Способ получения (6)замещенных производных аденозина Советский патент 1976 года по МПК C07H19/16 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N(6)-3AMElUEHHblX ПРОИЗВОДНЫХ АДЕНОЗИНА

где RI - водород, галоид, амино- или оксигруппа; Rz - оксиметильная, нитро- или цианогруппа; Rs - водород, галоид, низщпй ал10 кил или низшая алкоксигруппа, или их солей.

заключается в том, что соединение общей формулы II

Л

НО.0V/

он он

где RI имеет указанные значения, а X - галоид или меркаитогрупиа, причем оксигруппы моиосахаридного остатка могут быть защищены, подвергают взаимодействию с соединение общей формулы III

,--(

где R2 и Ra имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илн в виде соли.

Взаимодействие ироизводных пурннового рибозида II с соединением формулы III проводят обычно при нагревании преимущественно в соответствующем инертном растворителе, предпочтительно в высококипящем спирте или эфире (например, н-проианоле, изопропаноле, бутаноле, тетрагидрофуране, диоксане) и, в случае необходимости, в нрисутствии эквимоляриого количества третичного амина (предпочтительно триэтиламина), или оставляются на несколько дней при комнатной температуре. Можно отказаться от растворителя. В этом случае берут в избытке один из компонентов реакцпн, предпочтительно соединение общей формулы III.

В том случае, когда хотят нромежуточно блокировать гидроксильные группы соединения формулы II, применяют обычные в химии Сахаров защищающие группы. Для этого используют ацильные группы (преимущественно радикалы ацетила или бензоила), или кеталн. например производные 23-О-изопроннлидена, которые иосле конденсации можно легко переводить с помои1,ью кнслот, например муравьиной или разбавленной минеральной, в свободные 2,3-дигидрооксисоединення; напротив, примененные в качестве заи,итных групп радикалы ацила могут отщепляться в щелочной среде.

Соответствующие соли иолучают нейтрализацией основания формулы I нетоксичными неорганическими или органическими кислотами, такими, как соляная, серная, молочная, лимонная, щавелевая, яблочная, салициловая, малоновая или янтарная.

Прнмер 1. Ы(6)-(2-оксиметилбензил)аденозин.

2,86 г 6-хлор-9-(р-В-рибофуранозил)пурина, 2,0 г 2-оксиметилбензнламингндрохлорида и 5,5 мл триэтиламина нагревают в 50 мл метанола 1,5 ч с флегмой. После охлаждения выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают из 350 мл смеси метанол: вода 1:1. Получают 3,0 г (77,0%) М(6)-(2-оксиметнлбензил)аденозина с т. пл. 226-227°С. Пример 2. Н(6)-(3-оксиметил-2-метилбензил)аденозин.

6,2 г триацетил-6-хлор-9-(р-0-рибофуранозил)иурина, 3,2 г З-оксиметил-2-метнлбензиламингидрохлорида и 4,0 мл трнэтиламина нагревают в 75 мл нзопропанола 4 ч с флегмой. Реакционную смесь упаривают в вакууме, и остаток растворяют в хлороформе. Раствор несколько раз промывают водой, сушат и

упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола н раствор после добавки 3 мл 1 н. раствора метилата натрия нагревают 10 мин с флегмой. Осажденный при охлаждении осадок отсасывают и перекрнсталлизовывают из

200 мл метаиола. Получают 2,5 г (42% от теории) N (6) - (З-оксиметил-2-метнлбензил) аденозина с т. нл. 206-207°С.

Пример 3. М(6)-(2-оксиметилбензил)-2хлораденозин.

Смесь из 6,3 г триацетил-2,6-дихлор-(P-Dрибофуранозил) пурина, 3,9 г 2-оксиметилбензиламингидрохлорнда и 6,0 г триэтиламина в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана выдерживают 2 дня при комнатной температ фе.

Осажденный осадок отсасывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в бензоле, раствор промывают несколько раз водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют в растворе метанола в аммиаке и оставляют на ночь при комнатной температуре. Осажденный осадок отсасывают и перекристаллизовывают из смеси вода : метанол 1 : 1. Получают 2,9 г (46%) М(6)-(2-оксиметилбензил)-2-хлораденозина с т. нл. 194-196°С.

