ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОДУЦИРОВАНИЯ БЕТА-АМИЛОИДА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/18 A61K31/335 A61K31/34 A61K31/357 A61K31/4245 A61K31/655 A61P25/28 C07C311/17 

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным соединениям, которые ингибируют продуцирование бета-амилоида и применяются для лечения болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой наиболее распространенную форму слабоумия (потери памяти) у пожилых индивидуумов. Основные патологические поражения AD, обнаруженные в мозге, состоят из внеклеточных отложений бета-амилоидного белка в форме бляшек и ангиопатии и внутриклеточных нейрофибриллярных переплетений агрегатов гиперфосфорилированных tau белков. Новейшие данные свидетельствуют о том, что повышенные уровни содержания бета-амилоида в мозге не только предшествуют tau патологии, но также коррелируют со снижением познавательной способности. Предполагая далее причинную роль бета-амилоида в AD, последние исследования показали, что агрегированный бета-амилоид токсичен по отношению к нейронам в клеточной культуре и оказывает пагубный эффект на память. Это позволяет предположить, что снижение уровней бета-амилоида является ценной терапевтической стратегией для лечения AD.

Бета-амилоидный белок состоит, главным образом, из 39-42 аминокислотных пептидов и образуется из более крупного белка-предшественника, носящего название белок предшественник амилоида (АРР), в результате последовательных действий протеаз бета- и гамма-секретаз. Хотя и редко встречающиеся случаи раннего наступления AD приписывались генетическим мутациям АРР, которые приводили к сверхпродуцированию либо полного бета-амилоидного белка, либо его более склонной к агрегации 42-аминокислотной изоформы. Кроме того, пациенты с синдромом Дауна обладают дополнительной хромосомой, которая содержит ген, кодирующий АРР, и, таким образом, имеют повышенные уровни бета-амилоида, и поэтому у них позднее обязательно развивается AD.

Продолжает существовать необходимость в композициях, полезных для ингибирования продуцирования бета-амилоида и для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.

Сущность изобретения

В одном аспекте изобретения предложен способ снижения уровней бета-амилоида, который включает введение пациенту соединения фенилсульфонамида и контроль за уровнями бета-амилоида у пациента.

В другом аспекте предложен способ снижения уровней бета-амилоида, который включает введение пациенту соединения формулы I

В следующем аспекте предложен способ профилактики или лечения болезни Альцгеймера, который включает введение пациенту соединения формулы I

В еще одном аспекте предложено соединение формулы Ia, где формула Ia представляет

В следующем аспекте предложено соединение формулы Ib, где формула Ib представляет

Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения раскрыты в следующем подробном описании его предпочтительных вариантов.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предложены способы контроля за продуцированием бета-амилоида у пациента, страдающего AD или подверженного риску возникновения этого заболевания или других заболеваний, возникающих из-за повышенных уровней бета- амилоидного белка в мозге.

В настоящем изобретении предложены также способы снижения уровней бета-амилоида, которые включают введение пациенту фармацевтически приемлемого количества соединения настоящего изобретения и контроль за уровнями бета-амилоида у пациента.

Под термином "пациент", в том смысле, как использовано в данном описании, подразумевают млекопитающее, которому поставлен диагноз наличия или риска возникновения одного или более состояний, при которых желательно модулирование уровней бета-амилоида. Предпочтительно пациентом является человек, домашнее животное, включая собак и кошек, или домашний скот, и более предпочтительно - человек. Так, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или профилактики ряда состояний, наблюдающихся у человека и в ветеринарии.

Под термином "снижение уровней бета-амилоида", в том смысле, как он использован в данном описании, подразумевают снижение или ингибирование продуцирования бета-амилоида у пациента. Различные состояния, которые можно лечить, снижая продуцирование бета- амилоида у пациента, включают, наряду с другими, болезнь Альцгеймера, деменцию, синдром Дауна и ослабление познавательной способности.

В том смысле, как использовано в данном описании, термин "профилактика" охватывает предупреждение возникновения симптомов у пациента, который подвержен риску, или у которого подозревается риск возникновения состояния, вызываемого повышенными уровнями бета-амилоидного белка в мозге. При этом у пациента еще не поставлен такой диагноз или еще не присутствуют какие либо симптомы такого состояния.

I. Композиции настоящего изобретения

В одном из вариантов настоящего изобретения предложены соединения формулы I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О, или

R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, замещенного алкила, циклоалкила, фенила, замещенного фенила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-3-индола, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила, CH(низший алкил)фенила и CH(OH)-4-SCH₃-фенила, или

R₇ и R₈ соединены с образованием насыщенного углеродного кольца;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, CF₃, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, низшего алкинила, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца, и

(vi) по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет галоген, если R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅; или R₃ и R₄ не связаны с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца,

или их фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В другом варианте соединение представлено формулой Ia

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₈ выбирают из группы, состоящей из н-пропила, изопропила, изобутила, н-бутила, трет-бутила, замещенного бутила, необязательно замещенного гексила, необязательно замещенного гептила, циклоалкила, CH₂-циклоалкила, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила, CH(низший алкил)фенила, CH(OH)-4-SCH₃-фенила и (CH₂)₂-S-низшего алкила;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, низшего алкинила, CF₃, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного-фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца;

(vi) один или более из R₁-R₅ представляет галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В следующем варианте соединение представлено формулой I

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О, или

R₁ и R₂ или R₄ и R₅ связаны с образованием углеродного ненасыщенного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из бензила и замещенного бензила;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, CF₃, низшего алкинила, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного-фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца и

(vi) один или более из R₁-R₅ представляет галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В еще одном варианте соединение представлено формулой Ib

где

R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H, брома, фтора и йода;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила и циклоалкила;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, CF₃, низшего алкинила, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ или R₄ представляет N=N; R₁ или R₅ представляет O и R₂ или R₄ связан с R₁ или R₅ с образованием гетероциклического кольца; и

(v) один или более из R₁-R₅ представляет галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В еще одном варианте соединение представлено формулой I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, фенила, замещенного фенила, CH₂-циклоалкила, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила, CH(низший алкил)фенила и CH(OH)-4-SCH₃-фенила;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, низшего алкинила, CF₃, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH₂CH₂-1,3-диоксолана, или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца и

(vi) один или более из R₁-R₅ представляет галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В еще одном варианте соединение представлено формулой I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О, или

R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из H, низшего алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из циклоалкила, фенила, замещенного фенила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила, CH(низший алкил)фенила и CH(OH)-4-SCH₃-фенила, или

R₇ и R₈ соединены с образованием насыщенного углеродного кольца;

T представляет

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца;

(vi) если каждый из R₁,R₂, R₄, R₅ и R₆ представляет H, R₃ представляет галоген и R₇ представляет H, тогда R₈ представляет C₅-C₈алкил или R₇ и R₈ соединены с образованием насыщенного углеродного кольца;

(vii) если каждый из R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ представляет H и R₁ и R₂ соединены с образованием углеродного нафталинового кольца, тогда R₈ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, фенила, замещенного фенила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH(низший алкил)-2-фурана, CH(низший алкил)-4-метоксифенила; CH(низший алкил)фенила и CH(OH)-4-SCH₃-фенила;

(viii) если каждый из R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ представляет H и R₃ представляет галоген, тогда R₇ и R₈ оба не могут представлять CH₃, и

(ix) по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет галоген, если R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ не соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В другом варианте соединение представлено формулой I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и O;

R₂ выбирают из группы, состоящей из H, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из H и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из H, галогена, метокси, метила и О, или

R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного бензила, CH₂-циклоалкила, CH₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ и R₈ соединены с образованием насыщенного углеродного кольца;

T представляет

R₉ и R₁₀ представляют H или

R₉ представляет H и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, метилзамещенного алкенила, CF₃,_{низшего алкинила, циклоалкила, замещенного фенила, 1-нафтила и CH2CH2-1,3-диоксолана, или}

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, фенила, 4-замещенного фенила и 1-нафтила;

где

(i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют H;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет O; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет O; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца, и

(vi) по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет галоген, если R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅ или R₃ и R₄ не связаны с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца,

или его фармацевтически приемлемая соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

В еще одном варианте соединение выбирают из группы, состоящей из

2-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-1,2,3-бензоксадиазол-7-сульфонамида,

2-хлор-4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

5-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-2-метоксибензолсульфонамида,

2-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-6-метилбензолсульфонамида,

3,5-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,4-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]нафталин-1-сульфонамида,

N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]нафталин-2-сульфонамида,

3-амино-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-4-бромбензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R)-2-гидрокси-1-(4-гидроксифенил)этил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(1H-индол-2-илметил)этил]бензолсульфонамида,

4-бром-2,5-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,5-дибром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3,4-дибром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,3-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,4,5-трихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-2,5-дифтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,6-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дибром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,5-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,6-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-1,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-1,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-аллил-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

трет-бутил-2-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]амино}этилкарбамата,

4-хлор-N-(4-хлорбензил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(циклобутилметил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(3,4-диметиоксибензил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(2-фурилметил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-N-[2-(метилтио)этил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-N-(3-фенилпроп-2-инил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-2-этил-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-пропилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пропилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилгептил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)гептил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пентилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-фенилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2,3-диметилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-изопропилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)бутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-пропилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пропилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилгептил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)гептил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)пропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-изопропил-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-метил-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

N-{(1S)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидроксиэтил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-1-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-(метилтио)пропил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)пропил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-2-[4-(метилтио)фенил]этил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[2-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(1-циклобутил-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензолсульфонамида,

4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(1-нафтил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентинил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-((1S,2S)-1-{гидрокси-[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-формил-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентинил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(1-нафтил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-1-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-2-фторбензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-бромбензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-бромбензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1E)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-4-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-3-хлорбензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-3-хлорбензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-3-хлорбензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1E)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-3-хлорбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-2-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-2-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-2-фторбензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-йодо-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида и

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида

или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, метаболитов или пролекарств.

В другом варианте соединение представляет собой 4-хлор-N-[(1S)-2-этил-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, метаболит, гидрат или пролекарство.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и некоторые соединения могут содержать один или более асимметрических (хиральных) центров и, таким образом, давать оптические изомеры и диастереоизомеры. Безотносительно к стереохимии, если соединения могут содержать один или более хиральных центров, предпочтительно, чтобы, по крайней мере, один из хиральных центров соответствовал бы S-стереохимии. Наиболее предпочтительно, чтобы атом углерода, к которому присоединены N, T, R₇ и R₈, соответствовал бы S-стереохимии. Таким образом, настоящее изобретение включает такие оптические изомеры и диастереоизомеры; также как рацемические смеси и выделенные энантиомерно чистые стереоизомеры; также как и другие смеси R и S стереоизомеров, и фармацевтически приемлемые соли, гидраты, метаболиты и их пролекарства.

Термин "алкил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится как к разветвленным, так и неразветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от одного до примерно десяти атомов углерода, предпочтительно от одного до восьми атомов углерода, наиболее предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Термин "низший алкил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к разветвленным и неразветвленным насыщенным алифатическим углеводородным группам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Термин "алкенил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к разветвленным и неразветвленным алкильным группам, содержащим, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь и от двух до восьми атомов углерода, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Термин "алкинил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится как к разветвленным, так и неразветвленным алкильным группам, содержащим, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь и от около двух до около восьми атомов углерода, предпочтительно от двух до шести атомов углерода.

Термины "замещенный алкил", "замещенный алкенил" и "замещенный алкинил" в том смысле, как использовано в данном описании, относятся к алкилу, алкенилу и алкинилу, указанным выше, содержащим от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, CN, OH, NO₂, амино, арила, гетероцикла, замещенного арила, замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, замещенного алкилокси, алкилкарбонила, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио, причем эти группы могут быть необязательно замещены. Эти заместители могут быть присоединены к любому из атомов углерода алкила, алкенила или алкинила, при условии что в результате присоединения образуется стабильный химический фрагмент.

Термин "арил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к карбоциклической ароматической системе, которая может представлять собой отдельное кольцо или несколько ароматических колец, конденсированных или связанных друг с другом, таким образом, что, по крайней мере, одна часть конденсированных или связанных колец образует сопряженную ароматическую систему. Арильные группы включают, но ими не ограничиваются, фенил, нафтил, бифенил, антрил, тетрагидронафтил и фенантрил.

Термин "замещенный арил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к арилу, указанному выше, содержащему один или более заместителей, включая галоген, CN, OH, NO₂, амино, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, замещенный алкилокси, алкилкарбонил, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио. Предпочтительно замещенная арильная группа замещена одним-четырьмя заместителями.

Термин "гетероцикл" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к стабильному 4-7-членному моноциклическому или стабильному полициклическому гетероциклическому кольцу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Гетероциклическое кольцо содержит в своем скелете атомы углерода и один или более гетероатомов, включая атомы N, О и S. Предпочтительно гетероциклическое кольцо содержит приблизительно от 1 до 4 гетероатомов в скелете кольца. Если гетероциклическое кольцо содержит атомы азота или серы в скелете кольца, атомы азота или серы могут быть окислены. Гетероциклическое кольцо включает также любое полициклическое кольцо, где любое из указанных выше гетероциклических колец конденсировано с арильным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому гетероатому или атому углерода при условии, что образовавшаяся структура химически стабильна.

В данной области известны различные гетероциклические группы, и они включают, но, не ограничиваясь ими, кислородсодержащие кольца, азотсодержащие кольца, серосодержащие кольца, кольца, содержащие смешанные гетероатомы, конденсированные кольца, содержащие гетероатомы и их комбинации. Кислородсодержащие кольца включают, но ими не ограничиваются, фурильные, тетрагидрофуранильные, пиранильные, пиронильные и диоксинильные кольца. Азотсодержащие кольца включают, но ими не ограничиваются, пирролильные, пиразолильные, имидазолильные, триазолильные, пиридильные, пиперидинильные, 2-оксопиперидинильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пиразинильные, пиперазинильные, азепинильные, триазинильные, пирролидинильные и азепинильные кольца. Серосодержащие кольца включают, но ими не ограничиваются, тиенильные и дитиолильные кольца. Кольца, содержащие смешанные гетероатомы, включают, но ими не ограничиваются, оксатиолильные, оксазолильные, тиазолильные, оксадиазолильные, оксатриазолильные, диоксазолильные, оксатиазолильные, оксатиолильные, оксазинильные, оксатиазолильные, морфолинильные, тиаморфолинильные, тиаморфолинильные сульфоксидные, оксепинильные, тиепинильные и диазепинильные кольца.

Конденсированные кольца, содержащие гетероатомы, включают, но ими не ограничиваются, бензофуранильные, бензо[b]тиенильные или бензо[c]тиенильные, индолильные, бензазолильные, пуриндинильные, пиранопирролильные, изоиндазолильные, индоксазинильные, бензоксазолильные, антранилильные, бензопиранильные, хинолинильные, изохинолинильные, бензодиазонильные, нафтиридинильные, бензотиенильные, пиридопиридинильные, бензоксазинильные, ксантенильные, акридинильные и пуринильные кольца.

