ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K38/13 A61K31/355 A61K9/107 A61K47/48 A61P37/06 

Описание патента на изобретение RU2320365C2

Изобретение относится к области медицины и касается композиции в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального применения, преимущественно, в желатиновой капсуле, содержащей в качестве активного компонента циклоспорин.

Циклоспорины представляют собой нейтральные циклические пептиды, которые получают микробиологическим путем. Самым важным представителем циклоспоринов является циклоспорин А, широко применяющийся в трансплатационной медицине для подавления отторжения органов, при лечении аутоиммунных заболеваний. Широко известно противовоспалительное и противопаразитарное действие циклоспоринов.

Однако общеизвестно, что применение циклоспоринов связано с трудностями, относящимися как к введению, так и приготовлению галеновой композиции, а также стабильностью, биологической доступностью лекарства и вариабельностью реакций на вводимую дозу как между различными пациентами, так и для отдельного пациента. Из-за гидрофобных свойств циклоспорина трудно получать фармацевтические лекарственные формы с высокой биодоступностью активного вещества. Низкая биодоступность объясняется прежде всего плохой растворимостью циклоспорина при смешивании циклоспорина в формы для введения с водой.

Известны многочисленные попытки решить эти проблемы путем применения сложных систем из липофильных и гидрофильных растворителей и детергентов в качестве растворителей, которые переводят циклоспорины в раствор при сохранении в водных системах в растворе. Как правило, они состоят по меньшей мере из 4 ингредиентов: активное вещество, растительное масло, этанол и поверхостно-активное вещество.

Известен способ получения назначаемых перорально стойких водных растворов для инъекций для внутреннего назначения, согласно которому смешивают 1 вес.ч. циклоспорина, 8-13 вес.ч. 1 или более сложных моноэфиров одной или нескольких ненасыщенных оксижирных кислот с полиэтиленгликолем и 1-3 вес.ч. 1 или более одно- и/или многоатомных спиртов [1].

Орально применяемые лекарственные формы в этом патенте не получены и не исследованы. При попытке разбавлять эти составы водой происходит осаждение циклоспорина, что снижает их биодоступность.

Известна фармацевтическая композиция, представляющая собой предварительно приготовленный эмульсионный, например микроэмульсионный, концентрат, включающий

1) труднорастворимое действующее вещество циклоспорин или макролидол и носитель, включающий

2) второй компонент,

2) липофильный компонент и

3) поверхостно-активное вещество.

При этом второй компонент представляет собой, например триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат [2 - прототип].

Эмульсионный концентрат самопроизвольно образует эмульсию в водной среде при разбавлении в соотношении, например 1:10 или в желудочном соке после орального введения. Микроэмульсия является термодинамически устойчивой и содержит обычно диспергированные частицы со средним размером приблизительно 150 нм, которые сохраняют стабильность в течение более 24 ч.

В дисперсных системах, содержащих практически нерастворимое действующее вещество в виде суспензии или эмульсии, биодоступность действующего вещества в значительной мере зависит от размера частиц [3, 4, 5]. Целью изобретения было получение микроэмульсии циклоспорина, обеспечивающей высокую биодоступность последнего.

Для решения поставленной задачи была найдена лекарственная форма для орального введения циклоспорина с простым составом и с высокой биодоступностью в виде раствора для питья или капсул.

Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенная для перорального применения, которая включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты:

а) растворитель - пропандиола монокаприлат,

б) сорастворитель - глицерил монокаприлата,

в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты,

г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль,

д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

циклоспорин8-12пропандиола монокаприлат30-40глицерил монокаприлата0,5-2,0полиэтиленгликоля 40 касторовоемасло гидрогенезированное30-35полиэтиленгликоля глицеридылинолевой кислоты10-151,2-пропиленгликоль8-12альфа-токоферола ацетат0,1-0,2

В отличие от прототипа композиция не содержит триэтилцитрат, этанол, N-метилпирролидон. Подобранное количественное соотношение ингридиентов обеспечивает стабильность микроэмульсии без перечисленных выше веществ.

Заявленные композиции при разведении дают эмульсии масла в воде, содержащие лекарственное средство, растворенное в глобулах со средним размером глобул, варьирующимся в узком диапазоне от 15 до 20 нм. Размеры частиц определяли при разбавлении концентрата в 10 раз водой на анализаторе размера частиц фотонно-корреляционной спектроскопией.

Фармацевтическая композиция обладает улучшенными характеристиками биодоступности циклоспорина благодаря тому, что средний размер капель полученной согласно изобретению микроэмульсии составляет 15-20 нм. Кроме того, эмульсия является достаточно негустой жидкостью, что позволит легко отмерять нужную дозу и исключить ошибку при отмеривании дозы, поскольку лекарственное средство, содержащее циклоспорин, требует точного отмеривания дозы в связи с его узким терапевтическим индексом.

