислителей, содержащей серную и азотную кислоту, добавляют активирующую систему: смесь метиленхлорида с ацетонитрилом. За счет этого удается предотвратить побочные' процессы дальнейшего окисления, обеспечить лучшую гомогенизацию среды, облегчить окисление на границе раздела фаз за счет применения поверхностного натяжения. Смесь метиленхлорида с ацетонитрилом позволяет проводить процесс, не меняя ступенчато его температуру, что технологически проще. Выход 1-гидроксиадамантана повышается за счет смягчения температурных условий реакции, потому что при повышении температуры наблюдаются процессы деструкции адамантанового цикла и осмоления. Уменьшение расхода реагентов, в частности серной кислоты, наблюдается потому, что окисление адамантана происходит на поверхности раздела фаз, а не в массе серной, азотной и уксусной кислот как в прототипе. В результате серной кислоты необходимо меньше. Продолжительность процесса уменьшается за счет того, что в присутствии активирующей системы метиленхлорид-ацетонитрил скорость окисления увеличивается, т. к. смесь ацетонитрила с метиленхлоридом способствует лучшей гомогенизации реакционной массы.

Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научным источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного изобретения, позволили установить, что заявителем не обнаружен аналог, характеризующийся признаками, идентичными всем существенным признакам заявленного изобретения, а определение из перечня выявленных аналогов прототипа, как наиболее близкого по совокупности признаков аналога, позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому заявителем техническому результату отличительных признаков в заявленном объекте, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "новизна" по действующему законодательству.

Для проверки соответствия заявленного изобретения требованию "изобретательского уровня" заявитель провел дополнительный поиск известных решений с целью выявления признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения, результаты которого показывают, что заявленное изобретение не следует для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителем, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного изобретения преобразования на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "изобретательский уровень" по действующему законодательству.

Способ апробирован в лабораторных условиях, ниже приведены конкретные примеры осуществления способа.

Пример 1.

В реактор с мешалкой и термометром помещают 5 мл 60% HNO₃ (0.032 моля), 25 мл 94% H₂SO₄ (0.439 моля), 0.5 мл (0.009 моля) ацетонитрила, при смешении кислот температура реакционной массы не должна превышать 30^oC. Затем прибавляют 15 мл (0.235 моля) хлористого метилена и 5 г (0.037 моля) адамантана. Поднимают температуру до кипения хлористого метилена и перемешивают реакционную массу в течение 1.5 часов; затем отгоняют хлористый метилен, содержимое реактора выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Мольное соотношение Ad:HNO₃:H₂SO₄:CH₃CN:CH₂Cl₂ = 1: 0.86: 11.86: 0.24: 6.35. Выход 1-гидроксиадамантана 5.1 г (91%). Т.пл. 282-283^oC. Найдено, %: C 78,94; H 10,46; C₁₀H₁₆O: Вычислено, %: C 78,89; H 10,51. ИК-спектр (в вазел. масле), см^-1: 3268 (OH), 1352 (CH), 1153 (C-O).

Пример 2.

В реактор с мешалкой и термометром помещают 5 мл 60% HNO₃ (0.032 моля), 25 мл 94% H₂SO₄ (0.439 моля), 0.4 мл (0.007 моля) ацетонитрила, при смешении кислот температура реакционной массы не должна превышать 30^oC. Затем прибавляют 15 мл (0.235 моля) хлористого метилена и 5 г (0.037 моля) адамантана. Поднимают температуру до кипения хлористого метилена и перемешивают реакционную массу в течение 1.5 часов; затем отгоняют хлористый метилен, содержимое реактора выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Мольное соотношение Ad:HNO₃:H₂SO₄:CH₃CN:CH₂Cl₂ = 1: 0.86: 11.86: 0.19: 6.35. Выход 1-гидроксиадамантана 5 г (89%). Т.пл. 282-283 град C.

Пример 3.

В реактор с мешалкой и термометром помещают 5 мл 60% HNO₃ (0.032 моля), 20 мл 94% H₂SO₄ (0.351 моля), 0.4 мл (0.007 моля) ацетонитрила, при смешении кислот температура реакционной массы не должна превышать 30^oC. Затем прибавляют 15 мл (0.235 моля) хлористого метилена и 5 г (0.037 моля) адамантана. Поднимают температуру до кипения хлористого метилена и перемешивают реакционную массу в течение 1.5 часов; затем отгоняют хлористый метилен, содержимое реактора выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Мольное соотношение Ad:HNO₃:H₂SO₄:CH₃CN:CH₂Cl₂ = 1:0.86:9.48: 0.24: 6.35. Выход 1-гидроксиадамантана 5.3 г (98 X). Т.пл. 282-283 град C. Чистота, ГЖХ, 100%.

Пример 4.

В реактор с мешалкой и термометром помещают 5 мл 60% HNO₃ (0.032 моля), 20 мл 94% Н₂SO₄ (0.351 моля), 0.4 мл (0.007 моля) ацетонитрила, при смешении кислот температура реакционной массы не должна превышать 30^oC. Затем прибавляют 15 мл (0.235 моля) хлористого метилена и 5 г (0.037 моля) адамантана. Поднимают температуру до кипения хлористого метилена и перемешивают реакционную массу в течение 1.5 часов; затем отгоняют хлористый метилен, содержимое реактора выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Мольное соотношение Ad:HNO₃:H₂SO₄:CH₃CN:CH₂Cl₂ = 1:0.86:9.48: 0.19:6.35. Выход 1-гидроксиадамантана 4.8 г (88%). Т.пл. 282-283 град C.