В том смысле, как использовано в данном описании, N-замещенную пиперидинильную группу можно определить как замещенную гетероциклическую группу. Особенно предпочтительными заместителями являются N-алкил-, N-арил-, N-ацил- и N-сульфонилпиперидинильные группы. Одной особенно подходящей N-ацилпиперидинильной группой является N-трет-бутилолксикарбонил(BOC)пиперидин. Однако специалисты в данной области могут легко определить другие подходящие заместители.

Термин "замещенный гетероцикл" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к гетероциклической группе, содержащей один или более заместителей, включая галоген, CN, OH, NO₂, амино, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, замещенный алкилокси, алкилкарбонил, алкилкарбокси, алкиламино и арилтио. Предпочтительно замещенная гетероциклическая группа содержит от 1 до 4 заместителей.

Термин "алкокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к O(алкильной) группе, которая присоединена по атому кислорода, и где алкильная группа необязательно замещена. Термин "арилокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к O(арильной) группе, которая присоединена по атому кислорода, и арильная группа необязательно замещена.

Термин "алкилкарбонил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к CO(алкильной) группе, которая присоединена по атому углерода карбонильного фрагмента, и алкильная группа необязательно замещена.

Термин "алкилкарбокси" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к COO(алкильной) группе, которая присоединена по атому углерода карбоксигруппы, и алкильная группа необязательно замещена.

Термин "аминоалкил" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к вторичным и третичным аминам, которые присоединены по атому азота, и алкильные группы необязательно замещены. Предпочтительно алкильные группы содержат от одного до восьми атомов углерода и могут быть одинаковыми или различными.

Термин "галоген" в том смысле, как использовано в данном описании, относится к Cl, Br, F или I.

Термин "кольцевая" структура, например, когда R₃ и R₄ могут образовать кольцевую структуру, включает моноциклическую структуру, мостиковую циклическую структуру и конденсированные циклические структуры, если тип кольцевой структуры не определен иначе.

Соединения настоящего изобретения охватывают таутомерные формы представленных выше структур, характеризующихся биоактивностью иллюстративных соединений и изображенных структур. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно использовать в форме солей, полученных из фармацевтически или физиологически приемлемых кислот, оснований, щелочных металлов и щелочноземельных металлов.

Физиологически приемлемые кислоты включают неорганические и органические кислоты. Ряд неорганических кислот известен в данной области, и они включают, наряду с другими, хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, серную, азотную и фосфорную кислоты. Аналогично в данной области известны различные органические кислоты, включающие наряду с другими, но не ограничивающиеся ими, молочную, муравьиную, уксусную, фумаровую, лимонную, пропионовую, щавелевую, янтарную, гликолевую, глюкуроновую, малеиновую, фуранкарбоновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую, салициловую, винную, малоновую, яблочную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, пантеноевую, бензолсульфоновую, толуолсульфоновую, стеариновую, сульфаниловую, альгиновую и галактуроновую кислоты.

Физиологически приемлемые основания включают неорганические и органические основания. Ряд неорганических оснований известен в данной области, и они включают, наряду с другими, такие соединения, как гидроксиды алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Ряд органических оснований известен в данной области, и они включают, наряду с другими, но, не ограничиваясь ими, N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин и прокаин.

Физиологически приемлемые соли щелочных и щелочноземельных металлов включают, но, не ограничиваясь ими, соли натрия, калия, кальция и магния в форме сложных эфиров, гидроксидов и карбаматов. Можно также использовать другие общепринятые "пролекарственные" формы, которые, будучи введены в организм в такой форме, превращаются в активный фрагмент in vivo.

Эти соли, также как и другие соединения настоящего изобретения могут быть в форме сложных эфиров, карбаматов и в других общепринятых "пролекарственных" формах, которые, будучи введены в организм в такой форме, превращаются в активный фрагмент in vivo. См., например, B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons (1996).

Обсуждаемые в данном описании соединения включают также "метаболиты", которые являются уникальными продуктами, образуемыми в результате обработки соединений формул I, Ia или Ib в клетке или организме пациента. Предпочтительно метаболиты образуются in vivo.

Соединения настоящего изобретения можно получить различными способами, которые хорошо известны специалистам в данной области. Соединения настоящего изобретения могут быть получены специалистами в данной области с использованием раскрытых ниже способов, наряду со способами синтеза, известными в области органического синтеза, или вариантами указанных способов.

См., в общем, Comprehensive Organic Synthesis, "Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry", ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry, "The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", ed. J.F. Stoddard, Pergamon Press, New York (1979). Предпочтительные способы включают, но ими не ограничиваются, приведенные ниже способы.

В некоторых вариантах может оказаться желательным использовать в описываемых в данном описании реакциях хирально чистые α-аминокислоты, 1,2-аминоспирты, N-сульфонил-α-аминокислоты и N-сульфонил-1,2-аминоспирты для получения фенилсульфонамидов настоящего изобретения. Ряд способов получения этих соединений известен в данной области. Среди предпочтительных методик можно указать те, которые раскрыты в патентной заявке США No. 60/339264, поданной 11 декабря 2001 и поданной позднее как патентная заявка США No. 10/304322, и в международной патентной заявке PCT/US02/38119, причем обе поданы 26 ноября 2002, "Process for the Synthesis of Chirally Pure α-Amino-Alcohols"; в патентной заявке США No. 10/014304, поданной 11 декабря 2001, озаглавленной "Heterocyclic Sulfonamide Inhibitors of Beta Amyloid Production", опубликованной как US-2002-0183361-A 5 декабря 2002, и в патентной заявке США No. 10/166896, поданной 11 июня 2002 и в позднее опубликованной 16 января 2003 как US-2003-0013892-A1, озаглавленной "Production of Chirally Pure α-Amino Acids and N-Sulfonyl α-Amino Acids".

В первом способе получения соединений настоящего изобретения осуществляют взаимодействие 1,2-аминоспирта II с соответствующим сульфонилгалогенидом в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA), и в подходящем растворителе, получая соединения формулы III. Для соединений, в которых R₉ и R₁₀ представляют водород, окисление N-сульфонил первичного спирта хлорхроматом пиридиния (PCC) или в условиях Сверна (Swern) затем приводит к получению соответствующего альдегида IV, который можно подвергнуть взаимодействию с реагентами Гриньяра, для получения вторичных спиртов V в виде смеси диастереоизомеров, которые можно разделить, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) или другие подходящие методы (схема 1).

Схема 1

Второй способ получения включает осуществление взаимодействия α-аминокислоты или сложного эфира IX с подходящим сульфонилгалогенидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в подходящем растворителе, и получение соединения формулы X (схема 2). Промежуточную N-сульфонилкислоту X (Rx=H) можно превратить в соответствующий первичный спирт VIII (R₉=R₁₀=H), используя стандартные методики, такие как использование LiAlH₄ (LAH), B₂H₆ или хлорангидрида циануровой кислоты/NaBH₄. Промежуточный сложный N-сульфониловый эфир X (Rx=алкил, Bn) также можно восстановить до соответствующего первичного спирта VIII, используя стандартные методики, такие как использование LiAlH₄. В другом варианте промежуточный сложный N-сульфониловый эфир X (Rx=алкил, Bn) можно превратить в альдегид IV, используя диизобутилалюминийгидрид (DiBAL). И, наконец, промежуточный сложный N-сульфониловый эфир X (Rx=алкил, Bn) можно подвергнуть взаимодействию с 2 эквивалентами реагента Гриньяра, получая третичные спирты III, в которых R₉=R₁₀. Альтернативно, для третичных спиртов III, в которых R₉ не равно R₁₀, можно получить соответствующий амид Вейнреба (Weinreb) (см. схему 7) N-сульфониловой кислоты и затем подвергнуть взаимодействию с R₉MgX и R₁₀MgX.

Схема 2

В варианте второго способа получения первичных спиртов α-аминокислоту или сложный эфир (или их N-защищенное производное) VI сначала превращают в соответствующий первичный 1,2-аминоспирт VII (используя методику, представленную в предыдущем разделе), который затем, после удаления защитных групп (если необходимо), подвергают взаимодействию с соответствующим сульфонилгалогенидом (схема 3), получая соединение формулы VIII.

Схема 3

Для получения соединений, являющихся производными неприродных α-аминокислот, содержащих бета-разветвление в боковой цепи аминокислоты, на схеме 4 представлен способ получения, основанный на работе Hruby (Tet. Lett. 38: 5135-5138 (1997)), включенной в данное описание посредством ссылки. Данный способ включает образование α,β-ненасыщенного амида XII, хирального вспомогательного агента Эванса из α,β-ненасыщенной кислоты XI с последующим сопряженным присоединением органокупрата, захватом полученного енолятного аниона XIII N-бромсукцинимидом (NBS), заменой бромида XIV анионом азида, приводящим к образованию соединения XV, с последующим восстановлением до 1,2-аминоспирта и сульфонилированием для получения требуемого соединения XVI.

Схема 4

Для получения N-алкилированных сульфонамидов XVII (R₆ может представлять алкил, замещенный алкил, аллил, замещенный аллил, бензил или замещенный бензил) сложный сульфонамидный эфир X можно N-алкилировать, либо обрабатывая подходящим основанием, таким как гидрид натрия, с последующей обработкой алкилирующим агентом R₆X, либо используя условия Мицунобу (Mitsunobu) (R₆OH/DEAD, TPP). В результате восстановления N-алкилированного сульфонамидного сложного эфира с помощью LiBH₄ получают N-алкилированный сульфонамид ряда первичных спиртов XVII (схема 5). Эти первичные спирты XVII можно превратить в их N-алкилированные аналоги вторичных спиртов V или ряда альдегидов IV, используя представленные выше химические преобразования. В другом варианте сложные эфиры N-алкилированных сульфонамидов или соответствующие им амиды Вейнреба можно обработать реагентами Гриньяра для получения N-алкилированных аналогов третичных спиртов III (в которых R₉ и R₁₀ не являются водородом).

Схема 5

В альтернативном способе получения сульфонамидов, являющихся производными неприродных 1,2-аминоспиртов, используют модификацию Бюхерера (Bucherer) способа синтеза α-аминокислот Стрекера (Strecker) (схема 6). В этом способе альдегид XVIII подвергают взаимодействию с анионом цианида и карбонатом аммония для получения гидантоина XIX, который гидролизуют до α-аминокислоты XX. Затем это соединение восстанавливают до XXI и сульфонилируют до получения требуемых соединений формулы XXII.

Схема 6

Как было указано выше (схема 1), получение сульфонамидов, являющихся производными 1,2-аминоспиртов, в ряде вторичных спиртов V приводит к образованию смеси диастереоизомеров. На схеме 7 представлен альтернативный способ получения этих соединений, который приводит к получению чистого диастереоизомера для соединений, являющихся производными L-изолейцина. Данный способ, который использует химию, ранее применяемую Roux (Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994)), состоит в присоединении реагентов Гриньяра к амиду Вейнреба XXIII (производного требуемой α-аминокислоты) с последующим стереоспецифическим восстановлением кетона XXIV, с получением в результате одного диастереоизомерного N-защищенного 1,2-аминоспирта XXV. Удаление защитной группы после осуществления взаимодействия с сульфонилхлоридами приводит к получению чистых диастереоизомерных сульфонамидных вторичных спиртов формулы XXVI.

Схема 7

Если в реакциях настоящего изобретения на стадиях применяют катализаторы или растворители, ожидается, что могут быть использованы и другие известные в данной области, но не приведенные в данном описании катализаторы или растворители. Специалисты в данной области смогут легко определить подходящие катализаторы, растворители и условия реакций для каждой стадии, включенной в настоящее изобретение.

Настоящее изобретение включает определенные типы реакций, такие как захват енолята, гидролиз и восстановительные реакции, которые обычно известны в данной области, но ранее не использовались в новом способе настоящего изобретения. Варианты конкретных методов осуществления индивидуальных стадий настоящего изобретения должны быть понятны специалистам в данной области. Хотя все эти возможные варианты не могут быть представлены в данном описании, такие варианты рассматриваются как включенные в объем настоящего изобретения.

II. Композиции настоящего изобретения

Раскрываемые в денном описании соединения можно получить в любой форме, подходящей для желательного способа введения, используя фармацевтически эффективное количество одного или более соединений настоящего изобретения. Например, композиции настоящего изобретения можно вводить такими способами, как пероральный, дермальный, трансдермальный, интрабронхиальный, интраназальный, внутривенный, внутримышечный, подкожный, парентеральный, внутрибрюшинный, сублингвальный, интракраниальный, эпидуральный, интратрахеальный, вагинальный, ректальный, или способом, предусматривающим замедленное высвобождение. Предпочтительным способом является пероральный.

Фармацевтически эффективное количество соединения, которое используют в соответствии с настоящим изобретением, может меняться в зависимости от конкретного соединения, способа введения, тяжести подлежащего лечению состояния и любых других активных ингредиентов, которые используют в композиции, или выбранного режима. Режим дозирования можно подобрать таким образом, чтобы обеспечить оптимальную терапевтическую реакцию. Вводить можно несколько разделенных доз ежедневно или можно вводить одну ежедневную дозу. Однако такую дозу можно пропорционально уменьшить или увеличить, в случае крайней необходимости, диктуемой терапевтической ситуацией.

Как раскрыто в данном описании, фармацевтически полезным количеством соединения настоящего изобретения является такое количество, которое облегчает симптомы заболевания, например, AD, или такое, которое предотвращает возникновение симптомов или возникновение более тяжелых симптомов. Обычно индивидуальная доза (т.е. единичная доза, например таблетка) соединения настоящего изобретения может быть в интервале от около 1 мкг/кг до около 10 г/кг, более предпочтительно от 10 мг/кг до около 5 г/кг и наиболее предпочтительно от около 1 мг/кг до около 200 мг/кг. Желательно, чтобы эти количества вводились ежедневно. Однако дозы, которые нужно использовать при лечении или для профилактики конкретного дефицита познавательной способности или для другого состояния, в каждом конкретном случае должен определять лечащий врач. Такие параметры включают конкретный случай дефицита познавательной способности и массу, возраст и реакцию пациента.

Соединения настоящего изобретения можно объединить с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, включая, но, не ограничиваясь ими, твердые или жидкие носители, которые совместимы с соединениями настоящего изобретения. Такие носители могут включать адъюванты, сиропы, эликсиры, разбавители, связующие, лубриканты, поверхностно активные агенты, гранулирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, умягчающие агенты, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, глиданты, агенты, облегчающие прессование, материалы для инкапсулирования, эмульгаторы, буферирующие агенты, консерванты, загущающие агенты, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы, регуляторы осмотического давления и их комбинации. Необязательно одно или более соединений настоящего изобретения можно смешивать с другими активными агентами.

Адъюванты могут включать, но, не ограничиваясь ими, вкусовые агенты, подсластители, красители, консерванты и дополнительные антиоксиданты, которые могут включать витамин E, аскорбиновую кислоту, бутилированный гидрокситолуол (BHT) и бутилированный гидроксианизол (BHA).

