НОВЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ЭТОНОГЕСТРЕЛА Российский патент 2008 года по МПК A61K31/565 C07J1/00 A61P15/16 A61P15/18 A61P5/34 

Описание патента на изобретение RU2325910C2

Область техники, к которой относится изобретение

Объект изобретения относится к области (мужской и женской) контрацепции, (мужской и женской) заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и к области лечения/предотвращения гинекологических нарушений.

Известный уровень техники

Способы контрацепции для мужчин и женщин важны для репродуктивного здоровья во всем мире.

Однако до сих пор отсутствуют эффективные рациональные способы мужской контрацепции.

Посредством мужской контрацепции пытаются подавить сперматогенез через угнетение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов гонадотропина. Это приводит к снижению уровней интратестикулярного тестостеронаи блокированию сперматогенеза.

Введение гестагена приводит к зависящему от дозы подавлению гонадотропина гипофизаи, следовательно, к снижению уровней тестостерона и обратимому подавлению сперматогенеза. Для компенсирования пониженных уровней тестостерона требуется экзогенный андроген. Аналогичным образом могут осуществлять мужскую ЗГТ, приводящую к замещению тестостерона экзогенным андрогеном, который более безопасен для предстательной железы, чем эндогенный тестостерон.

Известно использованиегестагеновсовместно с андрогенами для применения в мужской контрацепции (Guerin and Rollet (1988), International Journal of Andrology 11, 187-199).

Однако в мужской контрацепции и мужской ЗГТ не предлагали использовать специфические сложные эфиры этоногестрела.

Кроме того, известно использование гестагенов совместно с эстрогенами для применения в женской контрацепции (M. Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma Greidanus, "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1986).

Гестагенышироко используют в женской контрацепции и в женской ЗГТ. Наиболее широко распространены в контрацепции пероральные комбинированные гестаген-эстрогенные контрацептивы. Введение такой комбинации приводит к ряду действий: оно блокирует овуляцию, препятствуетциклическому изменениюэндометрия, что снижает возможность успешной имплантации, увеличивая вязкость слизи, выделяемой шейкой матки, что затрудняет проникновение спермы. Большинство таблеток, содержащих только гестагены (POP's), предназначены для получения только последнего эффекта.

Женская ЗГТ предназначена для восполненияэндогенного эстрогена при лечении больных в период до и после менопаузы («приливы», вагинальная сухость) и при предотвращении симптомов долговременной эстрогенной недостаточности. Последние включают остеопороз, болезнь коронарных артерий, мочеполовое недержание и, возможно, также болезнь Альцгеймера и колоректальный рак. Недостатки долгосрочного, ничем не ограниченного введения эстрогенов связаны с возрастанием пролиферации эндометрия, которое, в свою очередь, может увеличивать опасность заболевания эндометриальным раком. По этой причине, совместно, в долгосрочном режиме, вводят гестагены из-за их способности понижать пролиферативную активность эндометриального эпителия и стимулировать секреторную трансформацию.

Однако в женской контрацепции, женской ЗГТ и при лечении/предотвращении гинекологических нарушений не предлагали использовать специфические сложные эфиры этоногестрела.

Объект изобретения раскрывает новые сложные эфиры этоногестрела, такие как этоногестрелдеканоат, этоногестрелундеканоат и этоногестрелдодеканоат, которые, как было неожиданно обнаружено, обладают лучшим фармакокинетическим профилем, чем другие сложные эфиры этоногестрела.Эти сложные эфиры обеспечивают длительность действия введенной разовой дозы гестагена.

Существо изобретения

Объектом изобретения являются новые сложные эфиры гестагена, такие как этоногестрелдеканоат, этоногестрелундеканоат и этоногестрелдодеканоат, и их использование как в мужской, так и в женской контрацепции, а также в мужской и женской ЗГТ.

Кроме того, также предполагают использование этих эфиров для лечения и предотвращения женских гинекологических нарушений, таких как эндометриоз, меноррагия, менометроррагия, предменструальный синдром и дисменорея.

Чертежи

Фиг.1. Химические структуры этоногестрелгептаноата (или этоногестрелэнантата), этоногестрелнонаноата, этоногестрелдеканоата, этоногестрелундеканоата, этоногестрелдодеканоата, этоногестрелтридеканоата и этоногестрелпентадеканоата.

