ОСНОВА ДЛЯ СУППОЗИТОРИЕВ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/02 

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, и может быть использовано в изготовлении основы для суппозиториев ректального, урогенитального или вагинального применения.

Из широкого ряда основ известны гидрофильная и липофильная основы.

(RU 2102977, RU 2185817, RU 2114609, RU 2115412, RU 2150268, RU 2104690)

Задачей изобретения является создание универсальной основы для суппозиториев, обеспечивающей биодоступность жирорастворимых, водорастворимых и труднорастворимых в жире или в воде веществ, а также получение повышенной агрегативно-устойчивой композиции основы.

Поставленная задача достигается тем, что основа для суппозиториев состоит из сплава или смеси трех компонентов: липофильных веществ, гидрофильных веществ и комплекса из липофильных и/или гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе с молекулярной массой 200-6000 Д, взятых в следующем соотношении, в мас.%:

- гидрофильные вещества - 0,1-49,0

- комплекс из липофильных и/или гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе, - 0,1-50,0

- липофильные вещества - остальное.

В качестве гидрофильных веществ основа согласно изобретению содержит компоненты, выбранные из группы: желатин медицинский, глицерин, натрия карбонат кристаллический, поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, водорастворимые производные целлюлозы, циклодекстрины, растительные экстракты, спирты, агар-агар, карагенин, пропиленгликоли с молекулярной массой 200-6000, пемулен, полисахариды и их производные, пчелиный мед, белковые компоненты, акриловая кислота и ее производные, пептиды, декстраны в эффективном количестве.

В качестве липофильных веществ основа согласно изобретению содержит компоненты, выбранные из группы: натуральные и синтетические масла и жиры и их производные и жирные кислоты и их производные, лецитин в эффективном количестве.

Комплекс, входящий в основу согласно изобретению, состоит из вышеуказанных гидрофильных и/или липофильных веществ, выбранных из групп, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе с молекулярной массой 200-6000 Д,

В качестве загустителя основа согласно изобретению, дополнительно содержит компоненты, выбранные из группы: природные смолы, синтетические бальзамы, воск, двуокись кремния, хитозан, эмульгаторы и фитостеролы в количестве 1-18 мас.%.

Предлагаемая универсальная основа создает наиболее благоприятные условия для расплавления в организме человека, способствует быстрому попаданию лекарственного вещества в кровь и улучшает технологические свойства основы. Предлагаемый состав основы совместим с лечебным веществом и обладает физиологической индифферентностью, т.е. не вступает во взаимодействие ни с лекарственным веществом, ни со слизистой.

Пример. Для получения основы для суппозиториев в виде сплава или смеси смешивают три компонента: липофильные вещества, гидрофильные вещества и комплекс из липофильных и/или гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе с молекулярной массой 200-6000 Д, взятых в следующем соотношении, в мас.%:

- гидрофильные вещества - 0,1-49,0

- комплекс из липофильных и/или гидрофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе, - 0,1-50,0

- липофильные вещества - остальное.

В качестве гидрофильных веществ берут компоненты, выбранные из группы: желатин медицинский, глицерин, натрия карбонат кристаллический, поливинилпирролидоны низко- или среднемолекулярные, водорастворимые производные целлюлозы, циклодекстрины, растительные экстракты, спирты, агар-агар, карагенин, лецитин, пропиленгликоли с молекулярной массой 200-6000, пемулен, полисахариды и их производные, пчелиный мед, белковые компоненты, акриловая кислота и ее производные, пептиды, декстраны в эффективном количестве.

В качестве липофильных веществ берут компоненты, выбранные из группы: натуральные и синтетические масла, жиры и их производные, жирные кислоты и их производные, лецитин в эффективном количестве. Например, витепсол, гидрогенизированные жиры, животные жиры, растительные жиры, масло какао, вазелин, парафин, ланолин, твердый жир типа А, В, С, силиконовые масла, кислота стеариновая, рыбий жир.

Получают комплекс веществ путем смешивания в полиэтиленгликоле с молекулярной массой 200-6000 Д липофильных и/или гидрофильных веществ, выбранных из вышеуказанных групп и взятых в необходимом соотношении.

Затем смешивают полученный комплекс с гидрофильными и липофильными компонентами, выбранными из вышеуказанных групп, для получения расплава или смеси.

Для загущения смеси в основу вводят компоненты, выбранные из группы: природные смолы, синтетические бальзамы, воск, двуокись кремния, хитозан и фитостеролы в количестве 1-18 мас.%.

Полученную смесь или расплав основы смешивают с лекарственным веществом и размещают в специальные стерильные формы. Готовые суппозитории упаковывают. Упаковка зависит от основы и вида суппозитория.

Были проведены опыты по приготовлению основы для суппозиториев. Результаты сведены в таблицы.

