СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ХЛОРАДЕНОЗИНА Российский патент 2008 года по МПК C07H19/167 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2-хлораденозина, применяемого для производства фармацевтического препарата Кладрибин, предназначенного для лечения опухолевых заболеваний крови.

Известен способ получения 2-хлораденозина действием в течение 7 суток насыщенного раствора аммиака в метаноле при 5°С под давлением на 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурин. Выход целевого продукта составляет 57%.

Недостатком способа является низкий выход целевого продукта в сочетании с применением специальной аппаратуры.

Известен двухстадийный способ получения 2-хлораденозина, включающий стадию аммонолиза, приводящую к получению O-ацетилзамещенного 2-хлораденозина, и стадию гидролиза ацетатных группировок с образованием целевого продукта. Стадию аммонолиза осуществляют действием осушенного аммиака в 20 мл безводного диметоксиэтана на 2.2 ммол 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина при 20°С в течение 8 ч, продукт реакции выделяют градиентной хроматографией и получают 2',3',5'-три-O-ацетил-2-хлораденозин с выходом 91%. Стадию гидролиза по этому способу осуществляют действием насыщенного аммиаком метанольного раствора при 5°С в течение 7 сут [M.J.Robins, B.Uznanski. Conver-sions of adenosine to 2,6-dichloro, 2-amino-6-chloro and derived purine nucleosides. Can. J. Chem., 59(17): 2601-2607 (1981)].

Недостаток способа состоит в сложности выделения 2',3',5'-три-O-ацетил-2-хлораденозина.

Известен наиболее близкий к заявленному способ гидролиза 10 ммол 2',3',5'-три-O-ацетил-6-хлоргуанозина действием 50 мл 20%-ного раствора аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 ч и выделением целевого продукта из упаренной реакционной смеси обработкой диэтиловым эфиром. Выход 6-хлоргуанозина составляет 90% [J.F.Gerster, R.K.Robins. The synthesis of 2-fluoro- and 2-chloroinosine and certain derived purine nucleosides. J.Org.Chem., 31(10): 3258-3267 (1966)].

Недостаток способа заключается в сложности выделения целевого продукта.

Изобретение решает задачу упрощения процесса получения 2-хлораденозина чистотой не ниже 99%.

Поставленная задача решается за счет того, что способ получения 2-хлораденозина включает аммонолиз 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в абсолютном этилацетате, насыщенном аммиаком, при 0°С в течение 3 суток, гидролиз образовавшегося 5'-O-ацетил-2-хлор-аденозина обработкой 20%-ным раствором аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 часов, выделение целевого продукта из реакционной смеси кипячением в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1 и очистку целевого продукта кристаллизацией из воды.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении аммонолиза в абсолютном этилацетате, насыщенном аммиаком, при 0°С в течение 3 суток, гидролизе образовавшегося 5'-O-ацетил-2-хлораденозина в 20%-ном растворе аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 ч и выделении целевого продукта при кипячении продукта реакции в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1.

Настоящий способ позволяет синтезировать 2-хлораденозин 100%-ной чистоты с выходом 97%.

Изобретение иллюстрирует пример.

Пример

Смесь 111.8 ммол 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 900 мл абс. этилацетата насыщают осушенным аммиаком при 0°С и выдерживают при этой температуре в атмосфере аммиака 3 суток, реакционную смесь упаривают, к остатку прибавляют 900 мл метанола и полученную суспензию при перемешивании вновь насыщают аммиаком при 20°С в течение 6 час, охлаждают до 0°С, раствор обесцвечивают активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток кипятят 30 мин в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1, образовавшийся осадок отфильтровывают и кристаллизуют из 450 мл воды. Получают 95.25 ммол (85%) 2-хлораденозина 100%-ной чистоты, т.пл. 188-189°С. Маточный раствор упаривают, остаток растворяют в 120 мл 20% раствора аммиака в метаноле при 20°С, смесь перемешивают 4 ч и описанным выше способом получают 13.4 ммол целевого продукта, общий выход которого составляет 97%. Масс-спектр: m/z 301.05 (М)⁺, 323.40 (M-H+Na)⁺, 169.38 (B+H)⁺, 134.42 (Sug+H)⁺. Спектр ¹Н ЯМР (DMSO-d6): δ8.4 (s, 1H, 8-Н), 7.85 (s, 2Н, NH₂), 5.84 (d, 1H, 1'-Н), 4.51 (dd, 1H, 2'-Н), 4.16 (m, 1H, 3'-Н), 3.95 (m, 1H, 4'-H), 3.65, 3.55 (m, 2Н, 5'-H₂).

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-хлораденозина и может быть использовано в органической химии и фармацевтической промышленности. Способ состоит в том, что проводят аммонолиз 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в абсолютном этилацетате, насыщенном аммиаком, при 0°С в течение 3 суток, после чего проводят и гидролиз образовавшегося 5'-O-ацетил-2-хлор-аденозина 20%-ным раствором аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 часов, выделяют целевой продукт из реакционной смеси кипячением в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1 и очищают кристаллизацией из воды. Технический результат - получение 2-хлораденозина высокой степени чистоты с выходом 97%.

Способ получения 2-хлораденозина, включающий аммонолиз 2,6-ди-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в абсолютном этилацетате, насыщенном аммиаком, при 0°С в течение 3 сут, гидролиз образовавшегося 5'-O-ацетил-2-хлор-аденозина обработкой 20%-ным раствором аммиака в метаноле при 20°С в течение 6 ч, выделение целевого продукта из реакционной смеси кипячением в смеси хлороформа и метанола при их объемном соотношении 3:1 и очистку кристаллизацией из воды.