Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 319 692

(13)

(51)

МПК

C07D209/82(2006-01-01)

A61K31/403(2006-01-01)

A61P15/16(2006-01-01)

A61P15/18(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2004121776/04, 2002-12-16

(24)

Дата начала отсчета патента

2002-12-16

(22)

дата подачи заявки

2002-12-16

(45)

опубликовано

2008-03-20

(72)

авторы

Коппиц МаркусМун Ханс ПетерПаулини КлаусХесс-Штумп ХольгерШоу Кен

(73)

патентообладатели

Центарис Гмбх

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

JMedChem

ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА (ВАРИАНТЫ), ИХ ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ-ГОРМОНА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2008 года по МПК C07D209/82 A61K31/403 A61P15/16 A61P15/18

Описание патента на изобретение RU2319692C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Реферат патента 2008 года ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА (ВАРИАНТЫ), ИХ ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ-ГОРМОНА (ВАРИАНТЫ)

Изобретение относится к новым производным тетрагидрокарбазола общей формулы (I)

где R¹ означает Н, C₁-С₆алкил и может быть необязательно замещенным группами арил, гетероарил или -COOR¹¹, где арил или гетероарил может быть замещенным, имея вплоть до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей -NO₂, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF₃ и атомы галогена; R¹¹ означает Н, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂аралкил, арил, гетероарил, -СОСН₃, и может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей -CONH₂, -СОСН₃, -СООСН₃, -SO₂СН₃ и арил; R², R³, R⁴ и R⁵ каждый независимо означает Н, галоген, -СООН, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, С₁-С₁₂аралкил, арил, гетероарил; R⁶ означает -CONR⁸R⁹, -COOR⁸, -CH₂NR⁸R⁹, -CH₂R⁸, -CH₂OR⁸; R⁸ и R⁹ каждый независимо означает Н, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂аралкил, C₁-С₁₂ гетароалкил, арил, или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, -NH₂, -CONHR¹⁰, -COOR¹⁰, -NH-C(=NH)-NH₂ и галоген; R¹⁰ означает Н, C₁-C₁₂ алкил, C₁-C₁₂арилкил, арил или гетероарил и необязательно замещен группой -CON(R¹¹)₂ или где радикалы R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую структуру; R⁷ означает Н, С₁-С₁₂алкил, C₁-С₁₂аралкил, арил, или гетероарил, -NR¹²R¹³, -NHCOR¹⁴, -NHCONHR¹⁴, -NHCOOR¹⁴ или -NHSO₂R¹⁴ и может быть необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -NH₂, -CONH₂,-СООН и галоген; каждый из R¹² и R¹³ независимо означает Н, С₁-С₁₂алкил и может быть необязательно замещен одним или более заместителем, выбранным из: арила, гетероарила, которые в свою очередь могут содержать вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из: -NO₂, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF₃ и галогена; R¹⁴ означает Н, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂аралкил, арил или гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -NO₂, -СН₃, -OR¹¹, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -N(R¹¹)₂, -OCOR¹¹, -СООН, -CONH₂, -NHCONHR¹¹, -NHCOOR¹¹ и галоген; каждый из радикалов R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо означает Н, галоген, -СООН, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -C₁-С₆алкил, -C₁-С₆алкокси, арил или гетероарил, причем гетероарил и гетероциклическая группа, там, где она присутствует означает пиридинил, пирролидинил, индолил; при условии, что соединение общей формулы I выбрано не из группы, включающей 3-амино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-амино-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-амино-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, метиловый эфир 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновой кислоты, (-)-ментиловый эфир 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновой кислоты, 3-трет-бутоксикарбониламино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновую кислоту, 6-метокси-9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновую кислоту, 9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид, 6-метокси-9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамид. Соединения обладают активностью антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. Описаны способы их получения. 8 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 319 692 C2

1. Соединение общей формулы (I)

в котором радикал R¹означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический C₁-С₆алкил и может быть необязательно замещенным группами арил, гетероарил или -COOR¹¹, где арил или гетероарил может быть замещенным, имея вплоть до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей -NO₂, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF₃ и атомы галогена;

радикал R¹¹означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₂ алкил, С₁-С₁₂аралкил, арил, гетероарил или -СОСН₃, и может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей -CONH₂, -СОСН₃, -СООСН₃, -SO₂CH₃ и арил;