Фиг.2а. Воздействие одной внутримышечной (в/м) инъекции этоногестрела, этоногестрелгептаноата (этоногестрелэнантата), этоногестрелнонаноата и этоногестрелундеканоата на плазменные уровни этоногестрела у мужской особи здорового кролика. Средние значения и среднеквадратичные отклонения получены при N=3.

Фиг.2b. Воздействие одной внутримышечной (в/м) инъекции этоногестрелгептаноата (этоногестрелэнантата), этоногестрелнонаноата, этоногестрелдеканоата, этоногестрелундеканоата, этоногестрелдодеканоата, этоногестрелтридеканоата на плазменные уровни этоногестрела у мужской особи здорового кролика. Средние значения и среднеквадратичные отклонения получены при N=3.

Подробное описание изобретения

Объектом изобретения являются соединения этоногестрелдеканоата, этоногестрелундеканоата и этоногестрелдодеканоата.

Изобретение предлагает контрацептивный набор или набор для ЗГТ, включающий контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата как для мужской, так и женской контрацепции и для ЗГТ.

Объектом изобретения, кроме того, является использование контрацептивно и/или терапевтически эффективного количества этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата для получения лекарственного препарата для контрацепции и/или ЗГТ. В предпочтительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для мужской контрацепции и/или мужской ЗГТ. В другом варианте осуществления лекарственный препарат используют для женской контрацепции и/или женской ЗГТ.

Объектом изобретения, кроме того, является способ контрацепции и/или ЗГТ, включающий введение пациенту контрацептивно и/или терапевтически эффективного количества этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата. В предпочтительном варианте осуществления пациентом является пациентмужского пола. В другом варианте осуществления пациентом является пациент женского пола.

Объектом изобретения, кроме того, является использование терапевтически эффективного количества этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата для получения лекарственного препарата для лечения и/или предотвращения женских гинекологических нарушений, таких как эндометриоз, меноррагия, менометроррагия, предменструальный синдром и дисменорея.

Объект изобретения, кроме того, предусматривает способ лечения и/или предотвращения женских гинекологических нарушений, таких как эндометриоз, меноррагия, менометроррагия, предменструальный синдром и дисменорея, включающий введение пациентуженского пола терапевтически эффективного количества этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата.

Соединения по объекту изобретениямогут быть введены любым пригодным способом, доступным квалифицированному специалисту.

В случае перорального введения предлагается твердая лекарственная форма, такая как таблетка или капсула. Соединения по изобретению могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем, таким как описанные в ссылке: Gennaro et al, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, см., в частности, Часть 5: Pharmaceutical Manufacturing). Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель могут быть спрессованы в твердые стандартные лекарственные формы, такие как пилюли, таблетки, или могут быть получены в виде капсул или суппозиториев. С помощью фармацевтически приемлемых жидкостей соединения могут найти применение как препарат для инъекций, в виде раствора суспензии, эмульсии, или использоваться в виде аэрозолей, например назальный аэрозоль. Для изготовления стандартных лекарственных форм, например таблеток, предлагают использование таких традиционных добавок, как наполнители, красители, полимерные связывающие вещества, смазывающие вещества, усилители текучести, глиданты и тому подобное. В общем, может быть использована любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не препятствует деятельности активных соединений. Соединения по данному изобретению могут, кроме того, быть включены в имплантат, вагинальное кольцо, пластырь, гель и тому подобное.

Пригодные носители, с которыми композиции могут быть введены больному, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и тому подобное или их смеси, используемые в соответствующих количествах.

Доза и схема введения соединений по изобретению или их фармацевтических композиций, которые должны быть введены пациенту, зависят от желаемого терапевтического эффекта и варьируют в зависимости от способа введения и возраста и состояния конкретного пациента, которому препарат должен быть введен, и/или конкретного контрацептива, или схемы проведения ЗГТ. Типичные дозированные количества варьируют от 0,001 до 5 мг на кг массы тела.

Настоящее изобретение, кроме того, раскрывают в нижеследующем примере, который никоим образом не предполагает ограничить объем заявленного изобретения.