Эликсиры и сиропы можно получить из приемлемых подсластителей, таких как сахар, сахарин и биологические подсластители, вкусовые агенты и/или растворители. В одном из вариантов сироп может содержать от около 10 до около 50% сахара-носителя. В другом варианте эликсир может содержать от около 20 до около 50% этанола-носителя. Разбавители могут включать материалы, в которых соединение может быть диспергировано, растворено или включено в такие материалы. Предпочтительно разбавители включают воду, низшие одновалентные спирты, одноатомные спирты, многоатомные спирты и гликоли и полиолы низкой молекулярной массы, включающие пропиленгликоль, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбита, 1,2,6-гексантриол, этанол, изопропанол, бутандиол, этилолеат, изопропилмиристат, простой эфир пропанола, этоксилированные простые эфиры, пропоксилированные простые эфиры, масла, такие как кукурузное, арахисовое, фракционированное кокосовое, кунжутное масла, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА), воски, предпочтительно воски с низкой температурой плавления, декстрин и их комбинации. Предпочтительно разбавителем является вода.

Связующие могут включать, но не ограничиваясь ими, наряду с другими, целлюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, полипропилпирролидон, поливинилпирролидон, поливинилпирролидин, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, крахмал, сахара, такие как сахароза, каолин, целлюлозокаолин и лактоза.

Лубриканты могут включать, наряду с другими, стеарат магния, светлую безводную кремниевую кислоту, тальк и натрийлаурилсульфат.

Гранулирующие агенты могут включать, но, не ограничиваясь ими, диоксид кремния, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, карбонат кальция, пектин, кроссповидон и полиплаздон.

Дезинтегрирующие агенты могут включать, наряду с другими, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, замещенную гидроксипропилцеллюлозу, бикарбонат натрия, кальцийфосфат и кальцийцитрат.

Умягчающие агенты могут включать, но не ограничиваясь ими, стеариловый спирт, норковое масло, цетиловый спирт, олеиловый спирт, изопропиллаурат, полиэтиленгликоль, оливковое масло, петролатум, пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту и миристилмиристат.

Альтернативно, может оказаться желательным использование устройств, обеспечивающих замедленное высвобождение (доставку), чтобы пациенту можно было избежать необходимости ежедневного приема лекарств. Термин "замедленное высвобождение" используют в данном описании для обозначения замедленного высвобождения активного агента, т.е. соединения настоящего изобретения, при котором после помещения его в среду для доставки следует замедленное высвобождение агента в более позднее время. В данной области известен целый ряд устройств для замедленного высвобождения, которые включают гидрогели (патенты США № 5266325; 4959217; 5292515), осмотические насосы (патенты США № 4295987 и 5273752 и Европейский патент № 314206, наряду с другими); гидрофобные мембранные материалы, такие как этиленметакрилат (EMA) и этиленвинилацетат (EVA); биорезорбируемые полимерные системы (международная патентная публикация WO 98/44964 и патенты США № 5756127 и 5854388); другие биоресорбируемые имплантируемые устройства, состоящие, например, из сложных полиэфиров, полиангидридов или сополимеров молочная кислота/гликолевая кислота (патент США № 5817343). Для использования в таких устройствах, обеспечивающих замедленное высвобождение, соединения настоящего изобретения можно включать в композиции, как указано выше.

III. Введение композиций

В настоящем изобретении предложены способы введения пациенту соединений настоящего изобретения. Соединения можно вводить обычными способами, такими как пероральный, дермальный, трансдермальный, интрабронхиальный, интраназальный, внутривенный, внутримышечный, подкожный, парентеральный, внутрибрюшинный, сублингвальный, интракраниальный, эпидуральный, интратрахеальный, вагинальный, ректальный, или используя замедленное высвобождение соединений. Предпочтительным способом введения является пероральный.

В одном из вариантов композиции вводят перорально в твердой или жидкой форме в виде порошков, таблеток, капсул, микрокапсул, диспергируемых порошков, гранул, суспензий, сиропов, эликсиров и аэрозолей.

Желательно, чтобы при введении соединения перорально оно было разделено на дозы, содержащие соответствующие количества активного ингредиента. Единичная дозированная форма может быть в виде упакованной композиции, например в виде пакетиков порошка, пузырьков, ампул, заранее заполненных шприцев или саше, содержащих жидкости. Единичной дозированной формой может быть, например, сама капсула или таблетка, или она может состоять из соответствующего количества любых таких композиций в упакованной форме. Предпочтительно порошки и таблетки содержат вплоть до 99% активного ингредиента.

В другом варианте соединения вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, парентерально и внутрибрюшинно в форме стерильных растворов для инъекций, суспензий, дисперсий и порошков, которые являются до такой степени тягучими, чтобы их можно было вводить с помощью шприца. Такие композиции для инъекций являются стерильными, стабильными в условиях изготовления и хранения, и они не подвержены вредному воздействию микроорганизмов, таких как бактерии и грибки.

Композиции для инъекций можно получить, объединяя соединение с жидкостью. Жидкость можно выбрать из воды, глицерина, этанола, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля, масел и их смесей, более предпочтительно жидким носителем является вода. В одном из вариантов маслом является растительное масло. Необязательно жидкий носитель может содержать некоторое количество суспендирующего агента.

В следующем варианте соединения вводят ректально или вагинально в форме обычных суппозиториев.

В еще одном варианте композиции вводят интраназально или интрабронхиально в форме аэрозолей.

В следующем варианте композиции вводят трансдермально или замедленным высвобождением активного вещества, используя трансдермальные пластыри, содержащие композицию в необязательном носителе, который инертен в отношении соединения, не токсичен для кожи и обеспечивает доставку соединения для системной абсорбции в кровеносную систему. Такими носителями могут быть кремы, мази, пасты, гели или окклюзивные устройства. Кремы и мази могут быть вязкими жидкостями или полутвердыми эмульсиями. Пасты могут включать абсорбирующие порошки, диспергированные в маслах или в гидрофильных маслах. Кроме того, можно использовать различные окклюзивные устройства для высвобождения активных ингредиентов в поток крови, и такие устройства включают полупроницаемые мембраны, которыми покрыты резервуары, содержащие активные реагенты, или матрицы, содержащие реакционноспособные реагенты.

IV. Способы применения

Соединения настоящего изобретения полезны для профилактики и лечения расстройств, которые связаны с продуцировнием бета- амилоида, включая церебрососудистые заболевания, и для профилактики и лечения AD, благодаря их способности снижать продуцирование бета-амилоида.

В предварительных исследованиях, в которых были использованы протеазо-специфические анализы, было показано, что соединения настоящего изобретения демонстрируют специфическое ингибирование активности протеазы. Таким образом, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и профилактики различных состояний, при которых модулирование уровней бета-амилоида обеспечивает терапевтический эффект. Такие состояния включают, например, наряду с другими, амилоидную ангиопатию, церебральную амилоидную ангиопатию, системный амилоидоз, болезнь Альцгеймера (AD), наследственные церебральные кровотечения с амилоидозом по типу Dutch, различные миозиты, синдром Дауна и умеренное ослабление познавательной способности.

Было также показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют продуцирование бета-амилоида. В одном из вариантов у субъекта или пациента можно контролировать уровни циркулирующих соединений и/или уровни бета-амилоида в различные моменты времени после введения соединений настоящего изобретения или на протяжении проведения курса лечения. Для этой цели можно использовать различные анализы, включая описанные ниже. Кроме того, в данной области известны клеточные, бесклеточные или in vivo методы скрининга, а также радиоиммуноанализы и твердофазные иммуноферментные анализы (ELISA) для определения ингибиторов продуцирования бета-амилоида (см., например, P.D. Mehta, et al., Techniques in Diagnostic Pathology, vol. 2, eds., Bullock et al., Academic Press, Boston, pages 99-112 (1991), Международная патентная публикация WO 98/22493, Европейский патент № 0652009 и патенты США № 5703129 и 5593846).

Кроме того, соединения можно использовать для создания реагентов, полезных для диагностики состояний, связанных с аномальными уровнями бета-амилоида. Например, соединения формулы I можно использовать для выработки антител, которые могут быть полезны в различных диагностических анализах. Способы получения моноклональных, поликлональных, рекомбинантных и синтетических антител или их фрагментов хорошо известны специалистам в данной области. См., например, E. Mark and Padlin, "Humanization of Monoclonal Antibodies", Chapter 4, The Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 113, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Springer-Verlag (June, 1994); Kohler and MilStein, и множество известных их модификаций; Международная патентная заявка № PCT/GB85/00392; публикация заявки на патент Великобритании № GB2188638A; Amit et al., Science, 233:747-753 (1986); Queen et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033 (1989); Международная патентная публикация WO 90/07861 и Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Huse et al., Science, 246:1275-1281 (1988). Альтернативно, соединения формулы I можно использовать сами по себе в таких диагностических анализах. Независимо от выбранного реагента (например, антитела или соединения формулы I) подходящие диагностические форматы, включая, например, радиоиммуноанализы и твердофазные иммуноферментные анализы (ELISA), хорошо известны специалистам в данной области и не ограничивают настоящее изобретение.

Далее приведены примеры, иллюстрирующие получение и активность репрезентативных соединений настоящего изобретения и иллюстрирующие их использование в анализе скрининга. Специалистам в данной области будет очевидно, что хотя в нижеследующих примерах представлены конкретные реагенты и условия, эти реагенты и условия не ограничивают настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

2-Бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору (S)-изолейцинола (23 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют триэтиламин (46 мкл, 0,24 ммоль) и 2-бромбензолсульфонилхлорид (51 мг, 0,2 ммоль). Раствор перемешивают в течение 8-16 часов, затем концентрируют. Остаток растворяют в MeOH (1,5 мл) и очищают, используя полупрепаративную ОФ-ВЭЖХ, используя следующие условия.

Колонка: Phenomenex C18 Luna 21,6 мм × 60 мм, 5 мк.

Растворитель A: вода (буферированная 0,02% ТФУК).

Растворитель B: ацетонитрил (буферированный 0,02% ТФУК).

Градиент растворителя: время 0: 10 % B; 2,5 мин: 10 % B; 14 мин: 90 % B.

Скорость потока: 22,5 мл/мин.

Продукт с соответствующим пиком собирают, используя данные УФ-поглощения, и концентрируют, получая соединение примера 1 (37,7 мг).

Следующие соединения (Таблица 1; Примеры 1-13) получают, используя 2-бромбензолсульфонилхлорид,

3-бромбензолсульфонилхлорид,

3-хлорбензолсульфонилхлорид,

4-хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3-бензоксадиазол,

2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид,

5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид,

2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорид,

3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид,

2,4-дифторбензолсульфонилхлорид,

4-фторбензолсульфонилхлорид,

2-фторбензолсульфонилхлорид,

1-нафталинсульфонилхлорид и 2-нафталинсульфонилхлорид, по методике, приведенной в примере 1. Данный способ представлен на следуюшей схеме.

Таблица 1
Результаты¹ ЖХМСRSO₂ClПримерМолекулярный ион и время удерживания2-бромбензолсульфонилхлорид1(338,0 М+Н); 2,850 мин3-бромбензолсульфонилхлорид2(338,0 М+Н); 3,014 мин3-хлорбензолсульфонилхлорид3(292,1 М+Н); 2,949 мин4-хлор-7-хлорсульфонил-2,1,3-бензоксадиазол4(334,1 М+Н); 3,073 мин2-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорид5(311,1 М+Н); 2,910 мин5-хлор-2-метоксибензолсульфонилхлорид6(322,1 М+Н); 3,018 мин2-хлор-6-метилбензолсульфонилхлорид7(306,1 М+Н); 3,017 мин3,5-дихлорбензолсульфонилхлорид8(326,0 М+Н); 3,320 мин2,4-дифторбензолсульфонилхлорид9(294,1 М+Н); 2,740 мин4-фторбензолсульфонилхлорид10(277,1 М+Н); 2,691 мин2-фторбензолсульфонилхлорид11(276,1 М+Н); 2,608 мин1-нафталинсульфонилхлорид12(308,0 М+Н); 3,087 мин2-нафталинсульфонилхлорид13(308,0 М+Н); 3,103 мин¹ЖХМС условия: Hewlett Packard 1100 MSD; YMC ODS-AM 2,0 мм×50 мм 5 мк колонка при 23°C; ввод 3 мкл; Растворитель A: 0,02% ТФУК/вода; Растворитель B: 0,02% ТФУК/ацетонитрил; Градиент: Время 0: 95% A; 0,3 мин: 95% A; 4,7 мин: 10% A; 4,9 мин: 95% A. Скорость потока 1,5 мл/мин; Детектирование: 254 нм DAD; API-ES Scanning Mode Positive 150-700; Фрагментация 70 мВ.

Пример 14

3-Амино-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

A. Получение 3-нитро-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида

К раствору S-изолейцинола (3,0 г, 25,6 ммоль), триэтиламина (2,85 г, 28,2 ммоль) и метиленхлорида (30 мл) при 0°C добавляют раствор 4-хлор-3-нитробензолсульфонилхлорида (6,55 г, 25,6 ммоль) в СН₂Cl₂ (30 мл). Через 15 минут баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают достичь температуры 25°C. Через 16 часов реакцию гасят, выливая в насыщенный раствор бикарбоната натрия (125 мл), органическую фазу выделяют и промывают последовательно раствором HCl (100 мл), дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и выпаривают, получая неочищенный твердый продукт, который перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан (5,52 г, 64%). MS (+ESI) 354 ([M+NH₄]). Анализ. Рассчитано для C₁₂H₁₇ClN₂O₅S: C 42,80; H 5,09; N 8,32. Найдено: C 42,82; H 5,05; N 8,23.

B. Получение 3-амино-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида

В стандартный сосуд для гидрирования загружают 3-нитро-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид (0,50 г, 1,48 ммоль), 10% палладий-на-угле (0,05 г), метанол (25 мл) и газообразный водород. Смесь встряхивают в аппарате Парра для гидрирования в течение 50 минут. Реакционную смесь фильтруют и растворитель выпаривают, получая неочищенное масло, которое подвергают флэш-хроматографии (элюент: этилацетат-гексан, 3:2), получая продукт в виде твердого вещества. Т.пл. 89-92°C (0,12 г, 26%). Масс-спектр (+APCI) 307,03 ([M+H]⁺). Анализ. Рассчитано для C₁₂H₁₉ClN₂O₃S: C 46,98; H 6,24; N 9,13. Найдено: C 47,44; H 6,32; N 8,88.

Пример 15

N-[(1S)-1-Бензил-2-гидроксиэтил]-4-бромбензолсульфонамид

К раствору (S)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанола (37 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют триэтиламин (58 мкл, 0,3 ммоль) и 4-бромбензолсульфонилхлорид (63 мг, 0,25 ммоль). Раствор перемешивают в течение 8-16 час, затем концентрируют. Остаток растворяют в MeOH (1,5 мл) и очищают полупрепаративной ОФ-ВЭЖХ, используя условия, указанные в примере 1, получая соединение примера 15 (9,8 мг). Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 2
(Результаты¹ ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)R₁R₂NH (S)-(-)-2-амино-3-фенил-1-пропанолПример 15; (372,0 M+H); 3,110 мин

Пример 16

4-Бром-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамид

К раствору 4-бромбензолсульфонилхлорида (102 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют L-циклогексилглицин (77,4 мг, 0,4 ммоль) в 1 н. гидроксиде натрия (1 мл). Реакционную смесь встряхивают при 25°C в течение 16 час, затем концентрируют.