радикалы R², R³, R⁴ и R⁵ каждый независимо означает атом водорода, галогена, группы -СООН, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, линейный, разветвленный или циклический C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, С₁-С₁₂аралкил, арил или гетероарил;

радикал R⁶ означает группу -CONR⁸R⁹, -COOR⁸, -CH₂NR⁸R⁹, -CH₂R⁸, -CH₂OR⁸;

где радикалы R⁸ и R⁹ каждый независимо означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂аралкил, C₁-С₁₂ гетаралкил, арил, или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -NH₂, -CONHR¹⁰, -COOR¹⁰, -NH-C(=NH)-NH₂ и галоген;

где радикал R¹⁰ означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₂ алкил, С₁-С₁₂аралкил, арил или гетероарил и необязательно замещен группой -CON(R¹¹)₂ или

где радикалы R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую структуру;

радикал R⁷ означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂аралкил, арил, или гетероарил, группу -NR¹²R¹³, -NHCOR¹⁴, -NHCONHR¹⁴, -NHCOOR¹⁴ или -NHSO₂R¹⁴ и может быть необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -ОН, -NH₂, -CONH₂, -СООН и галоген;

каждый из радикалов R¹² и R¹³ независимо означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический С₁-С₁₂алкил и может быть необязательно замещен одним или более из следующих заместителей: арил или гетероарил, которые, в свою очередь, могут содержать вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей -NO₂, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -OCF₃ и галоген, и

радикал R¹⁴ означает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂аралкил, арил или гетероарил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -NO₂, -СН₃, -OR¹¹, -CF₃, -OCF₃, -ОН, -N(R¹¹)₂, -OCOR¹¹, -СООН, -CONH₂, -NHCONHR¹¹, -NHCOOR¹¹и галоген;

каждый из радикалов R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^f независимо означает атом водорода, атом галогена, группу СООН, -CONH₂, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, линейный, разветвленный или циклический -C₁-С₆алкил, -C₁-С₆алкокси, арил или гетероарил; причем гетероарил и гетероциклическая группа там, где она присутствует, означает пиридинил, пирролидинил, индолил;

при условии, что соединение общей формулы I выбрано не из группы, включающей 3-амино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-амино-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-амино-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, метиловый эфир 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновой кислоты, (-)-метиловый эфир 3-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновой кислоты, 3-трет-бутоксикарбониламино-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-карбоновую кислоту, 9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты, 6-метокси-9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоновой кислоты, 9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида, или 6-метокси-9-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-4-карбоксамида.

2. Соединение по п.1, в котором радикалы R^a, R^b, R^c, R^d, R^e и R^fозначают атомы водорода.

3. Соединение по п.1, в котором радикал R¹означает атом водорода.

4. Соединение по п.1, в котором радикалы R², R³, R⁴ и/или R⁵ не означают атомы водорода.

5. Соединение по п.4, в котором радикалы R², R³, R⁴ и R⁵ независимо означают -СН₃, -Cl или -ОСН₃.

6. Соединение по п.5, которое выбрано из группы, включающей

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-8-метил-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты и

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-8-метокси-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты.

7. Соединение по п.1, в котором радикал R⁶ выбирают из группы, включающей остаток фенилаланиламида, остаток изолейциламида, остаток валил-4-аминобензамида, остаток валил-N-метиламида, радикал карбоксил, остаток карбонилвалиламида, остаток карбонилтреониламида, остаток 4-карбоксамидофенилкарбоксамида, радикал метиламинометил-2-пиридил, остатки карбонилвалинола и метилвалинола.

8. Соединение по п.7, которое выбрано из группы, включающей фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-2-амино-2-оксо-1-(фенилметил)этил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-[[[4-(аминокарбонил)фенил]амино]карбонил]-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-2-метил-1-[[[(3R)-2,3,4,9-тетрагидро-3-[[[(1S)-2-метил-1-[(метиламино)карбонил]пропил]амино]карбонил]-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]бутил]карбаминовой кислоты,

2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-O-(4-пиридинилметил)-1Н-карбазол-3-метанол,

2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-карбоновую кислоту,

этиловыйэфир3-[2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-ил]-2-пропеновой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2R)-1-(аминокарбонил)-2-гидроксипропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(аминокарбонил)-1-пирролидинил]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[(2S)-2-(аминокарбонил)октагидро-1Н-индол-1-ил]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[4-(аминокарбонил)фенил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-N-(2-пиридинилметил)-1H-карбазол-3-метанамин,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3S)-3-[[[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

2,3,4,9-тетрагидро-N-[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-карбоксамид и

(2S)-3-метил-2-[[[2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-ил]метил]амино]-1-бутанол.