Полученная эмульсия остается до 24 месяцев прозрачной и стойкой.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде, приемлемом для перорального введения, который включает растворы для питья, или иметь форму твердых или мягких желатиновых капсул. Композиции раствора для питья разводят водой или водной средой, так что липофильное средство циклоспорин поддерживается в солюбилизированном виде, который не выпадает в осадок, что в свою очередь, делает лекарственное средство биологически доступным в терапевтических концентрациях.

Композиции по настоящему изобретению не содержат летучих растворителей, таких как спирт, стабильны в широком диапазоне температур (от 15 до 45°С) и при низких температурах не застывают и не образуют хлопьев.

Улучшаются характеристики хранения, в частности снижается риск осаждения действующего вещества после процедуры капсулулирования, может быть повышена стабильность при хранении.

Несколько композиций по настоящему изобретению, содержащих ингредиенты в разных диапазонах, были использованы для исследований и для испытаний по определению сроков годности, при этом были получены хорошие результаты, дающие основание рассматривать настоящие композиции как удобные для производства и стабильные в течение длительного времени. Исследование стабильности проводилось экспресс-методом.

Получение фармацевтической композиции согласно изобретению поясняется примерами, но не исчерпывается ими.

Способ получения лекарственной формы циклоспорина согласно изобретению заключается в следующем.

В реакторе с мешалкой растворяют циклоспорин в пропандиол монокаприлате (Капмул PG-8) при перемешивании при комнатной температуре, затем добавляют глицерил монокаприлат (Капмул МСМ-8), пропиленгликоль, полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное (Кремофор RH-40), полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты (Лабрафил М 2125 CS) и альфа-токоферола ацетат до получения микроэмульсии светло-желтого цвета.

В таблице представлены сравнительные результаты испытаний композиций в соответствии с примерами I-V.

ТаблицаКомпонентКоличество, %IIIIIIIVVциклоспорин9,169,169,169,169,16капмул МСМ-81,281,281,280,51капмул PG-832,9733,0530,424033,25кремофор RH-4033,4833,4833,462533,481,2-пропиленгликоль10,4810,4810,4810,1610,48лабрафил М 2125 С812,4512,45151512,45α-токоферола ацетат0,180,10,20,180,18средний размер капель (нм)1520192020

Расфасовка в виде раствора для питья или, например в желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием производится известным способом, например в капсулы, каждая по 100 мг, 50 мг или 25 мг активного вещества.

Все композиции при разведении дают прозрачную и стабильную микроэмульсию масла в воде, содержащую лекарственное средство, растворенное в глобулах. Как следует из примеров, средний размер капель варьируется в узком диапазоне от 15 до 20 нм. Размеры частиц (глобул) определяли при разбавлении концентрата в 10 раз водой на анализаторе размера частиц фотонно-корреляционной спектроскопией.

Композиции стабильны при температурах от 15 до 45°С без выпадения желеобразных хлопьев.

Заявляемая фармацевтическая композиция биологически эквивалентна коммерческим продуктам и позволяет расширить их арсенал.

Литература

1. Патент ФРГ №3924207, 7 А61K 38/13.

2. Патент RU №2235554, 7 A61K 38/13, оп. 10.09.2004, Бюл. №25 (прототип).

3. А.И.Тенцова, И.С.Ажгихин. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств, Медицина, Москва (1974), с.335.

4. Jun-ichi Jinno, Naoki Kamada, Masateru Miyake, Keigo Yamada, Tadashi Mukai, Masaaki Odomi, Hajime Toguchi, Gary G. Liversidge, Kazutaka Higaki and Toshikiro Kimura, Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs, Journal of Controlled Release, Volume 111, Issues 1-2, 10 March 2006, Pages 56-64.

5. A.J.Jounela, P.J.Pentikäinen and A.Sothmann, European Journal of Clinical Pharmacology, Volume 8, Number 5 / September, 1975, Pages 365-370.

