СПОСОБ ИММУНОКОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ ДЕСТРУКТИВНЫМ ПАНКРЕАТИТОМ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/713 A61P1/18 

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии.

Многие хирургические заболевания сопровождаются выраженными изменениями в иммунной системе, характеризующимися как состояние вторичного иммунодефицита. Не исключение и острый панкреатит, особенно его деструктивные формы. Этому способствует комплекс патологических факторов основного заболевания, стресс, обезболивание, операционная травма. Одной из актуальных проблем современной хирургии является лечение острого панкреатита. Изучение иммунного статуса, а также разработка способов его коррекции при остром панкреатите продолжается последние десять лет, что было определено и на IX Всероссийском съезде хирургов (г.Волгоград, 2000), как вопрос, требующий дальнейшего изучения в доказательных многоцентровых исследованиях. Патогенез острого панкреатита принято рассматривать в рамках синдрома системного воспалительного ответа. Первая фаза воспаления обусловлена массивной и зачастую неконтролируемой миграцией нейтрофилов в очаг воспаления за счет выделения большого количества медиаторов воспаления, в связи с чем воспалительная реакция начинает носить не приспособительный, а патологический характер.

В настоящее время наиболее близким к изобретению является «Способ лечения деструктивного панкреатита» с использованием препарата "Галавит" (Иммунокоррекция при деструктивном панкреатите. Методическое пособие для врачей. Ю.С.Винник, Д.В.Черданцев, О.В.Первова и др. - Красноярск, 2006 - 14 с.).

Однако прототип имеет ряд недостатков: несмотря на подробное описание всех звеньев патогенеза острого панкреатита, обусловленных патологической воспалительной реакцией, авторы изучают корригирующее влияние галавита на показатели Т- и В-звеньев иммунитета, содержание иммуноглобулинов, что не совсем целесообразно, так как первая фаза воспаления в основном обеспечивается полиморфноядерными лейкоцитами, при этом недостаточное внимание уделяется изучению таких цитокинов, как ИЛ-8, ИЛ-10 и колониестимулирующего фактора нейтрофилов (КСФ), вместо чего определяют уровни ФНОα, ИЛ-2 и ИЛ-6, еще одним недостатком является применение иммуностимулятора «Галавит» в фазу ферментной токсемии и супер-антигенемии, что может привести к развитию патологического иммунного ответа.

Задачей изобретения является сокращение сроков лечения, снижение процента гнойных осложнений, улучшение качества жизни больных с деструктивным панкреатитом.

Поставленная задача достигается тем, что для лечения больных с деструктивным панкреатитом используется фармакологический метод воздействия: препарат «Ферровир», обладающий иммунокоррегирующим эффектом, который назначается в виде 1,5% раствора по 5,0 мл внутримышечно 2 раза в день в течение 10 дней у больных, которым выполняются оперативные вмешательства, а в случае проведения консервативного лечения, через трое суток после купирования фазы ферментной токсемии и синдрома системного воспалительного ответа в аналогичной дозировке.

Изобретение поясняется чертежом, на котором показана динамика показателей цитокинового статуса: ИЛ-1β, который является основным медиатором развития местной воспалительной реакции, острофазного ответа на уровне организма, способный запустить продукцию около 100 цитокинов, ФНОα -первичного медиатора воспаления, играющего значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада, ИЛ-4 - противовоспалительного цитокина, дисрегуляция которого приводит к развитию аллер-гопатологии, ИЛ-8 - основного хемотаксического фактора нейтрофилов периферической крови, ИЛ-10 - противовоспалительного цитокина, блокирующего миграцию полиморфноядерных лейкоцитов в очаг воспаления, КСФ - колониестимулирующего фактора нейтрофилов; показателей неспецифической резистентности организма, играющих роль в развитии первой фазы воспаления: С₃- и С₄-компонентов комплемента; показателей функциональной активности нейтрофилов периферической крови: фагоцитарного показателя (ФП), фагоцитарного числа (ФЧ), индекса активации фагоцитоза (ИАФ), НСТ-тестов спонтанного и стимулированного зимозаном (НСТ-сп., НСТ-ст.), функционального резерва нейтрофилов (ФРН) и индекса стимуляции нейтрофилов (ИСН) больных, получавших лечение по разработанной схеме (на чертеже обозначено пунктирной линией) и лечившихся традиционно (на фигуре обозначено сплошной линией) в зависимости от показателей здоровых доноров (что на чертеже является радиусом окружности) с указанием достоверных различий (р<0,05) группы, лечившейся по разработанной схеме по отношению к группе, лечившейся традиционно (на чертеже обозначено черной точкой).

Разработанная методика лечения больных с панкреонекрозом осуществляется с помощью применения в комплексном лечении фармакологических методов воздействия: ферровира - иммуностимулирующего препарата, который достоверно снижает уровень ИЛ-1β, ФНОα, КСФ, нормализует концентрацию ИЛ-8, ИЛ-4, С₃-компонента комплемента, повышает содержание ИЛ-10, С₃-компонента комплемента, активирует клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нормализуя показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови, что приводит к усилению антиинфекционной резистентности организма, обладает противовоспалительными и регенераторными свойствами, усиливает процессы репаративной регенерации.

Способ осуществляется следующим образом.