Остаток растворяют в ТГФ (1 мл) и добавляют литийалюминийгидрид (1М раствор в ТГФ, 0,8 ммоль, 0,8 мл) и реакционную смесь встряхивают в течение 2 час. Добавляют воду (240 мкл), 15% гидроксид натрия (240 мкл) и воду (960 мкл), при встряхивании между каждым добавлением. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают, как описано в примере 1, получая соединение примера 16 (1,9 мг). Данная методика представлена на следующей схеме:

Следующие соединения (Примеры 16-19, Таблица 3) получают, используя 4-бромбензолсульфонилхлорид и L-циклогексилглицин, D-4-гидроксифенилглицин, D-метионин и L-триптофан по методике, приведенной в примере 16.

Таблица 3
(Результаты¹ ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)АминокислотыПримерМолекулярный ионВремя удерживания (мин)L-циклогексилглицин16(364,0 M+H)3,216D-4-гидроксифенилглицин17(374,0 M+H)2,371D-метионин18(355,0 M+H)2,692L-триптофан19(411,0 M+H)3,004

Пример 20

4-Бром-2,5-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору (S)-изолейцинола (23 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют триэтиламин (46 мкл, 0,24 ммоль) и 4-бром-2,5-дифторбензолсульфонилхлорид (58 мг, 0,2 ммоль). Раствор перемешивают в течение 8-16 час. Растворитель удаляют и остаток очищают по методике, приведенной в примере 1, получая соединение примера 20 (4,7 мг).

Следующие соединения (Таблица 4) получают, используя (S)-(+)-изолейцинол, (S)-(+)-2-амино-3-метил-1-бутанол и (S)-трет-лейцинол

с 4-бром-2,5-дифторбензолсульфонилхлоридом,

2,5-дибромбензолсульфонилхлоридом,

3,4-дибромбензолсульфонилхлоридом,

2,3-дихлорбензолсульфонилхлоридом,

3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом,

2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлоридом и

2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлоридом по методике, приведенной в примере 20.

Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 4
(Результаты¹ ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)RSO₂ClАминоспирт (S)-(+)-изолейцинол(S)-(+)-2-амино-3-метил-1-бутанол(S)-трет-лейцинол4-бром-2,5-дифторбензолсульфонилхлоридПр.20
(374,0 М+Н)
3,663 минПр.26
(358,0 М+Н)
3,006 мин 2,5-дибромбензолсульфонилхлоридПр.21
(417,9 М+Н)
3,340 мин  3,4-дибромбензолсульфонилхлоридПр.22
(415,9 М+Н)
3,387 мин Пр.29
(415,9 М+Н)
3,357 мин2,3-дихлорбензолсульфонилхлоридПр.23
(328,0 М+Н)
3,152 мин  3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридПр.24
(328,0 М+Н)
3,314 минПр.27
(312,0 М+Н)
3,105 минПр.30
(326,0 М+Н)
3,041 мин2,4,5-трихлорбензолсульфонилхлоридПр.25
(362,0 М+Н)
3,533 мин Пр.31
(362,0 М+Н)
3,505 мин2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлорид Пр.28
(348,0 М+Н)
3,210 минПр.32
(362,0 М+Н)
3,404 мин

Пример 33

4-Бром-N-[(1R,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору D-изолейцина (32,8 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют литийалюминийгидрид (1М раствор в ТГФ) (0,8 мл, 0,8 ммоль) и раствор нагревают при 60°C в течение 4 час. Раствор затем перемешивают при 25°C в течение 8-16 час. Реакционную смесь гасят добавлением воды (45 мкл), 15% водного гидроксида натрия (45 мкл) и воды (105 мкл) при интенсивном перемешивании между каждым добавлением. Затем смесь фильтруют и концентрируют.

К остатку в ТГФ (3 мл) добавляют триэтиламин (69 мкл, 0,50 ммоль) и 4-бромбензолсульфонилхлорид (63,9 мг, 0,25 ммоль). Раствор перемешивают в течение 8-16 час, затем концентрируют и остаток очищают по методике, приведенной в примере 1, получая 50,8 мг.

Следующие соединения (Примеры 33-39, Таблица 5) получают, используя 4-бромбензолсульфонилхлорид и 4-хлорбензолсульфонилхлорид с D-изолейцином, L-α-метилвалином, β-метил-DL-фенилаланином и L-аллоизолейцином и следуя методике, приведенной в примере 33. Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 5
(Результаты¹ ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)АминокислотаRSO₂Cl 4-бромбензолсульфонилхлорид4-хлорбензолсульфонилхлоридD-изолейцинПр.33
(336,0 М+Н)
2,858 мин L-α-метилвалинПр.34
(338,0 М+Н)
2,872 минПр.37
(292,0 М+Н)
2,806 минβ-метил-DL-фенилаланинПр.35
(386,0 М+Н)
2,089 минПр.38
(342,0 М+Н)
3,035 минL-аллоизолейцинПр.36
(336,0 М+Н)
2,828 минПр.39
(292,0 М+Н)
2,763 мин

Пример 40

N-Аллил-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору гидрохлорида сложного метилового эфира L-изолейцина (1,82 г, 10 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида (2,11 г, 10 ммоль) в CH₂Cl₂ добавляют триэтиламин (4,18 мл, 30 ммоль). Смесь перемешивают при 25°C в течение 16 час, затем фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гексане, получая сложный метиловый эфир N-4-хлорбензолсульфонил-L-изолейцина 3,53 г.

К раствору сложного метилового эфира N-4-хлорбензолсульфонил-L-изолейцина (80 мг, 0,25 ммоль) в смеси ДХМ (1,5 мл) и ТГФ (1,5 мл) добавляют аллиловый спирт (17 мкл, 0,25 ммоль), трифенилфосфин (66 мг, 0,25 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (39 мкл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при 25°C в течение 24 час.

К реакционному раствору добавляют борогидрид лития (11 мг, 0,5 ммоль) и реакционную смесь встряхивают при 45°C в течение 24 час, затем гасят добавлением воды (2 мл) и экстрагируют этилацетатом (3,5 мл). Органическую фазу выпаривают и остаток очищают по методике, приведенной в примере 1, получая 11,6 мг.

Следующие соединения (Примеры 40-48, Таблица 6) получают, используя аллиловый спирт, 4-бифенилметанол, трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)карбамат, п-хлорбензиловый спирт, циклобутанметанол, 3,4-диметоксибензиловый спирт, фурфуриловый спирт, 2-(метилтио)этанол и 3-фенил-2-пропин-1-ол по методике, приведенной в примере 40. Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 6
(Результаты¹ ЖХМС)R₁OHПримерМолекулярный ионВремя удерживанияаллиловый спирт40332,24 (М+Н)3,57 мин4-бифенилметанол41458,0 (М+Н)4,225 минтрет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)карбамат42435,33 (М+Н)3,68 минп-хлорбензиловый спирт43416,14 (М+Н)3,97 минциклобутанметанол44360,31 (М+Н)3,97 мин3,4-диметоксибензиловый спирт45442,1 (М+Н)3,333 минфурфуриловый спирт46372,1 (М+Н)3,403 мин2-(метилтио)этанол47366,27 (М+Н)3,69 мин3-фенил-2-пропин-1-ол48406,33 (М+Н)4,05 мин

Пример 49

4-Хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамид

Часть 1

Раствор 2-пентеновой кислоты (4,05 мл, 40 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждают до -78°C. Триэтиламин (5,85 мл, 42 ммоль) и триметилацетилхлорид (пивалоилхлорид) (5,17 мл, 42 ммоль) добавляют через шприц в указанном порядке. Баню с сухим льдом заменяют баней со льдом и реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 час, затем реакционную смесь снова охлаждают до -78°C. В отдельной колбе 4-(R)-4-бензил-2-оксазолидинон (7,0 г, 40 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) и охлаждают до -78°C, затем через шприц добавляют н-бутиллитий (1,6М, 25 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем указанную смесь добавляют, удаляя перегородку и быстро выливая из одной колбы в другую (примечание: попытки перенести реакционную смесь через канюлю окончились неудачей из-за присутствия в смеси суспендированного триэтиламмонийхлорида).

Полученную смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин, затем дают нагреться до 25°C в течение 1-2 час, затем гасят насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл). Летучую часть удаляют, используя роторный испаритель, водную суспензию разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют. Продукт можно кристаллизовать из раствора и обеспечить высокую степень чистоты. Если необходима очистка, неочищенный продукт можно очистить флэш-хроматографией, используя 20-30% этилацетат в гексане.

Часть 2

К комплексу бромид меди(I)-диметилсульфид (246 мг, 1,2 ммоль) в смеси ТГФ/ДМС (2:1, 15 мл, охлаждают до -40°C) добавляют 4-метоксифенилмагнийбромид (4,8 мл 0,5М раствор в ТГФ, 2,4 ммоль). Раствору дают перемешиваться в течение 10 мин, в течение которых он нагревается -15°C. Полученную смесь снова охлаждают до -40°С и добавляют продукт из части 1 (245 мг, 1 ммоль) в ТГФ (6 мл). Раствор перемешивают при 25°C в течение 8-16 час. Раствор охлаждают до -78°С и добавляют N-бромсукцинимид (356 мг, 2 ммоль) в ТГФ (2 мл). Раствор оставляют нагреваться до 0°С и встряхивают при 0°С в течение 3 час. Реакционную смесь гасят (1:1) насыщенным раствором карбоната аммония и 0,5 н. бисульфата калия (5 мл). Органическую фазу отделяют декантированием и концентрируют.

Часть 3:

К продукту из части 2, растворенному в ацетонитриле (5 мл), добавляют тетраметилгуанидиназид (0,6 мл, 4 ммоль). Раствор перемешивают в течение 72-120 час. Раствор концентрируют досуха, снова растворяют в CH₂Cl₂ и добавляют 1 н. HCl (2 мл). Слои разделяют и органический слой фильтруют через слой силикагеля, промывают CH₂Cl₂ (5 мл) и концентрируют.

Часть 4

К продукту из части 3 (131 мг, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C добавляют литийалюминийгидрид (1М раствор в ТГФ) (2 мл, 2 ммоль) и раствор перемешивают при 25°C в течение 4 час. Реакционную смесь гасят добавлением воды (114 мкл), 15% водного гидроксида натрия (114 мкл) и воды (266 мкл) при интенсивном перемешивании между каждым добавлением. Затем смесь фильтруют и концентрируют.

Часть 5

К раствору из части 4 (0,5 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют триэтиламин (83,7 мкл, 0,6 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (130,8 мг, 0,5 ммоль). Раствор перемешивают в течение 8-16 час, затем концентрируют. Растворитель удаляют и остаток очищают по методике, приведенной в примере 1, получая 50,8 мг.

Следующие соединения (Примеры 49-70, Таблица 7) получают, используя 4-хлорбензолсульфонилхлорид с кротоновой кислотой, 2-пентеновой кислотой, 2-гексеновой кислотой, 2-октеновой кислотой, коричной кислотой, фурилакриловой кислотой и 4-метил-2-пентеновой кислотой и метил-, этил-, изобутил-, 4-метоксифенил-, гексил- и фенилмагнийбромидом по методике, приведенной в примере 49. Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 7
(Результаты¹ ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)RR'MgX метилэтилизобутил4-метоксифенилн-гексилфенилметил   Пр.49
(370,0 М+Н);
3,368 минПр.50
(348,1 М+Н);
4,017 минПр.51
(340,0 М+Н);
3,244 минэтил Пр.52
(306,0 М+Н);
3,189 минПр.53
(334,0 М+Н);
3,648 мин   н-пропилПр.54
(306,0 М+Н);
3,215 минПр.55
(320,0 М+Н);
3,372 минПр.56
(348,1 М+Н);
3,891 минПр.57
(398,1 М+Н);
3,635 минПр.58
(376,1 М+Н);
4,415 минПр.59
(368,1 М+Н);
3,706 минн-пентилПр.60
(334,1 М+Н);
3,746 минПр.61
(348,1 М+Н);
3,949 мин  Пр.62
(404,2 М+Н);
4,834 мин фенилПр.63
(340,0 М+Н);
3,259 мин Пр.64
(382,1 М+Н);
3,876 мин Пр.65
(410,1 М+Н);
4,366 мин 2-фурил Пр.66
(344,0 М+Н);
3,225 минПр.67
(372,0 М+Н);
3,649 мин Пр.68
(400,0 М+Н);
4,152 мин изопропилПр.69
(306,0 М+Н);
3,199 мин   Пр.70
(376,0 М+Н);
4,414 мин 

Следующие соединения (Примеры 71-87, Таблица 8) получают, используя 4-хлорбензолсульфонилхлорид с кротоновой кислотой, 2-пентеновой кислотой, 2-гексеновой кислотой, 2-октеновой кислотой, коричной кислотой, β-(3-пиридил)акриловой кислотой, фурилакриловой кислотой и 4-метил-2-пентеновой кислотой и метил-, этил-, изобутил-, 4-метоксифенил-, гексил- и фенилмагнийбромидом по методике, приведенной в примере 49.

Таблица 8
(Результаты¹ ЖХМС: Молекулярный ион и время удерживания)RR' метилэтилизобутил4-метоксифенилн-гексилметил   Пр.71
(414,0 М+Н);
3,230 минПр.721
(394,0 М+Н);
4,071 минэтил  Пр.73
(380,0 М+Н);
3,710 минПр.74
(430,0 М+Н);
3,460 минПр.75
(406,1 М+Н);
4,256 минн-пропилПр.76
(352,0 М+Н);
3,291 минПр.77
(364,0 М+Н);
3,422 минПр.78
(394,0 М+Н);
3,949 мин Пр.79
(422,1 М+Н);
4,466 минн-пентилПр.80
(380,0 М+Н);
3,797 минПр.81
(392,1 М+Н);
4,007 мин   фенилПр.82
(386,0 М+Н);
3,328 минПр.83
(398,0 М+Н);
3,546 мин   2-фурилПр.84
(376,0 М+Н);
3,057 минПр.85
(388,0 М+Н);
3,305 минПр.86
(418,0 М+Н);
3,712 мин  изопропил  Пр.87
(394,0 М+Н);
3,948 мин  

Пример 88

4-Хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамид

По методике, приведенной в примере 49 (части 1 и 2), 2-пентеновую кислоту сочетают с 4-(R)-4-бензил-2-оксазолидиноном, получая (R)-3-(2'-пентенил)-4-бензил-2-оксазолидинон. Добавление гексилмагнийбромида сопровождается захватом N-бромсукцинимида. После обработки продукт очищают флэш-хроматографией, используя 5% эфир в гексане, получают (приблизительно 2:1) смесь (1R-2R):(1R-2S)-3-(2'-бром-3'-этилнонанил)-4-бензил-2-оксазолидинона. Каждый изомер превращают в соответствующий сульфонилированный аминоспирт по методике, приведенной в примере 49 (стадии 3-5).