Пример 4. N(6)-(5-xлop-2-oкcимeтилбeнзил)aдeнoзин.

8,2 г триацетил-6-хлор-9-(р-В-рибофуранозил)нурина, 3,8 г 5-хлор-2-оксиметил-бензиламингидрохлорида и 4,5 мл триацетиламина нагревают в 100 мл изоироианола 4 ч с флегмой. Обработку проводят аналогично примеру 2. Осажденный при омылении раствором метилата натрия осадок отсасывают и промывают последовательно водой, метанолом и

эфиром. Получают 6,7 г ( - 79:%) N(6)-(5хлор-2-оксиметилбензил) аденозина с т. пл.

238-240°С.

П р и м е р 5. N (6) - (2-оксиметилбензил) -2гидроксиаденозин.

3,9 г 2-гидрокси-6-беизилмеркаито-9-(|:5-0рпбофуранозил)пурииа, 2,1 г 2-оксиметилбензиламингидрохлорида и 2,0 г триэтиламипа нагревают в 50 мл изопропанола 4 ч с флегмой. Раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают из воды при добавлении активированного угля. Получают 2,0 г (507о) N(6)-(2-оксиметилбензил)-2-гидрокснаденозина с т. пл. 210-212°С.

Пример 6. К(6)-(2-оксимет11лбенз11л)-2аминоаденозин.

4,3 г триацетил-2-амино-6-хлор-9(р-В-рибофуранозил) пурина, 3,1 г 2-оксиметилбензиламингидрохлорида и 3,0 г триэтиламина нагревают в 100 мл изопропанола 5 ч с флегмой, затем добавляют 300 мл эфира, при этом выпадает триэтиламингидрохлорид. Раствор промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 150 мл иасыщенного аммиком метанола и оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают 1,77 г (44%) N(6)(2-оксиметилбензил)-2-аминоаденозина с т. пл. 125-128°С.

Пример 7. Ы(6)-(3-оксиметил-2-метилбензил) -2-бромаденознн.

4,9 г триацетил-2-бром-6-хлор-9-(р-В-рибофуранозил)пурина, 2,4 г З-оксиметил-2-метилбензиламингидрохлорида и 2,4 г триэтиламина нагревают в 100 мл изопропаиола 1 ч с флегмой. Обработку производят аналогично примеру 6. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,2 г (66 %) N (6) - (З-окснметил-2-метилбензил) -2бромаденозина с т. пл. 216-217°С.

Аналогично получают из

а)триацетил-6-хлор-9 (|3-0-рибофуранозил) пурина и 3-оксиметилбеизиламингидрохлорида Ы(6)-(3-оксиметилбензил)адеиозин с т. пл. 180-18ГС (60%);

б)триацетил-6-хлор - 9-(-|3-0-рибофуранозил)пурина и 4-хлор-2-оксиметилбензиламингидрохлорида N(6) - (4-хлор-2-оксиметилбензил)аденозин с т. пл. 181-182°С (60%);

в)триацетил-6-хлор-9- (p-D-рибофуранозил) пурина и 5-оксиметил-2-метил-бензиламингидрохлорида N (6) - (5-оксиметил-2-метилбензил) аденозин с т. пл. 196-198°С (55%);

г)триацетил-2-амино-6-хлор-9- (ip-D-рибофуранозил) пурина н 3-оксиметил-2.-метилбензиламингндрохлорида N (6) - (З-оксиметил-2-метилбензил)-2-аминоаденозин с т. пл. 122- 124°С (49%);

д)триацетил-2-бром-6 - хлор-9-(p-D-рибофуранозил) иурина и 2-оксиметилбензиламингидрохлорида N(6) - (2-оксиметилбензил) -2-бромаденозин с т.. пл. 195-196°С (50%);

е)трнацетпл-2,6-дпхлор-9 (|3-D - рибофуранозил)пурина и З-оксиметил-2-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (З-оксиметил-2-метилбензил)-2-хлораденозин с т. пл. 186-188°С (45%);