Пример. Кинетика С7, С9, С10, С11, С12 и С13 сложных эфиров этоногестрела у кроликов

Нижеследующие сложные эфиры этоногестрела были получены и испытаны на кроликах:

- этоногестрелгептаноат;

- этоногестрелнонаноат;

- этоногестрелдеканоат;

- этоногестрелундеканоат;

- этоногестрелдодеканоат;

- этоногестрелтридеканоат.

Кроме того, был получен этоногестрелпентадеканоат.

Фиг.1 показывает химическую структуру вышеуказанных соединений.

Кроме того, в качестве элемента сравнения был включен этоногестрел.

Получение сложных эфиров этоногестрела

Общую методологию получения сложных эфиров из спиртов можно найти в работе Green T.W. et al., "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons NY, 1999 (третье издание). Получение сложных эфиров из третичных спиртов (таких как этоногестрел) может быть выполнено несколькими способами, например:

1) третичный спирт, карбоновая кислота, ангидрид трифторуксусной кислоты, DE 1013284 (1956); 2) третичный спирт, хлорангидрид кислоты, пиридин, Watson, T.G. et al., Steroids 41, 255 (1983); 3) третичный спирт, хлорангидрид кислоты, TlOEt, Shafiee, A. et al., Steroids 41, 349(1983); 4) третичный спирт, ангидрид карбоновой кислоты, TsOH, бензол, Johnson A.L., Steroids, 20, 263, (1972); 5) третичный спирт, ангидрид карбоновой кислоты, DMAP, CH2Cl2, Shafiee, A. et al., Steroids 41, 349 (1983).

Получение (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксононил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она] (этоногестрелнонаноата).

a) Раствор нонановой кислоты (1,95 г) в сухом толуоле (8 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали ангидридом трифторуксусной кислоты (2,6 г). После 30 мин перемешивания добавляли (17α)-13-этил-17-гидрокси-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (этоногестрел, 2,0 г) в сухом толуоле (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой, насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (толуол/этилацетат, 95:5). Продукт (2,08 г) растворяли в этилацетате (40 мл), охлаждали до 0°C и перемешивали с водным гидроксидом натрия (1М, 13 мл) в течение 2 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом; объединенные органические фазы промывали ледяным водным раствором гидроксида натрия (1М), водой и насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматографияпозволила получить (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксононил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он].

1Н-ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (м, 1H), 5,08 (шир.с, 1H), 4,85 (шир.с, 1H), 2,82 (ддд, 1H, J=14,8, 9,5 и 6,3Гц), 2,73 (д, 1H, J=12,8Гц), 2,69-2,19 (м), 2,63 (с, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,90-1,21 (м), 1,15 (м, 1H), 1,05 (т, 3H, J=7,5Гц), 0,88 (т, 3H, J=7,1Гц). Измеренная масса [М+Н]+ составляет 465,3358. Рассчитанная масса [М+Н]+ составляет 465,3363.

Этоногестрелгептаноат, этоногестрелдеканоат, этоногестрелундеканоат, этоногестрелдодеканоат, этоногестрелтридеканоат и этоногестрелпентадеканоат были получены способами, аналогичными описанному выше.

b) (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксогептил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он](этоногестрелгептаноат).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (м, 1H), 5,08 (шир.с, 1H), 4,85 (шир.с, 1H), 2,82 (ддд, 1H, J=14,8, 9,5 и 6,3Гц), 2,73 (д, 1H, J=12,6Гц), 2,68-2,19 (м), 2,63 (с, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,90-1,24 (м), 1,15 (м, 1H), 1,05 (т, 3H, J=7,5Гц), 0,89 (т, 3H, J=7,1Гц). Измеренная масса [М+Н]+ составляет 437,3027. Рассчитанная масса [М+Н]+ составляет 437,3050.

с) (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксодецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он] (этоногестрелдеканоат).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (шир.с, 1H), 5,08 (шир.с, 1H), 4,84 (шир.с, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,73 (д, 1H, J=12,6Гц), 2,67-2,18 (м), 2,63 (с, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,90-1,21 (м), 1,15 (м, 1H), 1,06 (т, 3H, J=7,5Гц), 0,88 (т, 3H, J=7,1Гц). Измеренная масса [М+Н]+ составляет 479,3508. Рассчитанная масса [М+Н]+ составляет 479,3519.