9. Соединение по любому из пп.1-5, 7, в котором радикал R⁷ выбран из группы, включающей радикал инданоиламино, радикал индолилацетиламино, радикал 2-нафтилацетиламино, радикал 3-пропиониламино, остаток фенилметилкарбоксамида, содержащий заместители в ароматической системе, остаток фенилгексиламина и радикал фенилпропил.

10. Соединение по п.9, выбранное из группы, включающей

N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагидро-3-[(1-оксо-2,3-дифенилпропил)амино]-1Н-карбазол-3-ил]карбонил]-L-валил-L-аспартамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-3-[[(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)карбонил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3S)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[(1Н-индол-3-илацетил)амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3S)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[(2-нафталинилацетил)амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

N-[[(3R)-2,3,4,9-тетрагидро-3-[[(2S,3S)-3-метил-1-оксо-2-[(1-оксо-3-фенилпропил)амино]пентил]амино]-1Н-карбазол-3-ил]карбонил]-L-валил-L-аспартамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[[(4-метилфенил)ацетил]амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[[(4-метоксифенил)ацетил]амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-3-[[(3-бромфенил)ацетил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-3-[[(4-фторфенил)ацетил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-3-[[(4-хлорфенил)ацетил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

(3R)-N-[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]-2,3,4,9-тетрагидро-3-[(6-фенилгексил)амино]-1Н-карбазол-3-карбоксамид,

6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-карбоновую кислоту и

этиловый эфир 6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-1Н-карбазол-3-карбоновой кислоты.

11. Соединение по любому из пп.1-5, 7, или 9, в котором атом углерода, замещенный радикалами R⁶ и R⁷, при условии, что радикалы R⁶ и R⁷ объединены с образованием структурного элемента альфа-аминокарбоновой кислоты, находится в R конфигурации.

12. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(гидроксиметил)-2-метилпропил]амино]карбонил]-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

(2S)-1-[[[(3R)-3-[[(4-хлорфенил)ацетил]амино]-2,3,4,9-тетрагидро-8-метокси-1H-карбазол-3-ил]карбонил]-2-пирролидинкарбоксамид и

6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-3-(3-фенилпропил)-N-(2-пиридинилметил)-1Н-карбазол-3-метанамин.

13. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-

2-метилпропил]амино]карбонил]-6,8-дифтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-8-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-3-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-циклогексилэтил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2,2-диметилпропил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-3-фенилпропил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил] карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-циклогексилметил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S,2S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(карбокси)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-3-(4-гидроксифенил)пропил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-3-фенилпропил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S,2S)-1-(аминокарбонил)-2-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

фенилметиловый эфир [(1S)-1-[[[(3R)-3-[[[(1S)-1-(аминокарбонил)-3-метилбутил]амино]карбонил]-6,8-дихлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-3-ил]амино]карбонил]-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона, содержащая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп.1-13.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой содержание соединения в стандартной дозе составляет от 1 мкг/кг до 100 мг/кг массы тела пациента.

16. Способ получения соединений по п.1, в которых R⁷ означает водород, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂аралкил или гетероарил, отличающийся тем, что проводят конденсацию производного циклогексанона формулы II, содержащего группу G и иммобилизованного на твердой фазе SP через линкерную группу L, подходящую для образования радикала R⁶, значения

которого указаны в п.1,

причем группа G идентична радикалу R⁷, а радикалы R^a-R^f имеют значения, как указано в п.1,

с производным фенилгидразина формулы III, содержащим заместители R²-R⁵, указанные в п.1,

в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, и соли металла, предпочтительно ZnCl₂;

затем осуществляют введение радикала R¹ путем депротонирования полученного соединения обработкой основанием и затем контактирования с соединением R¹X, где Х означает подходящую уходящую группу, предпочтительно галоген;

а на последней стадии осуществляют отщепление продукта реакции от твердой фазы SP с получением целевого продукта.

17. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

18. Применение соединения по п.1, включая соединения, конкретно исключенные в п.1, для получения фармацевтического средства для ингибирования гонадотропин-рилизинг-гормона.

19. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона, содержащая терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по п.13.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой содержание соединения в стандартной дозе составляет от 1 мкг до 100 мг на кг массы тела пациента.

21. Применение соединения по п.13 в качестве антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

22. Применение соединения по п.13 для получения фармацевтического средства для ингибирования гонадотропин-рилизинг-гормона.

Приоритет по пунктам:

14.12.2001 - пп.1-12, 14-18;

16.12.2002 - пп.13, 19-22.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2319692C2

J
Med
Chem
Способ и аппарат для получения гидразобензола или его гомологов	1922	В. Малер	SU1998A1
Дорожная спиртовая кухня	1918	Кузнецов В.Я.	SU98A1
Способ получения производных карбазола	1974	Хельмут Бире Ханнс Аренс Клеменс Руфер Эберхард Шредер Хеннинг Кох	SU511855A3
БУКСОВЫЙ ПОДШИПНИКОВЫЙ УЗЕЛ	2009	Гиршфельд Анатолий Моисеевич Рукавишников Владимир Федорович Семыкин Сергей Иванович Щербина Алексей Владимирович	RU2425767C1

RU 2 319 692 C2

Авторы

Коппиц Маркус

Мун Ханс Петер

Паулини Клаус

Хесс-Штумп Хольгер

Шоу Кен

Даты

2008-03-20—Публикация

2002-12-16—Подача

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ	2005	Бааснер Сильке Герлах Матиас Гюнтер Экхард Кюне Рональд Паулини Клаус Полимеропулос Эммануэль Содерхалль Арвид Шмидт Петер	RU2430088C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И/ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ LHRH РЕЦЕПТОРОМ, ПОСРЕДСТВОМ ВЫШЕНАЗВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ	2008	Бааснер Сильке Гюнтер Экхард Паулини Клаус Полимеропулос Эммануэль Тайфел Михаэль Шмидт Петер Шустер Тильман	RU2497806C9
ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ	2005	Демлов Генриетта Кун Бернд Масчярдри Рафаэлло Пандай Нерендра Ратни Насане Райт Маттью Блейк	RU2382770C2
ГИДРОКСИЭТИЛАМИНОСУЛЬФОНАМИДЫ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕТРОВИРУСНЫХ ПРОТЕАЗ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕТРОВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СПИДА	1993	Майкл Л. Васкес Ричард А. Мюллер Джон Дж. Тэлли Дэниэл Гетман Гэри А. Декресченцо Джон Н. Фрескос	RU2173680C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОКАРБАЗОЛА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2004	Боггс Шэрон Дейвис Гудмундссон Кристьян С. Ричардсон Лия Д`Аврора Себахар Пол Ричард	RU2318810C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,9-ТЕТРАГИДРО-1H-КАРБАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА CRTH2	2005	Фешер Аня Фритц Хайнц Ридерер Маркус	RU2404163C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(ГЕТЕРОАРИЛАМИНО)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-9Н-КАРБАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ПРОСТАГЛАНДИНА D2	2011	Хамед Эссауи Хайнц Фретц Жульен Хацеманн Сильвия Ришар-Бильдштайн Ромен Зигрист	RU2562255C2
СОЕДИНЕНИЯ ТИЕНОПИРИМИДИНА	2013	Чэнь Шаоцин Германн Йоханнес Корнелиус Ле Нам Т. Лукас Мэтью С. Пэдилла Фернандо	RU2637925C2
ПРОЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3-ДИАМИНО-2-ГИДРОКСИПРОПАНА	2003	Фобиан Иветт М. Фрескос Джон Н. Ягодзинска Барбара	RU2357962C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИДЫ	2009	Дин Цинцзи Цзян Нань Лю Цзиньцзунь Росс Тина Морган Чжан Цзин Чжан Чжумин	RU2506257C2

Описание патента на изобретение RU2319692C2

Похожие патенты RU2319692C2

Формула изобретения RU 2 319 692 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2319692C2

RU 2 319 692 C2