Таблица 9
(Результаты¹ ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)ИзомерПримерМолекулярный ионВремя удерживания (мин)1S-2S88363 M+H4,24 мин1S-2R89363 M+H4,24 мин

Пример 90

4-Хлор-N-метил-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору 4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида (0,10 г, 0,343 ммоль) в ДМФА (2,0 мл), добавляют карбонат калия (47 мг, 0,343 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь охлаждают до 0°C и добавляют йодометан (50 мкл, 0,686 ммоль). Через 2 часа баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 24 час. Затем нерастворившуюся часть отфильтровывают, раствор в ДМФА разбавляют EtOAc (50 мл) и промывают последовательно 10% лимонной кислотой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над MgSO₄ и выпаривают, получая прозрачное масло, которое промывают Et₂O и затем очищают флэш-хроматографией (элюент: 95:5, CHCl₃/iPrOH), получая требуемый продукт в виде прозрачного масла (71 мг, 68%). Масс-спектр (+APCI): 306 ([M+H]⁺). Анализ. Рассчитано для C₁₃H₂₀ClNO₃S: C 51,06; H 6,59; N 4,58. Найдено: C 51,15; H 6,73; N 4,36.

Пример 91

4-Хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору (S)-изолейцинола (17,6 мг, 0,15 ммоль) в CH₃CN (600 мкл) добавляют Et₃N (300 мкл, 1M в CH₃CN) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (21,07 мг, 0,1 ммоль) в виде раствора в CH₃CN (400 мкл). Ампулу закрывают и встряхивают в течение 8-12 час при 40°C. Растворитель удаляют и масло растворяют в EtOAc (1 мл). Полученный раствор промывают 1М HCl (2×1 мл). Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 1,6 мл ДМСО (0,03M).

Следующие соединения (Примеры 91-119, Таблица 10) получают, используя 4-хлор-, 4-бром-, 3-хлор- и 3-фторбензолсульфонилхлорид с (S)-изолейцинолом, L-лейцинолом,

DL-2-амино-1-гексанолом, (1S,2R)-(+)-фенилпропаноламином,

(S)-(+)-2-фенилглицинолом, (R)-(-)-лейцинолом,

1-амино-1-циклопентанметанолом, DL-2-амино-1-пентанолом,

(S)-2-амино-3-циклогексил-1-пропанолом, H-тирозинолом(bzl),

(R)-(+)-метионинолом, (S)-(+)-2-амино-1-бутанолом,

(1S,2S)-(+)-тиомикамином, L-аланинолом, L-фенилаланинолом,

L-валинолом и (R)-(+)-2-амино-2-метил-1-бутанолом по методике, приведенной в примере 91. Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 10
(Результаты² ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)АминоспиртX-Ph 4-хлор-Ph4-бром-Ph3-хлор-Ph3-фтор-Ph(S)-изолейцинолПр.91
290,54
(М-Н);
0,96 минПр.98
334,48
(М-Н);
1,00 мин  L-лейцинолПр.92
290,53
(М-Н);
0,96 мин  Пр.109
274,57
(М-Н);
0,87 минDL-2-амино-1-гексанол Пр.99
334,49
(М-Н);
1,02 мин Пр.110
274,55
(М-Н);
0,86 мин(1S,2R)-(+)-фенилпропанаминПр.93
324,54
(М-Н);
1,05 минПр.100
368,44
(М-Н);
1,09 мин Пр.111
308,55
(М-Н);
0,96 мин(S)-(+)-2-фенилглицингол Пр.101
354,44
(М-Н);
0,96 мин Пр.112
294,53
(М-Н);
0,81 мин(R)-(-)-лейцинол Пр.102
334,48
(М-Н);
1,00 мин Пр.113
274,48
(М-Н);
0,89 мин1-амино-1-циклопентанметанолПр.94
332,47
(М-Н);
0,95 минПр.103
288,52
(М-Н);
0,91 мин Пр.114
272,55
(М-Н);
0,78 минDL-2-амино-1-пентанол Пр.104
320,47
(М-Н);
0,93 минПр.105
276,49
(М-Н);
0,89 мин (S)-2-амино-3-циклогексил-1-пропанолПр.96
330,57
(М-Н);
1,16 мин Пр.106
330,57
(М-Н);
1,16 минПр.115
314,59
(М-Н);
1,07 минН-тирозинол(bzl)Пр.96
430,54
(М-Н);
1,22 мин   (R)-(+)-метионинол  Пр.107
308,50
(М-Н);
0,85 мин (S)-(+)-2-амино-1-бутанол  Пр.108
262,49
(М-Н);
0,80 мин (1S,2S)-(+)-тиомикамин   Пр.116
370,51
(М-Н);
0,85 минL-аланинол   Пр.117
232,47
(М-Н);
0,52 минL-фенилаланинол   Пр.118
308,56
(М-Н);
0,89 минL-валинол   Пр.119
260,51
(М-Н);
0,74 мин(R)-(+)-2-амино-2-метил-1-бутанолПр.97
275,91
(М-Н);
0,49 мин   ²ЖХМС условия: ZMD (Waters) или Platform (Micromass) или LCZ (Micromass); колонка: Zorbax SB-C8; растворитель: AcCN+H₂O, содержащий 0,1% ТФУК или 0,1% FA; градиент: 2,5 мин 15% AcCN-95% AcCN; скорость потока: 3 мл/мин; детектирование: E1SD детектирование (SEDEX 55); UV253 детектирование (Schimadzu).

Пример 120

4-Бром-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамид

Часть 1

К суспензии 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (5 г, 35 ммоль) и ТГФ (100 мл) добавляют диметилсульфидборана (50 мл, 2M в ТГФ) при 0°C. Охлаждающей бане дают нагреться и реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 24 час. Добавляют NaOH (3М, 100 мл) и смесь перемешивают в течение 4 час. Реакционную смесь насыщают K₂CO₃ и экстрагируют Et₂O (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над MgSO₄ и выпаривают, получая 4,35 г (96%) требуемого аминоспирта.

Часть 2

Аминоспирт сульфонилируют по методике, приведенной в примере 91.

Следующие соединения (Примеры 120-125, Таблица 11) получают, используя следующие аминокислоты: 1-амино-1-циклогексанкарбоновую кислоту, 2-амино-2-норборнанкарбоновую кислоту, d,l-1-аминоиндан-1-карбоновую кислоту и d,l-2-циклобутил-2-фенилглицин с 4-бром- и 4-хлорбензолсульфонилхлоридом по методике, приведенной в примере 120. Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 11
(Результаты¹ ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)аминокислотыX-Ph 4-бром-Ph4-хлор-Ph1-амино-1-циклогексанкарбоновая кислотаПример 120
348,07 (М-Н);
1,02 минПример 123
302,18 (М-Н);
1,0 мин2-амино-2-норборнанкарбоновая кислотаПример 121
360,05 (М-Н);
1,07 мин d,l-1-аминоиндан-1-карбоновая кислотаПример 122
381,96 (М-Н);
1,06 минПример 124
336,17 (М-Н);
1,04 минd,l-2-циклобутил-2-фенилглицин Пример 125
364,21 (М-Н);
1,22 мин

Пример 165A

4-Хлор-N-[(1S,2S)-1-формил-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору 4-хлорбензолсульфонилхлорида (1,93 г, 9,1 ммоль) в CH₃CN (25 мл) и (S)-изолейцинола (1,07 г, 9,1 ммоль) добавляют Et₃N (1,91 мл, 13,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 30 мин. Растворитель удаляют и масло растворяют в CH₂Cl₂ (20 мл). Раствор промывают водой (2×20 мл) и сушат над Na₂SO₄. Растворитель удаляют, получая N-4-хлорбензолсульфонилизолейцинол, который используют без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору N-4-хлорбензолсульфонилизолейцинола (примерно 9,1 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) добавляют смесь пиридинийхлорхромата (5,88 г, 27,3 ммоль) и силикагеля (приблизительно 6 г). Полученную суспензию перемешивают при 25°C до полного расхода спирта (по данным ТСХ анализа). Реакционную смесь разбавляют Et₂O (250 мл) и фильтруют через влажный силикагель (элюент: 20% EtOAc/гексан). После удаления растворителя остаток подвергают Biotage™ элюированию, используя 10→20% EtOAc/гексан, получая 1,94 г (74%, две стадии) альдегида (ЖХМС=288,14 (M-H), Rt=1,07 мин).

Пример 165

4-Хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору альдегида из примера 165A (23,1 мг, 80 ммоль) в ТГФ (400 мкл) добавляют метилмагнийбромид (400 мкл, 1,0М в ТГФ, 5 экв). Ампулу закрывают и содержимое перемешивают при 50°C в течение 12 час. Реакцию гасят насыщенным водным NH₄Cl (1,5 мл) и EtOAc (1 мл). Органический слой переносят в тарированную ампулу и водный слой экстрагируют EtOAc (1 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют (Savant, умеренный нагрев) и полученную смесь диастереоизомеров растворяют в ДМСО таким образом, чтобы конечная концентрация составила 30 мМ.

Следующие соединения (Примеры 126-210, Таблица 12) получают, используя N-4-фтор-, 4-бром-, 4-хлор-, 3-хлор- и 2-фторфенилсульфонилизолейциналь с метилмагнийбромидом,

циклопентилмагнийбромидом, гексилмагнийбромидом,

пентилмагнийбромидом, бутилмагнийбромидом,

изопропилмагнийбромидом, o-толилмагнийбромидом,

трет-бутилмагнийбромидом, изобутилмагнийбромидом,

винилмагнийбромидом, аллилмагнийбромидом, этилмагнийбромидом,

4-фторфенилмагнийбромидом, 4-хлорфенилмагнийбромидом,

2-метил-1-пропенилмагнийбромидом, изопропенилмагнийбромидом,

4-анизилмагнийбромидом, 1-метил-1-пропенилмагнийбромидом,

2-[2-(1,3-диоксанил)]этилмагнийбромидом,

3-бутенилмагнийбромидом, 1-пропинилмагнийбромидом,

4-тиоанизолмагнийбромидом, 4-N,N-диметиланилинмагнийбромидом и

1-нафтилмагнийбромидом с последующей обработкой по методике примеров 165A и 165. Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 12
(Результаты² ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)RMgXX-Ph 4-фтор-Ph4-бром-Ph4-хлор-Ph3-хлор-Ph2-фтор-PhметилмагнийбромидПр.126
288,18
(М-Н);
1,01 минПр.145
350,05
(М-Н);
1,12 минПр.165
304,10
(М-Н);
1,04 мин,
1,10 минПр.185
304,15
(М-Н);
1,05 мин,
1,12 мин циклопентилмагнийбромидПр.127
242,21
(М-Н);
1,30 минПр.146
404,05
(М-Н);
1,40 минПр.166
358,18
(М-Н);
1,37 минПр.186
358,18
(М-Н);
1,39 минПр.202
342,22
(М-Н);
1,29 мингексилмагнийбромидПр.128
358,24
(М-Н);
1,40 мин,
1,44 мин Пр.167
374,21
(М-Н);
1,48 мин,
1,52 минПр.187
374,22
(М-Н);
1,48 мин,
1,53 минПр.203
358,24
(М-Н);
1,41 мин,
1,46 минпентилмагнийбромидПр.129
344,23
(М-Н);
1,32 мин,
1,36 минПр.147
406,10
(М-Н);
1,40 мин,
1,46 минПр.168
360,19
(М-Н);
1,40 мин,
1,45 минПр.188
360,20
(М-Н);
1,40 мин,
1,46 минПр.204
344,22
(М-Н);
1,32 мин,
1,36 минбутилмагнийбромидПр.130
330,21
(М-Н);
1,24 мин,
1,28 минПр.148
392,07
(М-Н);
1,34 мин,
1,39 минПр.169
346,18
(М-Н);
1,33 мин,
1,37 минПр.189
346,17
(М-Н);
1,33 мин,
1,38 минПр.205
330,23
(М-Н);
1,25 мин,
1,30 минизопропилмагнийбромид  Пр.170
332,17
(М-Н);
1,25 мин,
1,30 минПр.190
332,18
(М-Н);
1,26 мин,
1,31 мин о-толилмагнийбромидПр.131
364,19
(М-Н);
1,28 мин Пр.171
380,17
(М-Н);
1,36 мин  трет-бутилмагнийбромидПр.132
330,21
(М-Н);
1,31 минПр.149
392,08
(М-Н);
1,42 минПр.172
346,17
(М-Н);
1,40 минПр.191
346,18
(М-Н);
1,40 мин изобутилмагнийбромид Пр.150
392,06
(М-Н);
1,33 мин,
1,37 минПр.173
346,17
(М-Н);
1,31 мин,
1,36 минПр.192
346,18
(М-Н);
1,32 мин,
1,37 мин винилмагнийбромидПр.133
300,18
(М-Н);
1,04 мин,
1,08 минПр.151
362,07
(М-Н);
1,16 мин,
1,20 минПр.174
316,14
(М-Н);
1,13 мин,
1,17 минПр.193
316,16
(М-Н);
1,13 мин,
1,18 минПр.206
300,18
(М-Н);
1,03 мин,
1,08 миналлилмагнийбромидПр.134
314,19
(М-Н);
1,12 мин,
1,16 минПр.152
376,05
(М-Н);
1,22 мин,
1,26 минПр.175
330,14
(М-Н);
1,21 мин,
1,25 минПр.194
330,17
(М-Н);
1,20 мин,
1,25 мин этилмагнийбромидПр.135
302,19
(М-Н);
1,06 мин,
1,11 минПр.153
364,09
(М-Н);
1,18 мин,
1,21 минПр.176
318,16
(М-Н);
1,16 мин,
1,21 минПр.195
318,16
(М-Н);
1,16 мин,
1,21 мин 4-фторфенилмагнийбромид Пр.154
429,99
(М-Н);
1,28 мин,
1,33 мин  Пр.207
368,17
(М-Н);
1,18 мин,
1,23 мин4-хлорфенилмагнийбромидПр.136
384,14
(М-Н);
1,26 мин,
1,30 минПр.155
446,01
(М-Н);
1,35 мин,
1,40 минПр.177
402,03
(М-Н);
1,33 мин,
1,35 минПр.196
402,06
(М-Н);
1,33 мин,
1,38 минПр.208
384,14
(М-Н);
1,25 мин,
1,30 мин2-метил-1-пропенилмагнийбромидПр.137
238,18
(М-Н);
1,16 мин,
1,21 минПр.156
390,04
(М-Н);
1,25 мин,
1,31 мин Пр.197
344,19
(М-Н);
1,24 мин,
1,30 мин изопропенилмагнийбромидПр.138
314,19
(М-Н);
1,14 мин,
1,17 минПр.157
376,06
(М-Н);
1,24 мин,
1,28 мин   4-анизилмагнийбромидПр.139
380,20
(М-Н);
1,15 мин,
1,21 минПр.158
442,01
(М-Н);
1,24 мин,
1,30 минПр.178
396,16
(М-Н);
1,23 мин,
1,29 минПр.198
396,19
(М-Н);
1,22 мин,
1,28 минПр.209
380,20
(М-Н);
1,14 мин,
1,19 мин1-метил-1-пропенилмагнийбромид Пр.159
390,03
(М-Н);
1,26 мин,
1,35 мин   2-[2-(1,3-диоксанил)]этилмагнийбромидПр.140
388,22
(М-Н);
0,99 мин,
1,04 минПр.160
450,07
(М-Н);
1,09 мин,
1,15 минПр.179
404,18
(М-Н);
1,08 мин,
1,13 минПр.199
404,19
(М-Н);
1,13 минПр.210
388,21
(М-Н);
0,98 мин,
1,03 мин3-бутенилмагнийбромидПр.141
328,21
(М-Н);
1,19 мин,
1,23 минПр.161
390,06
(М-Н);
1,29 мин,
1,33 минПр.180
344,16
(М-Н);
1,27 мин,
1,31 минПр.200
344,16
(М-Н);
1,27 мин,
1,31 мин 1-пропинилмагнийбромид Пр.162
374,01
(М-Н);
1,19 минПр.181
328,15
(М-Н);
1,18 мин  4-тиоанизолмагнийбромидПр.142
396,17
(М-Н);
1,25 мин,
1,29 минПр.163
458,01
(М-Н);
1,33 мин,
1,38 минПр.182
412,14
(М-Н);
1,32 мин,
1,37 минПр.201
412,15
(М-Н);
1,32 мин,
1,37 мин 4-N,N-диметиланилинмагнийбромидПр.143
393,24
(М-Н);
0,77 мин,
0,81 минПр.164
455,07
(М-Н);
0,95 минПр.183
409,22
(М-Н);
0,92 мин  1-нафтилмагнийбромидПр.144
400,21
(М-Н);
1,35 мин Пр.184
416,18
(М-Н);
1,41 мин  