Пример 5.

В реактор с мешалкой и термометром помещают 5 мл 60% HNO₃ (0.032 моля), 15 мл 94% H₂SO₄ (0.263 моля), 0.5 мл (0.009 моля) ацетонитрила, при смешении кислот температура реакционной массы не должна превышать 30^oC. Затем прибавляют 15 мл (0.235 моля) хлористого метилена и 5 г (0.037 моля) адамантана. Поднимают температуру до кипения хлористого метилена и перемешивают реакционную массу в течение 1.5 часов; затем отгоняют хлористый метилен, содержимое реактора выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Мольное соотношение Ad:HNO₃:H₂SO₄:CH₃CN:CH₂Cl₂ = 1:0.86:7.11: 0.24:6.35. Выход 1-гидроксиадамантана 4.9 г (87%). Т.пл. 282-283^oC.

Пример 6.

В реактор с мешалкой и термометром помещают 5 мл 60% HNO₃ (0.032 моля), 15 мл 94% H₂SO₄ (0.263 моля), 0.5 мл (0.009 моля) ацетонитрила, при смешении кислот температура реакционной массы не должна превышать 30^oC. Затем прибавляют 20 мл (0.313 моля) хлористого метилена и 5 г (0.037 моля) адамантана. Поднимают температуру до кипения хлористого метилена и перемешивают реакционную массу в течение 1.5 часов; затем отгоняют хлористый метилен, содержимое реактора выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Мольное соотношение Ad:HNO₃:H₂SO₄:CH₃CN: CH₂Cl₂ = 1:0.86:7.11: 0.24:8.46. Выход 1-гидроксиадамантана 5.2 г (95%). Т.пл. 282-283 град C.

Пример 7.

В реактор с мешалкой и термометром помещают 5.2 мл 60% HNO₃ (0.033 моля), 15 мл 94% H₂SO₄ (0.263 моля ), 0.5 мл (0.009 моля) ацетонитрила, при смешении кислот температура реакционной массы не должна превышать 30^oC. Затем прибавляют 15 мл (0.235 моля) хлористого метилена и 5 г (0.037 моля) адамантана. Поднимают температуру до кипения хлористого метилена и перемешивают реакционную массу в течение 1.5 часов; затем отгоняют хлористый метилен, содержимое реактора выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Мольное соотношение Ad:NHO₃:H₂SO₄:CH₃CN:CH₂Cl₂ = 1: 0.9:7.11:0.24:6.35. Выход 1-гидроксиадамантана 5.1 г (91%). Т.пл. 282-283^oC.

Пример 8.

В реактор с мешалкой и термометром помещают 5.6 мл 60% NHO₃ (0.037 моля), 15 мл 94% H₂SO₄ (0.263 моля), 0.5 мл (0.009 моля) ацетонитрила, при смешении кислот температура реакционной массы не должна превышать 30^oC. Затем прибавляют 15 мл (0.235 моля) хлористого метилена и 5 г (0.037 моля) адамантана. Поднимают температуру до кипения хлористого метилена и перемешивают реакционную массу в течение 1.5 часов; затем отгоняют хлористый метилен, содержимое реактора выливают на лед, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Мольное соотношение Ad:HNO₃:H₂SO₄:CH₃CN₂:CH₂Cl₂ = 1: 1:7.11:0.24:6.35. Выход 1-гидроксиадамантана 4.7 г (87%). Т.пл. 282-283^oC.

Сравнительные характеристики предлагаемого и известных способов получения 1-гидроксиадамантана приведены в таблице.

Как следует из данных таблицы, предлагаемый способ обладает существенными преимуществами перед прототипом: более высокую технологичность - отсутствие программных режимов по температуре, более низкая температура реакции, и, как следствие этого, отсутствие процессов осмоления реакционной смеси, что исключительно важно для получения продукта фармакопейной чистоты, более высокая безопасность из-за исключения возможности образования фосгена, большая экономичность, т.к. уксусная кислота существенно дороже, чем серная кислота, меньшие расходные коэффициенты по азотной и серной кислотам.

Из данных таблицы следует, что предлагаемый способ получения 1-гидроксиадамантана обладает более высокой технологичностью в сравнению с известными и имеет более высокие показатели эффективности: экономичность, меньшие расходные коэффициенты по сырью, простоту выделения целевого продукта при практически количественном выходе целевого продукта и его высокой чистоте.

Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:
- средство, воплощающее изобретение при его осуществлении предназначено для использования в различных отраслях химической и медицинской промышленности;
- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов.

Изобретение относится к синтезу производных адамантана, которые находят применение в синтезе биологически активных соединений. 1-Гидроксиадамантан получают окислением адамантана в среде серной и азотной кислот при нагревании. Причем окисление проводят в присутствии активирующей системы: метиленхлорид-ацетонитрил при мольном соотношении адамантана, азотной и серной кислот, ацетонитрила и метиленхлорида, равном 1:0,86-11,86-7,11:0,19-0,24: 8,46-6,35. 1 табл.

Способ получения 1-гидроксиадамантана окислением адамантана в среде серной и азотной кислот при нагревании, отличающийся тем, что окисление проводят в присутствии активирующей системы метиленхлорид - ацетонитрил при мольном соотношении адамантана, азотной и серной кислот, ацетонитрила и метиленхлорида, равном 1 : 0,86 - 1 : 11,86 - 7,11 : 0,19 - 0,24 : 8,46 - 6,35.