ж)триацетил-2,6-дихлор-9- ((J-D - рибофуранозил) пурина и 4-хлор-2-оксиметилбензилам нгидрохлорида N (6) - (4-хлор-2-оксиметилбензил)-2-хлораденозин с т. пл. 228-231°С (58%);

з)триацетил-2,6-дихлор - 9-(р-0-рибофуранозил) пурина и 5-хлор-2-оксиметилбензиламингидрохлорида N (6) - (5-хлор-2-оксиметилбензил)-2-хлораденозин с т. пл. 121 - 125°С (43%);

и) 2-гидроксн-6-беизилмеркапто - 9-(|;5-О-рибофуранозил) пурина и З-оксиметил-2-метилбеизиламнигидрохлорида Ы(6)-(3-оксиметнл2-метилбензил)-2-гидрооксиаденозин с т. пл. 150-152 С (24%);

к) триацетил-6-хлор - 9-(p-D - рибофуранозил)пурина и 2-оксиметил-5-метилбензиламингидрохлорида N (6) - (2-оксиметил-5-метилбензил)-аденозин.

Пример 8. М(6)-(2-нитробензил)адеиозин. К кипящей суспензии 2,86 г 6-хлор-9-(|3-0рибофуранозил)пурииа и 2,24 г 2-иитробензиламингидрохлорнда в 50 мл метанола прибавляют в течение 1 ч раствор 5,5 мл триэтиламина в 25 мл метанола. Смесь нагревают с флегмой еще 3 ч. Раствор оставляют на ночь

при комнатной температуре. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают из 200 мл смеси метанол : вода 1 : 1. Получают 2,7 г (67%) Ы(6)-(2-нитробензил)аденозина с т. пл. 218- 220°С.

Пример 9. М(6)-(5-метил)-2-нитробензил) адеиозин.

8,2 г триацетил-6-хлор-9-(р-О-рибофуранозил) пурина, 4,5 г 5-метил-2-нитробензиламингидрохлорида и 7,0 мл триэтиламина нагревают в 100 мл изопропанола 3 ч с флегмой. Обработку производят аналогично примеру 2. Полученный сырой продукт дважды иерекристаллизовывают из метанола. Получают 3,4 г (41 %) N (6)-(5-метил-2-нитробензил)адеиозина с т. ил. 163-164°С.

Пример 10. К (6)-(5-метил - 2-нитробензил) -2-хлорадеиозин.

4,5 г триацетил-2,6-дихлор-9(р-В-рибофуранозил) пурина, 2,5 г 5-метил-2-нитробензиламингидрохлорида и 3,0 г трнэтнламина растворяют в 50 мл хлороформа и оставляют на ночь при комнатной температуре. Раствор промывают водой, сушат и уиаривают в вакууме. Остаток растворяют в насыщенном аммиаком метаноле. Выпавший за ночь осадок, отсасывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,9 г (42%) Ы(6)-(5-метил2-иитробензил)-2-хлораденозина с т. пл. 188- 190°С.

Пример И. М(6)-(2-метокси-5-нитробензил)аденозин.

8,2 г триацетил-6-хлор-9(|: - D-рибофураиозил) пурина, 4,0 г 2-метокси-5-иитробеизнламииа и 5,6 мл триэтиламииа нагревают в 100 мл

мзопропаиола 5 ч с флегмой. Раствор упаривают в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Раствор промывают несколько раз водой, сушат и упаривают. Остаток растворяют при нагреваиии в метаноле, добавляют

2 мл 1 н. метилата натрия нагревают несколько мииут. Выпавший при охлаждении осадок отсасывают и перекристаллизовывают из н-бутаиола. Получают 6,3 г (73%) М(6)-2-метокси-5-иитробеизпл)адепозина с т. ил. 184-

186°С.

Таким же образом иолучают из: а) триацетил-6-хлор - 9-(р - D-рибофуранозил)пурина и 3-нитробензиламиногидрохлорида N(6)-(3-иитробензил)адеиозин с т. пл.

138-140°С (61% от теории);