d) (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксоундецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он] (этоногестрелундеканоат).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (м, 1H), 5,08 (шир.с, 1H), 4,85 (шир.с, 1H), 2,82 (ддд, 1H, J=14,8, 9,5 и 6,3Гц), 2,73 (д, 1H, J=12,6Гц), 2,68-2,18 (м), 2,63 (с, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,90-1,21 (м), 1,06 (т, 3H, J=7,5Гц), 0,88 (т, 3H, J=7,1Гц). Измеренная масса [М+Н]+ составляет 493,3664. Рассчитанная масса [М+Н]+ составляет 493,3676.

e) (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксододецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он] (этоногестрелдодеканоат).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (шир.с, 1H), 5,08 (шир.с, 1H), 4,85 (шир.с, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,73 (д, 1H, J=12,6Гц), 2,65-2,18 (м), 2,64 (с, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,90-1,20 (м), 1,15 (м, 1H), 1,06 (т, 3H, J=7,5Гц), 0,88 (т, 3H, J=7,1Гц). Измеренная масса [М+Н]+ составляет 507,3829. Рассчитанная масса [М+Н]+ составляет 507,3832.

f) (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксотридецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он] (этоногестрелтридеканоат).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (шир.с, 1H), 5,08 (шир.с, 1H), 4,85 (шир.с, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,73 (д, 1H, J=12,6Гц), 2,65-2,18 (м), 2,64 (с, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,90-1,20 (м), 1,15 (м, 1H), 1,06 (т, 3H, J=7,5Гц), 0,89 (т, 3H, J=7,1Гц). Измеренная масса [М+Н]+ составляет 521,4007. Рассчитанная масса [М+Н]+ составляет 521,3989.

g) (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксопентадецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он] (этоногестрелпентадеканоат).

1Н-ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (шир.с, 1H), 5,08 (шир.с, 1H), 4,85 (шир.с, 1H), 2,82 (м, 1H), 2,73 (д, 1H, J=12,6Гц), 2,65-2,19 (м), 2,63 (с, 1H), 2,11 (м, 1H), 1,90-1,20 (м), 1,15 (м, 1H), 1,06 (т, 3H, J=7,5Гц), 0,89 (т, 3H, J=7,1Гц). Измеренная масса [М+Н]+ составляет 549,4278. Рассчитанная масса [М+Н]+ составляет 549,4302.

Фармакокинетические исследования на кролике

Для определения фармакокинетического профиля различных сложных эфиров этоногестрела, после парентерального введения, была выбрана модель в/м введения кастрированному кролику вместо п/к введения. Кратко, кроликов инъецировали один раз (1 день) указанными этоногестрел-эфирамиварахисовом масле (с концентрацией 40 мг/мл) из расчета 20 мг/кг. В 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 и 133-ий дни осуществляли забор крови из ушной артерии в пробирки, содержащие ЭДТУК. Была получена ЭДТУК-плазма (1500 г, 15 мин), которую сохраняли при -20°C. С помощью ЖХ-МСМС (LC-MSMS) в образцах определяли количество родительского соединения (этоногестрела). Нижний предел содержания вещества для этого нового анализа составляет 0,5 нмоль/л; в интервале от 0 до 250 нмоль/л получили линейную кривую с корреляционным коэффициентом, равным 0,9998.

Как показано на фиг.2а, сам этоногестрел приводит к очень высоким пиковым уровням этоногестрела (200 нмоль/л), которые за 28 дней уменьшаются до уровней этоногестрела менее чем 1 нмоль/л. Этоногестрелгептаноат также дает высокие исходные пиковые уровни этоногестрела (120 нмоль/л). Этоногестрелнонаноат дает более низкие пиковые уровни и длительность действия сывороточных уровней этоногестрела, превышающих 1 нмоль/л. По сравнению с другими двумя эфирами, показанными на фиг.2а, этоногестрелундеканоат дает наиболее оптимальный баланс между исходными пиковыми уровнями (максимальный уровень составляет 13 нмоль/л после восьми дней) и продолжительностью действия (более 92 дней уровни этоногестрела превышали 1 нмоль/л).

Как показано на фиг.2b, этоногестрелдеканоат дает исходный пиковый уровень в 24 нмоль/л после 5 дней, тогда как этоногестрелдодеканоат дает исходный пиковый уровень в 9 нмоль/л после 8 дней. С этоногестрелтридеканоатом исходных уровней этоногестрела не наблюдали.