Пример 211

4-Бром-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-этилбутил]бензолсульфонамид

Часть 1

К раствору 4-бромбензолсульфонилхлорида (1,278 г, 5 ммоль) в CH₃CN (20 мл) добавляют гидрохлорид сложного метилового эфира (L)-изолейцина (908,5 мг, 5 ммоль) в виде раствора в CH₃CN (10 мл) и Et₃N (1 мл, 7,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°C при встряхивании в течение 3 дней. Растворитель удаляют и масло растворяют в EtOAc (10 мл). Раствор промывают водой (5 мл), насыщенным NH₄OH (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл) и сушат над MgSO₄. Растворитель удаляют, получая 1,62 г (89%) требуемого сложного сульфонамидного эфира.

К раствору сложного сульфонамидного эфира (45,5 мг, 0,125 ммоль) в ТГФ (500 мкл) добавляют метилмагнийбромид (333 мкл, 3,0М в ТГФ, 8 экв). Ампулу запаивают и перемешивают содержимое при 50°C в течение 12 час. Реакционную смесь гасят насыщенным NH₄Cl (1,5 мл) и EtOAc (1 мл). Органический слой переносят в тарированную ампулу и водный слой экстрагируют EtOAc (1 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют (Savant, умеренный нагрев) и продукт растворяют в ДМСО таким образом, чтобы конечная концентрация составила 30 мМ.

Следующие соединения (Примеры 211-271, Таблица 13) получают, используя (из части 2) сложный метиловый эфир N-4-бром-, 4-хлор-, 4-фтор-, 3-хлор- и 2-фторбензолсульфонилизолейцина с метилмагнийбромидом, гексилмагнийбромидом, пентилмагнийбромидом, бутилмагнийбромидом, изопропилмагнийбромидом, изобутилмагнийбромидом, аллилмагнийбромидом, этилмагнийбромидом, 4-фторфенилмагнийбромидом, 4-хлорфенилмагнийбромидом, 2-метил-1-пропенилмагнийбромидом, изопропенилмагнийбромидом, 4-анизилмагнийбромидом, 1-метил-1-пропенилмагнийбромидом, 3-бутенилмагнийбромидом, 1-пропинилмагнийбромидом, 4-N,N-диметиланилинмагнийбромидом и 1-нафтилмагнийбромидом по методике, приведенной в примере 211. Данная методика представлена на следующей схеме:

Таблица 13
(Результаты¹ ЖХМС: молекулярный ион и время удерживания)RMgXX-Ph 4-бром-Ph4-хлор-Ph4-фтор-Ph3-хлор-Ph2-фтор-PhметилмагнийбромидПр.211
364,51
(М-Н);
1,117 минПр.223
318,61
(М-Н);
1,15 минПр.235
302,64
(М-Н);
1,06 мин  гексилмагнийбромид Пр.224
458,78
(М-Н);
1,87 минПр.236
442,78
(М-Н);
1,80 минПр.249
458,75
(М-Н);
1,87 минПр.261
442,78
(М-Н);
1,81 минпентилмагнийбромидПр.212
476,49
(М-Н);
1,76 мин Пр.237
414,82
(М-Н);
1,70 минПр.250
430,76
(М-Н);
1,76 минПр.262
414,74
(М-Н);
1,70 минбутилмагнийбромидПр.213
448,59
(М-Н);
1,65 минПр.225
4-2,72
(М-Н);
1,58 минПр.238
386,73
(М-Н);
1,58 минПр.251
402,68
(М-Н);
1,65 мин изопропилмагнийбромид  Пр.239
358,70
(М-Н);
1,47 мин  изобутилмагнийбромидПр.214
448,58
(М-Н);
1,65 минПр.226
402,70
(М-Н);
1,63 минПр.240
386,73
(М-Н);
1,58 минПр.252
402,74
(М-Н);
1,65 мин фенилмагнийбромидПр.215
488,51
(М-Н);
1,50 минПр.227
442,65
(М-Н);
1,48 мин Пр.253
442,64
(М-Н);
1,50 минПр.263
426,67
(М-Н);
1,43 миналлилмагнийбромидПр.216
416,53
(М-Н);
1,43 минПр.228
370,65
(М-Н);
1,41 минПр.241
354,69
(М-Н);
1,34 минПр.254
370,64
(М-Н);
1,43 минПр.264
354,67
(М-Н);
1,35 минэтилмагнийбромидПр.217
392,55
(М-Н);
1,37 минПр.229
346,67
(М-Н);
1,35 минПр.242
330,67
(М-Н);
1,28 минПр.255
346,66
(М-Н);
1,37 минПр.265
330,74
(М-Н);
1,28 мин4-фторфенилмагнийбромид    Пр.266
462,64
(М-Н);
1,45 мин4-хлорфенилмагнийбромидПр.218
556,39
(М-Н);
1,61 мин  Пр.256
511,96
(М-Н);
1,66 минПр.267
494,57
(М-Н);
1,56 минизопропенилмагнийбромидПр.219
416,51
(М-Н);
1,50 минПр.230
370,64
(М-Н);
1,48 минПр.243
354,69
(М-Н);
1,43 минПр.257
370,66
(М-Н);
1,48 минПр.268
354,68
(М-Н);
1,43 мин4-анизилмагнийбромид Пр.231
502,64
(М-Н);
1,43 минПр.244
486,67
(М-Н);
1,38 минПр.258
502,62
(М-Н);
1,43 минПр.269
486,71
(М-Н);
1,37 мин1-метил-1-пропенилмагнийбромидПр.220
444,59
(М-Н);
1,63 минПр.232
398,69
(М-Н);
1,61 минПр.245
382,73
(М-Н);
1,54 минПр.259
398,65
(М-Н);
1,61 минПр.270
382,50
(М-Н);
1,56 мин3-бутенилмагнийбромидПр.221
444,60
(М-Н);
1,54 минПр.233
398,66
(М-Н);
1,52 минПр.246
382,71
(М-Н);
1,46 минПр.260
518,68
(М-Н);
1,21 минПр.271
382,70
(М-Н);
1,46 мин4-N,N-диметиланилинмагнийбромид  Пр.247
512,73
(М-Н);
0,97 мин  1-нафтилмагнийбромидПр.222
558,46
(М-Н);
1,65 минПр.234
542,56
(М-Н);
1,63 минПр.248
526,69
(М-Н);
1,58 мин  

Пример 272

4-Хлор-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамид

A. Получение (αS)-α-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклогексануксусной кислоты

К раствору S-циклогексилглицина (1,00 г, 5,16 ммоль) в H₂O (10 мл) и ТГФ (11 мл) добавляют 4-хлорбензолсульфонилхлорид (1,53 г, 7,23 ммоль) и затем 2,5н. NaOH (8,26 мл) при 25°C при перемешивании. Через 24 час реакцию гасят добавлением 6н. HCl до pH=2. Затем реакционную смесь экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (2×50 мл), сушат над MgSO₄ и выпаривают, получая твердое вещество белого цвета. Твердое белое вещество помещают в Et₂O, фильтруют и выпаривают, получая аморфное вещество белого цвета, которое после промывки гексаном приводит к получению 0,90 г (52%) продукта. Т.пл. 120-128°C. Масс-спектр (+ESI): 354 ([M+N₄]⁺). Анализ. Рассчитано для C₁₄H₁₈ClNO₄S: C 50,68; H 5,47; N 4,22. Найдено: C 50,59; H 5,46; N 4,19.

В. Получение 4-хлор-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамида

К раствору LAH (1,0М в ТГФ, 1,5 мл, 1,5 ммоль) по каплям добавляют при 0°C раствор (αS)-α-[[(4-хлорфенил)сульфонил]амино]циклогексануксусной кислоты (0,50 г, 1,507 ммоль) в ТГФ (8,0 мл). После завершения добавления реакционной смеси дают нагреться до 25°C. Через 24 часа реакцию гасят, последовательно добавляя H₂O (60 мкл), 15% NaOH (60 мкл) и H₂O (180 мкл). Выпавший осадок фильтруют и промывают ТГФ. Объединенный ТГФ раствор выпаривают до получения прозрачного масла, которое после промывки гексаном дает твердое вещество белого цвета. Твердое белое вещество очищают флэш-хроматографией (элюент: 1:1 гексан/этилацетат), промывают гексаном и откачивают, получая 0,179 г (37%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. 115-118°C. Масс-спектр (+APCI): 318 ([M+H]⁺). Анализ. Рассчитано для C₁₄H₂₀ClNO₃S: C 52,91; H 6,34; N 4,41. Найдено: C 52,16; H 6,25; N 4,40.

Пример 273

4-Хлор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамид

К раствору S-2-фенилглицинола (0,50 г, 3,645 ммоль) и Et₃N (0,561 мл, 4,01 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,5 мл) по каплям добавляют при 0°C раствор 4-хлорбензолсульфонилхлорида (0,769 г, 3,645 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,5 мл). После завершения добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до 25°C. Через 24 час реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (20 мл) и промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), 1 н. HCl (30 мл), H₂O (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над MgSO₄ и выпаривают до твердого вещества белого цвета, которое дважды промывают гексаном. Твердое белое вещество очищают флэш-хроматографией (элюент: 1:1 гексан/этилацетат), промывают гексаном и откачивают, получая 0,347 г (29%) требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. 127-128°C. Масс-спектр (+APCI): 329 ([M+NH₄]⁺). Анализ. Рассчитано для C₁₄H₁₄ClNO₃S: C 53,93; H 4,53; N 4,49. Найдено: C 53,96; H 4,49; N 4,39.

Пример 274

4-Хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамид

К раствору S-валинола (0,52 г, 5,0 ммоль), триэтиламина (0,55 г, 5,5 ммоль) и метиленхлорида (10 мл) при 0°C добавляют раствор 4-хлорбензолсульфонилхлорида (1,06 г, 5,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Через 15 мин баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают достичь температуры 25°C. Через 16 час реакцию гасят, выливая в насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и дополнительный метиленхлорид (15 мл). Органическую фазу выделяют и промывают последовательно 1 н. раствором HCl (20 мл), дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и выпаривают, получая бесцветное масло, которое кристаллизуется при стоянии. Т.пл. 83-85°C (1,30 г, 94%). Масс-спектр (+ESI) 278,1 ([M+H]⁺); 257,2; 237,1. Анализ. Рассчитано для C₁₁H₁₆ClNO₃S: C 47,56; H 5,81; N 5,04. Найдено: C 47,78; H 5,81; N 4,99.

Пример 275

4-Бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамид

К раствору S-валинола (0,52 г, 5,0 ммоль), триэтиламина (0,55 г, 5,5 ммоль) и метиленхлорида (10 мл) при 0°C добавляют раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (1,28 г, 5,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Через 15 мин баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают достичь температуры 25°C. Через 16 час реакцию гасят, выливая в насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и дополнительный метиленхлорид (15 мл). Органическую фазу выделяют и промывают последовательно раствором HCl (20 мл), дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и выпаривают, получая бесцветное масло, которое кристаллизуется при стоянии в вакууме. Т.пл. 89-94°C (1,49 г, 93%). Масс-спектр (+APCI) 324,03 ([M+H]⁺). Анализ. Рассчитано для C₁₁H₁₆BrNO₃S: C 41,00; H 5,00; N 4,35; Найдено: C 41,09; H 4,85; N 4,28.

Пример 276

4-Йодо-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид

К раствору S-изолейцинола (0,50 г, 4,26 ммоль), триэтиламина (0,47 г, 4,68 ммоль) и метиленхлорида (10 мл) при 0°C добавляют раствор 4-йодобензолсульфонилхлорида (1,29 г, 4,26 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Через 15 минут баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают достичь температуры 25°C. Через 16 час реакцию гасят, выливая в насыщенный раствор бикарбоната натрия (22 мл) и дополнительный метиленхлорид (15 мл). Органическую фазу выделяют и промывают последовательно 1 н. раствором HCl (25 мл), дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и выпаривают, получая неочищенное твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан. Т.пл. 118-120°C (1,07 г, 66%). Масс-спектр (+APCI) 383,96 ([M+H]⁺); 283,81; 191,95. Анализ. Рассчитано для C₁₂H₁₈INO₃S: C 37,61; H 4,73; N 3,65; Найдено: C 37,55; H 4,61; N 3,61.

Пример 277

4-Хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамид

К раствору S-трет-лейцинола (0,20 г, 1,70 ммоль), триэтиламина (0,19 г, 1,87 ммоль) и метиленхлорида (10 мл) при 0°C добавляют раствор 4-хлорбензолсульфонилхлорида (0,36 г, 1,70 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Через 15 минут баню со льдом удаляют и реакционной смеси дают достичь температуры 25°C. Через 16 час реакцию гасят, выливая в насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и дополнительный метиленхлорид (15 мл). Органическую фазу выделяют и промывают последовательно 1 н. раствором HCl (20 мл), дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и выпаривают, получая требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета. Т.пл. 128-130°C (0,46 г,94%). Масс-спектр (+APCI) 292,06 ([M+H]⁺). Анализ. Рассчитано для C₁₂H₁₈ClNO₃S: C 49,39; H 6,22; N 4,80; Найдено: C 49,40; H 6,17; N 4,79.