Похожие патенты RU2320365C2

название год авторы номер документа
ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПРИГОТОВЛЕННЫЕ ЭМУЛЬСИОННЫЕ КОНЦЕНТРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЦИКЛОСПОРИН ИЛИ МАКРОЛИД 1999
  • Амбюль Михаэль
  • Люккель Барбара
  • Рихтер Фридрих
  • Хэберлин Барбара
  • Майнцер Армин
RU2235554C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ ЦИКЛОСПОРИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Майнзер Армин
  • Рихтер Фридрих
  • Фондершер Джеки Фрэнсис
RU2126263C1
МИКРОЭМУЛЬСИОННЫЙ ПРЕДКОНЦЕНТРАТ 1995
  • Коттан Сильвен
  • Хаберлин Барбара
  • Седрани Ришар
  • Вондершер Джеки
RU2181054C2
МИКРОЭМУЛЬСИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТАГОНИСТЫ ВЕЩЕСТВА Р 2005
  • Люккель Барбара
  • Бюб Вальтрауд
  • Оттингер Изабель
  • Райнхарт Томас
  • Рис Ангелика
RU2397759C2
САМОМИКРОЭМУЛЬГИРУЮЩАЯСЯ ОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ГИДРОФИЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, И СПОСОБ ЕЕ ПРИГОТОВЛЕНИЯ 2010
  • Хсу Чан-Шань
  • Хао Вэй-Хуа
  • Ван Цзон-Цзин
  • Линь Тсун-Хсын
RU2532362C2
САМОЭМУЛЬГИРУЮЩИЕСЯ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЛОХОРАСТВОРИМЫХ В ВОДЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 1999
  • Мулай Нирмал
RU2257917C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ПРИМЕНЕНИЕ КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ МАКРОЛИДА В ЭТОМ СОСТАВЕ И СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ МАКРОЛИДА 1995
  • Коттан Сильвен
  • Хаберлин Барбара
  • Седрани Ришар
  • Вондершер Джеки
RU2292887C2
ЭМУЛЬГИРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТИДИНА 2004
  • Коте Софи
  • Пераккия Мария-Тереза
  • Бобино Валери
RU2348615C2
ЛИПИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА 2013
  • Ли Дер-Ян
RU2632441C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЦИКЛОСПОРИН В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА 2000
  • Сингх Амарджит
  • Джейн Раджеш
RU2207870C2

Реферат патента 2008 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенной для орального применения, например в желатиновой капсуле. Фармацевтическая композиция обеспечивает высокую биодоступность препарата. Фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты: а) растворитель - пропандиола монокаприлат, б) сорастворитель - глицерил монокаприлата, в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40 касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты, г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль, д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат, при этом микроэмульсионный концентрат при разбавлении образует легкодозируемую микроэмульсию с размером частиц 15-20 нм. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 320 365 C2

Фармацевтическая композиция в форме микроэмульсионного концентрата, предназначенная для перорального применения, которая включает циклоспорин и вспомогательные ингредиенты, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных ингредиентов

а) растворитель - пропандиола монокаприлат,

б) сорастворитель - глицерил монокаприлата,

в) поверхностно-активные вещества - полиэтиленгликоля 40, касторовое масло гидрогенезированное и полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты,

г) гидрофильный компонент - 1,2-пропиленгликоль,

д) антиоксидант - альфа-токоферола ацетат при следующем соотношении компонентов, мас.%:

циклоспорин8-12пропандиола монокаприлат30-40глицерил монокаприлата0,5-2,0полиэтиленгликоля40касторовое масло гидрогенезированное30-35полиэтиленгликоля глицериды линолевой кислоты10-151,2-пропиленгликоль8-12альфа-токоферола ацетат0,1-0,2

при этом микроэмульсионный концентрат при разбавлении образует легкодозируемую эмульсию с размером частиц 15-20 нм.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2320365C2

ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПРИГОТОВЛЕННЫЕ ЭМУЛЬСИОННЫЕ КОНЦЕНТРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЦИКЛОСПОРИН ИЛИ МАКРОЛИД 1999
  • Амбюль Михаэль
  • Люккель Барбара
  • Рихтер Фридрих
  • Хэберлин Барбара
  • Майнцер Армин
RU2235554C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ ЦИКЛОСПОРИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Майнзер Армин
  • Рихтер Фридрих
  • Фондершер Джеки Фрэнсис
RU2126263C1
МИКРОЭМУЛЬСИОННЫЙ ПРЕДКОНЦЕНТРАТ 1995
  • Коттан Сильвен
  • Хаберлин Барбара
  • Седрани Ришар
  • Вондершер Джеки
RU2181054C2
DE 3924207 A, 25.01.1999
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ЦИКЛОСПОРИН В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА 2000
  • Сингх Амарджит
  • Джейн Раджеш
RU2207870C2
RU 2000125590 A, 20.10.2002
Досон Р
и др
Справочник биохимика
- М.: МИР, 1991, с.145.

RU 2 320 365 C2

Даты

2008-03-27Публикация

2005-09-15Подача