Таблица 1КомпонентыКоличество в мас.%Гидрофильные вещества0,10,51,05,010,015,025,030,035,049,0Комплекс из гидрофильных веществ, предварительно смешанные в полиэтиленглюколе50,035,020,010,05,03,53,01,50,50,1Загустители18,016,015,014,012,09,07.05,03,01,0Липофильные вещества31,948,564,071,073,072,565,063,561,549,9Итого:100100100100100100100100100100

Таблица 2КомпонентыКоличество в мас.%Гидрофильные вещества0,10,51,05.010,015,025,030,035,00,49Комплекс из липофильных веществ, предварительно смешанные в полиэтиленглюколе50,035,020,010,05,03,53,01,50,80,1Загустители1,03,05,07,09,012,014,015,016,018,0Липофильные вещества:48,961,574,078,076,069,558,053,551,832,9Итого:100100100100100100100100100100

Для иллюстрации изобретения представлены такие примеры.1.Твердый жир45 мас.% Комплекс   твердого жира и ПЭГ 20035 мас.% Желатин медицинский5 мас.% Хитозан15 мас.%(при получении комплекса твердый жир с ПЭГ смешивали в объемном соотношении 1:2)2.Глицерин17 мас.% Комплекс  глицерина с ПЭГ 600043 мас.% Масло какао32 мас.% Воск8 мас.%(при получении комплекса смешивали глицерин с ПЭГ в объемном соотношении 1:1).

Приводятся также для иллюстрации примеры количественных соотношений компонентов основы и соответствующие физико-химические свойства этих основ СП.

Таблица 3
Количественные соотношения компонентов основы для СПКомпонентыКоличество в мас.%Гидрофильные вещества0,10,51,05,010,015,025,030,035,00,49Комплекс из липофильных веществ, предварительно смешанных в полиэтиленглюколе50,035,020,010,05,03,53,01,50,80,1Загустители1,03,05,07,09,012,014,015,016,018,0Липофильные вещества:48,961,574,078,076,069,558,053,551.832,9№ основы12345678910Итого:100100100100100100100100100100

Таблица 4
Физико-химические свойства отдельных вариантов указанных выше основ суппозиториев№ композицийСредняя масса (г)Т_{плавления} (С°)Т_{затвердевания} (С°)Время полной деформации, мин12,01±0,131255,0221,99±0,1362718,5032,04±0,135286,4742,02±0,136262,7052,00±0,135323,1562,02±0,1372918,5071,99±0,1362617,2081,97±0,131267,0092,00±0,133275,06102,02±0,133264,39

Как видно из этих данных, получаемые основы не теряют основных свойств, необходимых для создания СП.

Ниже приведены данные, подтверждающие быстрое расплавление СП в организме и, следовательно, высвобождение и всасывание в кровь на примерах СП с парацетамолом (в дозе 0,5 г) и диоксидином (0,02 г).

Использовали модель двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметрами оптимизации избрали концентрацию высвободившегося парацетамола и диоксидина в течение 50 и 60 минут соответственно. Высвобождение веществ изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Диализной средой являлся фосфатно-боратный буферный раствор с pH 7,8, что соответствует значению pH слизистой оболочки прямой кишки. Концентрацию парацетамола и диоксидина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием. При постановке эксперимента СП расплавляли на водяной бане.

При дисперсионном анализе выявлено приближение к параметрам оптимизации (50 и 60 минут): 83% дозы парацетамола и 92% дозы диоксидина.

Изучение высвобождения и других лекарственных средств показывало подобные вполне удовлетворительные результаты, что свидетельствует о том, что предлагаемая основа не препятствует оптимальной динамике освобождения лекарства из СП и поступления его в среды организма, в том числе в кровь.

Результаты опытов показали, что полученная универсальная основа для суппозиториев обеспечивает биодоступность жирорастворимых, водорастворимых и труднорастворимых в жире или в воде веществ, обладает повышенными агрегативно-устойчивыми свойствами, быстро расплавляется в организме человека, способствует быстрому поступлению лекарственного вещества в кровь, совместима с лечебным веществом и обладает физиологической индифферентностью, т.е. не вступает во взаимодействие ни с лекарственным веществом, ни со слизистой.

Предложенная основа опробирована на опытно-промышленном оборудовании. Повышенные агрегативно-устойчивые свойства основы улучшают качество суппозиториев и их товарный вид.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается основы для суппозиториев, состоящих из сплава загустителя, гидрофильного вещества, липофильного вещества и комплекса с полиэтилгликолем, полученного смешиванием в полиэтиленгликоле молекулярной массой 200-6000 Д липофильных или гидрофильных веществ. Основа обеспечивает быстрое попадание лекарственного вещества в кровь. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Основа для суппозиториев, отличающаяся тем, что она состоит из сплава загустителя и таких трех компонентов, как гидрофильные вещества, липофильные вещества и комплекс с полиэтиленгликолем, предварительно полученный смешиванием в полиэтиленгликоле молекулярной массой 200-6000 Д липофильных или гидрофильных веществ, и эти три компонента взяты в следующем соотношении, в мас.%:

гидрофильные вещества0,1-49,0комплекс с полиэтиленгликолем0,1-50,0липофильные веществаостальное.