Таблица 14Пример
№Соединение12-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид23-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид33-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид44-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-1,2,3-бензоксадиазол-7-сульфонамида52-хлор-4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид65-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-2-метоксибензолсульфонамид72-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-6-метилбензолсульфонамид83,5-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид92,4-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид104-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид112-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид12N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]нафталин-1-сульфонамида13N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]нафталин-2-сульфонамида143-амино-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид15N-[(1S)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-4-бромбензолсульфонамид164-бром-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамид174-бром-N-[(1R)-2-гидрокси-1-(4-гидроксифенил)этил]бензолсульфонамид184-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамид194-бром-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(1H-индол-2-илметил)этил]бензолсульфонамид204-бром-2,5-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил-2-метилбутил]бензолсульфонамид212,5-дибром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид223,4-дибром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид232,3-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид243,4-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид252,4,5-трихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид264-бром-2,5-дифтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамид273,4-дихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамид282,4,6-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамид293,4-дибром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамид303,4-дихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамид312,4,5-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамид322,4,6-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамид334-бром-N-[(1R,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид344-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-1,2-диметилбутил]бензолсульфонамид354-бром-N-[1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамид364-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид374-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-1,2-диметилпропил]бензолсульфонамид384-хлор-N-[1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамид394-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид40N-аллил-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид41N-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид42трет-бутил-2-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]амино}этилкарбамата434-хлор-N-(4-хлорбензил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид444-хлор-N-(циклобутилметил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид454-хлор-N-(3,4-диметиоксибензил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид464-хлор-N-(2-фурилметил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид474-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-N-[2-(метилтио)этил]бензолсульфонамид484-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-N-(3-фенилпроп-2-инил)бензолсульфонамид494-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамид504-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилоктил]бензолсульфонамид514-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамид524-хлор-N-[(1S)-2-этил-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамид534-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамид544-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпентил]бензолсульфонамид554-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамид564-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-пропилпентил]бензолсульфонамид574-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пентил]бензолсульфонамид584-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пропилоктил]бензолсульфонамид594-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпентил]бензолсульфонамид604-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилгептил]бензолсульфонамид614-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)гептил]бензолсульфонамид624-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пентилоктил]бензолсульфонамид634-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамид644-хлор-N-(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-фенилпентил]бензолсульфонамид654-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилоктил]бензолсульфонамид664-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамид674-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамид684-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамид694-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2,3-диметилбутил]бензолсульфонамид704-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-изопропилоктил]бензолсульфонамид714-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамид724-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилоктил]бензолсульфонамид734-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамид744-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)бутил]бензолсульфонамид754-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамид764-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпентил]бензолсульфонамид774-бром-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамид784-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-пропилпентил]бензолсульфонамид794-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пропилоктил]бензолсульфонамид804-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилгептил]бензолсульфонамид814-бром-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)гептил]бензолсульфонамид824-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамид834-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилбутил]бензолсульфонамид844-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)пропил]бензолсульфонамид854-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамид864-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамид874-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-изопропил-4-метилпентил]бензолсульфонамид884-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамид894-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамид904-хлор-N-метил-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид914-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид924-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамид934-хлор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамид944-бром-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамид954-хлор-N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамид96N-{(1S)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидроксиэтил}-4-хлорбензолсульфонамид974-хлор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-1-метилпропил]бензолсульфонамид984-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид994-бром-N-[1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамид1004-бром-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамид1014-бром-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамид1024-бром-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамид1034-хлор-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамид1044-бром-N-[1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамид1053-хлор-N-[1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамид1063-хлор-N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамид1073-хлор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-(метилтио)пропил]бензолсульфонамид1083-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)пропил]бензолсульфонамид1092-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамид1102-фтор-N-[1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамид1112-фтор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамид1122-фтор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамид1132-фтор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамид1142-фтор-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамид115N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]-2-фторбензолсульфонамид1162-фтор-N-{(1S,2S)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-2-[4-(метилтио)фенил]этил}бензолсульфонамид1172-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамид118N-[(1S)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-2-фторбензолсульфонамид1192-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамид1204-бром-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамид1214-бром-N-[2-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензолсульфонамид1224-бром-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]бензолсульфонамид1234-хлор-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамид1244-хлор-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]бензолсульфонамид1254-хлор-N-(1-циклобутил-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензолсульфонамид1264-фтор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид127N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамид1284-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамид1294-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамид1304-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамид1314-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1324-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1334-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид1344-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамид1354-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид136N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамид1374-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид1384-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид1394-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид140N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-4-фторбензолсульфонамид1414-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамид1424-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид143N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамид1444-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(l-нафтил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1454-бром-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид1464-бром-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1474-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамид1484-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамид1494-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1504-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамид1514-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид1524-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамид1534-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1544-бром-N-{(1S,2S)-1-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1554-бром-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1564-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид1574-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид1584-бром-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1594-бром-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид1604-бром-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1614-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамид1624-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентинил}бензолсульфонамид1634-бром-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид1644-бром-N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1654-хлор-N-[(1S,2S)-1-формил-2-метилбутил]бензолсульфонамид165А4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид1664-хлор-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1674-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамид1684-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамид1694-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамид1704-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1714-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1724-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1734-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамид1744-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид1754-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамид1764-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1774-хлор-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1784-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1794-хлор-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1804-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамид1814-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентинил}бензолсульфонамид1824-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид1834-хлор-N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1844-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(1-нафтил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1853-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид1863-хлор-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1873-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамид1883-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамид1893-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамид1903-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1913-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1923-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамид1933-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид1943-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамид1953-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид1963-хлор-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1973-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид1983-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид1993-хлор-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид2003-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамид2013-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид202N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамид2032-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамид2042-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамид2052-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамид2062-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид2072-фтор-N-{(1S,2S)-1-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид208N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамид2092-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид210N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-2-фторбензолсульфонамид2114-бром-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид2124-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамид2134-бром-N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамид2144-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамид2154-бром-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид216N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-бром бензолсульфонамид2174-бром-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид218N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-бромбензолсульфонамид2194-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид2204-бром-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид2214-бром-N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамид2224-бром-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид2234-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид2244-хлор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамид225N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-4-хлорбензолсульфонамид2264-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамид2274-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид228N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-хлорбензолсульфонамид2294-хлор-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид2304-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид2314-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид2324-хлор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид233N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-4-хлорбензолсульфонамид2344-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид2354-фтор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид2364-фтор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамид2374-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамид238N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-4-фторбензолсульфонамид2394-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид2404-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамид241N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-фторбензолсульфонамид242N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-4-фторбензолсульфонамид2434-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид2444-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид2454-фтор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1E)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид246N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-4-фторбензолсульфонамид247N-{(1S,2S)-1-[бис[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамид2484-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид2493-хлор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамид2503-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамид251N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-3-хлорбензолсульфонамид2523-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамид2533-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид254N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-3-хлорбензолсульфонамид2553-хлор-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамид256N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-3-хлорбензолсульфонамид2573-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид2583-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид2593-хлор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1E)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид260N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-3-хлорбензолсульфонамид2612-фтор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамид2622-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамид2632-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамид264N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-2-фторбензолсульфонамид265N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-2-фторбензолсульфонамид266N-{(1S,2S)-1-[бис(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамид267N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамид2682-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамид2692-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамид2702-фтор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамид271N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-2-фторбензолсульфонамид2724-хлор-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамид2734-хлор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамид2744-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамид2754-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамид2764-йод-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамид2774-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамид

Пример 278: анализ подавления высвобождения (RRA)

Активность соединений настоящего изобретения в отношении ингибирования бета-амилоида определяют, используя анализ подавления высвобождения (Repressor Release Assay) (RRA), см. таблицу 17. Соединение считают активным в RRA, если оно обеспечивает, по крайней мере, 1,5-кратное увеличение активности люциферазы при концентрации 10 мкг/мл и не является токсичным.

A. Культура клеток

CHO-K1 клетки культивируют в полной DMEM среде (DMEM - среда с высоким содержанием глюкозы - содержит 10% фетальной телячьей сыворотки, 1% незаменимых аминокислот и 1% пенициллин-стрептомицина) при 37°C с 5% CO₂. Два миллиона клеток высевают в 10-сантиметровые чашки за 24 часа до трансфекции.

Кратковременные трансфекции осуществляют в соответствии с рекомендациями Gibco BRL, используя систему Lipofectamine Plus. Сначала 6 мкг pRSVO-luc и 6 мкг APP-lacI конструкции ДНК добавляют к 460 мкл Opti-Mem трансфекционной среды и инкубируют с 30 мкл Plus реагента в течение 15 минут. Затем липидную смесь 40 мкл реагента Lipofectamine и 460 мкл Opti-Mem трансфекционной среды инкубируют со смесью ДНК-плюс реагент в течение 15 минут. Во время инкубирования смеси ДНК-липид CHO-K1 клетки промывают один раз и покрывают 5,0 мл DMEM среды без пенициллин-стрептомицина. Затем препарат ДНК-липид наносят на эти клетки и инкубируют при 37°C в течение ночи.

Полтора миллиона трансфицированных клеток на лунку (полный объем 100 мкл) высевают в стерильные непрозрачные 96-луночные культуральные планшеты Packard в чистую DMEM полную среду (DMEM - без фенольного красного) и инкубируют при 37°C с 5% CO₂ в течение 3-5 часов.

B. Разведение соединения

Соединения разводят, используя два различных протокола; один протокол используют для соединений, которые получены чистыми (взвешенный порошок в ампуле), и другой протокол используют для соединений, полученных в растворе (20 мМ в ДМСО в 96-луночных планшетах). Для обоих протоколов в качестве разбавителя используют свежеприготовленные 25 мМ Hepes и 25 мМ Hepes/1% ДМСО. Смесь Hepes/ДМСО используют в качестве контрольного разбавителя во всех экспериментальных планшетах.

В таблице 15 представлены стадии разведения соединения (пожалуйста, обратите внимание на то, что последней стадией является добавление соединения к смеси клетки/среда в планшете с культурой тканей).

Таблица 15 КонцентрацияРазведениеИсходный раствор10 мг/млx мг соединения (ампула) разведенного 100% ДМСОРазведение 11 мг/мл20 мкл исходного раствора 180 мкл 25мМ HepesРазведение 2200 мкг/мл60 мкл разведения 1
240 мкл 25 мМ HepesРазведение 3 (в планшете с клетками)20 мкг/мл11,3 мкл разведения 2 (в 100 мкл клеток/лунка)

Так как некоторые соединения были получены в 96-луночных планшетах при 20 мМ, далее представлен протокол для их разведения (обратите внимание на то, что средняя молекулярная масса этих соединений была использована для расчета указанных разведений и что, как и раньше, последней стадий было добавление соединения к смеси клетки/среда в планшетах с культурой тканей).

Таблица 16 КонцентрацияРазведениеИсходный раствор (исходная конц.) 20 мМ растворРазведение 1˜200 мкг/мл6 мкл исходного раствора 194 мкл 25 мМ HepesРазведение 2 (в планшете с клетками)˜20 мкг/мл11,3 мкл разведения 2 (в 100 мкл клеток/лунка)

После того как соединения разводят, их наносят (в двух повторах) на клетки в планшете для культуры тканей (который подготовлен, как указано выше). Клетки инкубируют с соединением при 37°C с 5% CO₂ в течение дополнительных 36-48 часов.

С. Аналитические измерения

Осуществляют анализы люциферазы (реагент LucLite, Packard) и полученные значения считывают, используя прибор Packard TopCount. Среду удаляют из всех 96-луночных планшетов и заменяют 100 мкл PBS на лунку (с Mg²⁺ и Ca²⁺). В каждую лунку добавляют равный объем (100 мкл) буфера LucLite лизис/субстрат, планшеты герметизируют и содержимое перемешивают в темноте, используя роторный шейкер, в течение 15-30 минут при комнатной температуре. Затем считывают показания прибора TopCount для люциферазы.

Полученные значения выражают как относительные световые единицы (RLU), рассчитывают и анализируют, используя MS Excel следующим образом.

D. Анализ результатов

"Степень увеличения" относится к величине активности люциферазы (измеренной в относительных световых единицах) по отношению к контрольному разведению. "SEM" означает стандартную ошибку среднего для степени увеличения. "Активность": соединение считают активным, если оно обеспечивает, по крайней мере, 1,5-кратное увеличение активности люциферазы при концентрации 10 мкг/мл. В таблице 17: 1=соединение нетоксично, 0=токсично. "Токсичность" определяют по исчезновению сигнала (≤0,75-кратное увеличение).

E. Стандартный ингибитор бета-амилоида

Сравнительный ингибитор гамма секретазы DAPT (LY374973, AN37124: Dovey H.F. et al., J. Neurochem. 76: 173-181 (2001)) получают по способу WO 98/22494 и тестируют в RRA, при этом он демонстрирует 6,0-28,1-кратное увеличение активности люциферазы при концентрации 20 мкг/мл.