Как следует из фиг.2а и 2b, предпочтительными сложными эфирами этоногестрела являются этоногестрелдеканоат, этоногестрелундеканоат и этоногестрелдодеканоат.

Похожие патенты RU2325910C2

название год авторы номер документа
КОНТРАЦЕПТИВНАЯ ИНЪЕКЦИЯ МАСЛЯНОГО РАСТВОРА, ВВОДИМАЯ САМОСТОЯТЕЛЬНО 2003
  • Де Нейс Хенрик
  • Ван Дер Ворт Хендрикус Адрианус Антониус
  • Лейсен Дирк
RU2328289C2
ПРИМЕНЕНИЕ НОВЫХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЭТОНОГЕСТРЕЛА 2003
  • Де Нейс Хенрик
  • Ван Дер Ворт Хендрикус Адрианус Антониус
  • Лейсен Дирк
  • Гротенхейс Арей Ян
  • Ван Дер Лоу Яп
RU2322986C2
СОЕДИНЕНИЯ, НАБОР, АНДРОГЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2000
  • Лейсен Дирк
  • Ван Дер Лау Яп
  • Бума Бурси Роберта
  • Де Гойер Марсель Эверт
RU2242479C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ КОРТЕКСОЛОН-17α-ПРОПИОНАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2008
  • Аяни Мауро
  • Моро Луиджи
RU2482190C2
СЛОЖНОЭФИРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ 2003
  • Хагивара Ацуси
  • Ое Ясухиро
  • Одани Наоя
  • Ватанабе Сизуе
  • Икеногами Таку
  • Каваи Такаси
  • Мадоно Кениа
  • Танигути Тосио
RU2293721C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАМИНОВ 2002
  • Охта Тосихару
  • Комория Сатоси
  • Йосино Тосихару
  • Уото Коуити
  • Накамото Юми
  • Наито Хироюки
  • Мотизуки Акийоси
  • Нагата Цутому
  • Канно Хидеюки
  • Хагиноя Нориясу
  • Йосикава Кендзи
  • Нагамоти Масатоси
  • Кобаяси Суозо
  • Оно Макото
RU2319699C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАМИНА 2002
  • Охта Тосихару
  • Комория Сатоси
  • Йосино Тосихару
  • Уото Коуити
  • Накамото Юми
  • Наито Хироюки
  • Мотизуки Акийоси
  • Нагата Цутому
  • Канно Хидеюки
  • Хагиноя Нориясу
  • Йосикава Кендзи
  • Нагамоти Масатоси
  • Кобаяси Сиозо
  • Оно Макото
RU2314303C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СОЛЬВАТНАЯ ФОРМА КОРТЕКСОЛОН-17альфа-ПРОПИОНАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ 2012
  • Аяни Мауро
  • Моро Луиджи
RU2599452C2
ФЕНИЛИМИДАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2010
  • Сибутани Тадао
  • Ивата Коуси
  • Кидо Сатоси
RU2497811C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Зигфрид Шварц
  • Вальтер Эльгер
  • Ханс-Иоахим Зиман
  • Гудрун Реддерсен
  • Биргитт Шнайдер
RU2139885C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 325 910 C2

Реферат патента 2008 года НОВЫЕ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ЭТОНОГЕСТРЕЛА

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается новых сложных эфиров этоногестрела формулы 1, 2, 3, используемых для мужской и женской контрацепции. Соединения обладают улучшенным фармакокинетическим профилем. 3 н.п. ф-лы, 2 ил.

Формула изобретения RU 2 325 910 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2008 года RU2325910C2

DE 19613698 A1, 23.01.1997
Бесколесный шариковый ход для железнодорожных вагонов 1917
  • Латышев И.И.
SU97A1
КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНТРАЦЕПЦИИ НА БАЗЕ ПРИРОДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ 1996
  • Михаель Диттген
  • Забине Фрике
  • Херберт Хоффманн
  • Клаудиа Мооре
  • Михаель Этель
  • Моника Остертаг
RU2113849C1

RU 2 325 910 C2

Авторы

Де Нейс Хенрик

Ван Дер Ворт Хендрикус Адрианус Антониус

Лейсен Дирк

Гротенхейс Арей Ян

Даты

2008-06-10Публикация

2003-05-22Подача