Таблица 17
Анализ подавления высвобожденияПримерКонцентрация (мкг/мл)APPI степень увеличенияAPPI, % примера 98(%)APPI токсичность91102,3892,181 31,7166,261 205116,71 203,1811 204,4154,81 203,81051 20246,8198102,581001 102,91112,761 103,091001 103,261001 102,561001 102,71001 102,621001 102,51001 102,171001 102,921001 102,111001 102,361001 102,061001 102,251001 102,751001 102,521001 105,51001 103,21001 104,31001 103,51001 103,81001 203,71001 103,31001 102,691001 205,61001 205,51001 205,81001 204,41001 203,21001 202,71001 203,31001 203,31001 203,61001 204,41001 203,91001 203,71001 204,21001 2071001982019,51001 204,21001 205,51001 2041001 203,21001 204,41001 203,51001 204,51001 205,71001 205,41001 203,41001 202,91001 203,31001 203,31001 203,21001 203,51001 204,31001 204,31001 206,8158,91 203,91001 204,21001 202,71001 102,531001 20376,71 102,91001 102,781001 102,4795,681 31,7969,391274202,144,81 202,443,21272202,381,3127520241,91 201,832,5190201,654,4127620246,31 202,173,41277201,553,411201,627,212202,848,113203,662,914201,526,515202,543,216201,730,217201,627,11820235,319102,263,51 201,830,5110202,462,51 203,663,2 10203,3113,6111202,363,2112202,954113201,833,5115201,526,5116202,768,5117202,256,4118201,948,61 201,741,8119201,640,51273201,538,7114201,967120203,378,2121201,637,2122201,739,5123103,6116,231 208,3197,51 31,6754,13124201,638,6125201,844,1126202,458127202,253,6128201,534,8129202,149,5130202,150,5131202,866,7132202,251,6133203,9112134204,2122,5135202,468,1136103,33107,51 206,4186,21 204,51071 11,651,681 32,0566,34137204,7136,5138203,394,8139102,4779,991 205,5158,91 31,5650,53192201,743,2199201,742,9193201,539,21100201,6411101201,6421102201,539,6194202,569,21 201,7381104201,531,21103202,670,81 201,534,9195201,636,3196201,544,71106201,632,8110712,3591,11105101,5447,3110831,6659,781112201,850,31113201,643,91109201,952,61110201,746,51111201,747,81116201,644,81114201,530,91117201,5311115201,837,31118201,633,61119201,546,51227101,6575,911165102,0570,811 101,663,92197201,547,31126101,5259,521 31,5456,21127102,97116,0411281010,76420,71 102,1377,431129107,12278,351 101,6259,131130102,493,871131101,6564,571132101,5460,211133101,7979,671134103133,71 102,6471 31,527,51135101,9184,911 102371136103,04135,091137101,6171,591138101,5769,781139102,1294,481140101,5267,811141101,7976,021142102,71114,621143105,72242,281144101,6971,371145103,9153,491 102,57102,151146104,26166,61 31,5360,661 102,3392,641147101,9475,861148101,8873,41149104,29167,711 102,0280,241150103,39132,651 101,5963,181151102,9129,131152106,64295,591 103,767,71 31,629,71153104,77212,31 3236,21 102,953,41154101,6874,731155104,37194,251156102,0189,371 101,64106,771 31,5298,841157101,9687,361158102,28101,491159102,1194,031160101,6673,831161101,6971,571162101,6368,851163101,6469,411164103,53149,311166105,49189,281 102,0582,011167109,66332,831168108,32286,711 102,287,861169102,8598,281 102,0180,191170101,9266,131     171101,5453,171172102,5186,451 101,5963,781173102,5688,081174102,1102,081175104,24205,871 102,01124,611176102,63127,841 101,87116,421177101,9594,931178101,6881,881179101,6379,41180101,6980,171181101,7683,431182102,58122,241183104,49212,531184101,780,391185101,5151,911186103,86133,061187109,02310,991188103,54122,171189101,5152,111190101,7660,571191102,4283,481192102,2176,011193101,7886,661194103,42166,421 101,97122,181195102,16104,891196101,7886,691197101,5474,671198101,5474,681199101,6178,51200101,8587,521201102,45116,181202101,6255,791203103,47119,611204103,73128,721205101,7259,111206101,992,421207101,8187,791208102,0197,831209101,8188,041210101,6881,71211102,0971,661212104,85166,421 102,470,11213103,03103,821 101,646,41214104,93169,161 101,853,21215101,6575,811216101,5872,761217101,6877,381218101,5571,251219101,882,731 202,875,91220103,29151,231221105,73263,291222101,5954,461223102,3379,871224102,2276,161225106,82234,081226104,6157,691228101,5671,571229101,5269,71230101,7580,531 201,9511231102,49114,391232101,9489,041 204,21151233106,67306,661234102,999,471 101,649,51235101,8864,321236106,55224,571 103,2101,31237106,05207,451 103,8119,81238104,5154,181239101,5452,991240103,82131,151241101,5872,821242101,673,531243101,778,071244101,5169,291245102,0594,291 203,595,11246102,42111,391 201,950,91247101,5457,331248103,53121,191 101,546,61249101,958,41250102,472,21251103,4103,51252101,853,81253101,6159,951254101,9371,921255102,0375,561256101,555,911257102,5494,51 202,568,81258101,7263,91259102,1981,371 11,731,11 0,31,731,11 31,731,51 101,649,11 204,4119,71 101,731,61260106,23231,761 31,526,71261103,5104,41262102,263,81263101,5758,4126410274,181265101,7866,021266101,5758,251267101,5958,971268101,7565,061269101,5858,741270101,8669,211271101,8267,61140203,4126,2141204,9182,1142201,971,7143205,1190144202,695,7145201,555,9146201,867,4147202,488,9148203,1116,61120205135,21121201,745,11122201,542,11123204,41211 203,597,4112420255,11125201,849,2149202,559,1150202,559,3151201,637,6152206,2145,71 208,643,8153205,2121,9154205117155205,6131,5156203,685,4157201,739,1158202,661,2159203,276,3160204,6109,3161206,5152,3162201,842,216320247,9164201,739,3165201,944,6166205,5129,1167203,991,516820247,5169203,17317020248171201,943,9172203,276,4173205,4127,1174202,557,7175204,8112,3176205,8135,2177205,9139,8178204,4102,4179201,534,1180203,991,1181205118182202,666183203,486,8184203,486,6185203,487,3186201,641,4187208,8223,8188206,427,91892022,497,91

Все публикации, цитированные в данном описании, включены посредством ссылки. Хотя настоящее изобретение раскрыто со ссылкой на конкретный предпочтительный вариант его осуществления, следует учитывать, что возможны его модификации, не отходя от существа настоящего изобретения. Такие модификации попадают в объем прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

где R₁ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и O, R₂ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и N=N; R₃ выбирают из группы, состоящей из Н и галогена; R₄ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, амино и N=N; R₅ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, метокси, метила и О, или R₁ и R₂ или R₄ и R₅ соединены с образованием углеродного ненасыщенного кольца; R₆ выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, бензила, замещенного галогеном, фенилом или метокси; СН₂-циклоалкила, СН₂-2-фурана, (CH₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC; R₇ выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₆ алкила и циклоалкила; R₈ выбирают из группы, состоящей из бензила и бензила, замещенного ОСН₂-фенилом; Т представляет

R₉ и R₁₀ представляют Н или R₉ представляет Н и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, метилзамещенного С₂-С₆ алкенила, С₂-С₆ алкинила, циклоалкила, фенила, замещенного C₁-С₆ алкилом, галогеном, метокси, SCH₃ или N(СН₃)₂; 1-нафтила и СН₂СН₂-1,3-диоксолана, или R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, фенила, фенила, замещенного в четвертом положении галогеном, метокси, SCH₃ или N(СН₃)₂; и 1-нафтила, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или его пролекарству в форме карбамата или сложного эфира. Изобретение также относится к соединениям формулы Ia и формулы Ib, к фармацевтической композиции и способу снижения уровней бета амилоида, а также к применению и способу профилактики или лечения болезни Альцгеймера, синдрома Дауна. Технический результат - получение новых биологически активных соединений.

14 н. и 16 з.п. ф-лы, 17 табл.

1. Способ снижения уровней бета-амилоида, включающий

а) введение пациенту фармацевтически приемлемого количества соединения формулы I

R₁ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и О;

R₂ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из Н и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, метокси, метила и О;

или R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅; или R₃ и R₄ соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного галогеном, фенилом или метокси; СН₂-циклоалкила, СН₂-2-фурана, (СН₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₆ алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из С₁-С₁₂ алкила, алкила, замещенного SCH₃ или фенилом, циклоалкила, фенила, фенила, замещенного гидроксигруппой, бензила, бензила, замещенного ОСН₂-фенилом, СН₂-циклоалкила, СН₂-3-индола, СН(С₁-С₆алкил)-2-фурана, CH(С₁-С₆ алкил)-4-метоксифенила, CH(С₁-С₆ алкил)фенила и СН(ОН)-4-SCH₃-фенила; или

R₇ и R₈ соединены с образованием 5-9-тичленного насыщенного углеродного кольца;

Т представляет

R₉ и R₁₀ представляют Н; или R₉ представляет Н и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, метил-замещенного С₂-С₆ алкенила, С₂-С₆ алкинила, циклоалкила, фенила, замещенного C₁-С₆ алкилом, галогеном, метокси, SCH₃ или N(СН₃)₂; 1-нафтила и СН₂СН₂-1,3-диоксолана; или R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, фенила, фенила, замещенного в 4-том положении галогеном, метокси, SCH₃ или N(СН₃)₂; и 1-нафтила;

где (i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют Н;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет О; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет О; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца; и

(vi) по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет галоген, если R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅; или R₃ и R₄ не соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или его пролекарства в форме карбамата или сложного эфира; и

b) контроль за уровнем бета-амилоида у пациента.

R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, R₉ и R₁₀ представляют Н;

R₃ представляет галоген; и

R₈ представляет C₁-C₆ алкил, имеющий S-стереохимию атома углерода, к которому присоединены N, Т, R₇ и R₈.

2-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-1,2,3-бензоксадиазол-7-сульфонамида,

2-хлор-4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

5-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-2-метоксибензолсульфонамида,

2-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-6-метилбензолсульфонамида,

3,5-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,4-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]нафталин-1-сульфонамида,

N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]нафталин-2-сульфонамида,

3-амино-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-4-бромбензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R)-2-гидрокси-1-(4-гидроксифенил)этил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-2-гидрокси-1-(1Н-индол-2-илметил)этил]бензолсульфонамида,

4-бром-2,5-дифтор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,5-дибром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3,4-дибром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,3-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

2,4,5-трихлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-2,5-дифтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,6-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дибром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

3,4-дихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,5-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

2,4,6-трихлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-1,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-1,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-аллил-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

трет-бутил-2-{[(4-хлорфенил)сульфонил][(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]амино}этилкарбамата,

4-хлор-N-(4-хлорбензил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(циклобутилметил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(3,4-диметиоксибензил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(2-фурилметил)-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-N-[2-(метилтио)этил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]-N-(3-фенилпроп-2-инил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-2-этил-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-пропилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пропилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилгептил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)гептил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пентилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-фенилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилоктил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2,3-диметилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-изопропилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)пропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-метилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-(4-метоксифенил)бутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-4-метил-2-пропилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-1-(гидроксиметил)-2-пропилоктил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилгептил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)гептил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-фенилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)пропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2R)-2-(2-фурил)-1-(гидроксиметил)-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-изопропил-4-метилпентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2R)-2-этил-1-(гидроксиметил)октил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-метил-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

N-{(1S)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидроксиэтил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-1-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[1-(гидроксиметил)бутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-(метилтио)пропил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)пропил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[1-(гидроксиметил)пентил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1R)-1-(гидроксиметил)-3-метилбутил]бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[1-(гидроксиметил)циклопентил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-2-циклогексил-1-(гидроксиметил)этил]-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-2-[4-(метилтио)фенил]этил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)этил]бензолсульфонамида,

N-[(1S)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[2-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)циклогексил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[1-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-(1-циклобутил-2-гидрокси-1-фенилэтил)бензолсульфонамида,

4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(1-нафтил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,3Е)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентинил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-((1S,2S)-1-{гидрокси-[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(2-метилфенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентинил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(1-нафтил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидроксиэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-3,3-диметил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[4-(метилсульфанил)фенил]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[циклопентил(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гептил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-1-[(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(4-метоксифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-4-(1,3-диоксан-2-ил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-2-фторбензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил] бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-бром бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-бромбензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S,3Е)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}бензолсульфонамида,

4-бром-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-хлор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-4-хлорбензолсульфонамида,

4-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-фтор-N-[(1S,2S)-1-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-4-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

4-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

4-фтор-N-{(1S,3Е)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-4-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис[4-(диметиламино)фенил](гидрокси)метил]-2-метилбутил}-4-фторбензолсульфонамида,

4-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[ди(1-нафтил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(15)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-бутил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]гексил}-3-хлорбензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изобутил-4-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]пентил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-3-хлорбензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-3-хлорбензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

3-хлор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

3-хлор-N-{(1S,3Е)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-3-хлорбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гексил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]октил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-2-пентилгептил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,2S)-1-[гидрокси(дифенил)метил]-2-метилбутил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-аллил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-4-пентенил}-2-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-этил-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]бутил}-2-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис(4-фторфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамида,

N-{(1S,2S)-1-[бис(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-2-метилбутил}-2-фторбензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S)-2-гидрокси-2-изопропенил-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-бутенил}бензолсульфонамида,

2-фтор-N-((1S,2S)-1-{гидрокси[бис(4-метоксифенил)]метил}-2-метилбутил)бензолсульфонамида,

2-фтор-N-{(1S,3E)-2-гидрокси-3-метил-2-[(1Е)-1-метил-1-пропенил]-1-[(1S)-1-метилпропил]-3-пентенил}бензолсульфонамида,

N-{(1S)-2-(3-бутенил)-2-гидрокси-1-[(1S)-1-метилпропил]-5-гексенил}-2-фторбензолсульфонилхлорида,

4-хлор-N-[(1S)-1-циклогексил-2-гидроксиэтил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-2-гидрокси-1-фенилэтил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-бром-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]бензолсульфонамида,

4-йод-N-[(1S,2S)-1-(гидроксиметил)-2-метилбутил]бензолсульфонамида,

4-хлор-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]бензолсульфонамида,

или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, или их пролекарств в форме карбамата или сложного эфира.

a) введение пациенту фармацевтически приемлемого количества соединения, выбранного из группы, включающей 4-хлор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамид, 4-бром-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамид, 2-фтор-N-[(1R,2S)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или его пролекарства в форме карбамата или сложного эфира; и

b) контроль за уровнем бета-амилоида у пациента.

где R₁ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и О;

R₂ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена и N=N;

R₃ выбирают из группы, состоящей из Н и галогена;

R₄ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, амино и N=N;

R₅ выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, метокси, метила и О;

или

R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅; или R₃ и R₄ соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

R₆ выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, 3-фенил-2-пропин-1-ила, бензила, замещенного галогеном, фенилом или метокси; СН₂-циклоалкила, СН₂-2-фурана, (СН₂)₂SCH₃ и (CH₂)₂NHBOC;

R₇ выбирают из группы, состоящей из Н, C₁-С₆ алкила и циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, алкила, замещенного SCH₃ или фенилом, циклоалкила, фенила, фенила, замещенного гидроксигруппой; бензила, бензила, замещенного ОСН₂-фенилом; СН₂-циклоалкила, СН₂-3-индола, CH(С₁-С₆ алкил)-2-фурана, CH(C₁-C₆ алкил)-4-метоксифенила, СН(С₁-С₆ алкил)фенила и СН(ОН)-4-SCH₃-фенила; или

R₇ и R₈ соединены с образованием 5-9-членного насыщенного углеродного кольца;

Т представляет

R₉ и R₁₀ представляют Н; или

R₉ представляет Н, и R₁₀ выбирают из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, метил-замещенного С₂-С₆ алкенила, С₂-С₆ алкинила, циклоалкила, фенила, замещенного C₁-С₆ алкилом, галогеном, метокси, SCH₃ или N(СН₃)₂; 1-нафтила и СН₂СН₂-1,3-диоксолана; или

R₉ и R₁₀ независимо выбирают из группы, состоящей из C₁-С₆ алкила, С₂-С₆ алкенила, фенила, фенила, замещенного в 4-том положении галогеном, метокси, SCH₃ или N(СН₃)₂; и 1-нафтила;

где (i) если R₅ представляет метокси; R₂ представляет галоген и R₁, R₃ и R₄ представляют Н;

(ii) если R₅ представляет метил; R₁ представляет галоген и R₂, R₃ и R₄ представляют Н;

(iii) если R₄ представляет амино; R₃ представляет галоген и R₁, R₂ и R₅ представляют Н;

(iv) если R₂ представляет N=N и R₁ представляет О; R₂ связан с R₁ с образованием гетероциклического кольца;

(v) если R₄ представляет N=N и R₅ представляет О; R₄ связан с R₅ с образованием гетероциклического кольца; и

(vi) по крайней мере, один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет галоген, если R₁ и R₂; R₂ и R₃; R₄ и R₅; или R₃ и R₄ не соединены с образованием с бензольным кольцом нафталинового углеродного кольца;

или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или его пролекарства в форме карбамата или сложного эфира, и

далее характеризующееся стадией контроля уровней бета-амилоида у субъекта после введения субъекту указанного лекарственного средства.

R₁, R₂, R₄, R₅, R₆, R₇, R₉ и R₁₀ представляют Н;