После установления клинического диагноза, в зависимости от фазы панкреонекроза и показаний к оперативным вмешательствам назначается препарат ферровир в виде 1,5% раствора по 5,0 мл внутримышечно 2 раза в день в течение 10 дней сразу в случае оперативных вмешательств, а если показано консервативное лечение, то на третьи сутки после купирования фазы ферментной токсемии и синдрома системного воспалительного ответа в аналогичной дозировке.

Для сопоставления результатов лечения по предложенной методике проведена терапия группы больных панкреонекрозом по традиционным общепринятым методам.

Проводимое традиционное лечение у больных с панкреонекрозом позволяет на 10-14 сутки купировать болевой синдром, вздутие живота, к 14-15 суткам, при объективном обследовании, наличие парапанкреатического инфильтрата, а на УЗИ - признаки острого панкреатита, кроме того, предупредить развитие гнойных осложнений в 60% случаев, что указывает на недостаточную клиническую эффективность традиционной схемы лечения.

Предложенная схема лечения оказалась более эффективной, т.к. ее использование позволило сократить длительность субъективной симптоматики до 7 суток, наличие панкреатического инфильтрата при объективном обследовании и УЗИ - признаки острого панкреатита - до 10 суток, сократить число гнойных осложнений до 25%, таким образом предотвратить их развитие у 75% пациентов.

Выявленные субъективные и клинические данные были подтверждены показателями иммунологического профиля у больных панкреонекрозом под влиянием лечения. Установлено, что в процессе традиционного лечения нормализуется только ФЧ и ИСН, остальные показатели значительно отличаются от показателей здоровых доноров.

При проведении лечения по разработанной методике с включением ферровира нормализуются практически все показатели функциональной активности нейтрофилов периферической крови, кроме того отмечается выраженный противовоспалительный эффект препарата, так как его применение снижает уровни ФНОα, КСФ нейтрофилов, нормализует концентрацию ИЛ-8 и повышает уровень ИЛ-10 (см. чертеж).

Клинический пример 1. Больной Д., 56 лет, поступил в хирургическое отделение МУЗ ГБ №4 г.Курска 29.05.06.

Диагноз при поступлении: острый билиарный стерильный крупноочаговый панкреонекроз. ЖКБ, острый ферментативный холецистит, холедохолитиаз, механическая желтуха.

Из анамнеза. Находился на стационарном лечении с 26.04.06 по поводу ЖКБ, обострения хронического калькулезного холецистита, получал консервативную терапию, выписан с улучшением 27.05.06.

Повторно был госпитализирован с обострением настоящего заболевания 29.05.07.

Проведено комплексное обследование:

Общий анализ крови от 29.05.06: Эр. 4,89·10¹²/л, Hb 160 г/л, ЦП 0,9, Ht 0,48%, Лц 5,5·10⁹л, П-2, С-69, Э-0, Лф-21, Мон-8, СОЭ 5 мм/ч.

Биохимический анализ крови от 29.05.06: общий билирубин - 112,32 мкмоль/л, прямой - 62,4 мкмоль/л, непрямой 49,92 мкмоль/л; креатинин 70 мкмоль/л; мочевина 5,0 ммоль/л; глюкоза 10 ммоль/л, общий белок 72,8 г/л, амилаза 28 ед.

Общий анализ мочи от 29.05.06: количество - 50 мл, цвет - соломенно-желтый, прозрачная, реакция - кислая, плотность - 1020 г/л, белок - 0,033 г/л, эпителий - плоский 1-2 в п/з, лейкоциты - 1-3 в п/з, эр - 0-1 в п/з. Диастаза 1024 ед.

МР отрицательно от 29.05.06.

Группа В(III), резус Rh⁺ (положительная) от 29.05.06.

Обзорная рентгенография органов грудной клетки от 29.05.06: легкие без очаговых изменений, корневой рисунок деформирован. Сердце расположено правильно.

ЭКГ: регулярный синусовый ритм, ЭОС отклонена влево.

УЗИ от 29.05.06. Печень увеличена, контуры нечеткие, сосудистый рисунок обеднен, паренхима среднезернистая, повышенной эхогенности. Желчный пузырь 113×52 см, стенка до 4 мм. В просвете пузыря конкременты от 3 до 8 мм. ВПЖП отчетливо не визуализируются. ПЖ увеличена, головка утолщена до 47 мм. Контуры нечеткие, неровные, ткань неоднородно повышенной эхогенности.

ФГДС 29.05.06.: в желудке много слизи и жидкости, привратник проходим ДПХ и БСДК визуально не изменены.

29.05.06 больному выполнена эндоскопическая холецистэктомия, во время которой в брюшной полости обнаружено на большом сальнике и по ходу круглой связки печени большое количество бляшек стеаринового некроза. Выполнена холецистэктомия с интраоперационной антеградной эндоскопической папиллосфинктеротомией. Из холедоха удалена группа конкрементов до 5 мм в диаметре. Пассаж желчи в ДПК восстановлен.

Диагноз после операции: острый билиарный стерильный крупноочаговый панкреонекроз. ЖКБ, острый ферментативный холецистит, эмпиема желчного пузыря, холедохолитиаз, механическая желтуха.

Одновременно с операцией проводилась иммуностимулирующая терапия ферровиром (1,5% - 5,0, в/м №10). Кроме того, больной получал антибиотики (цефазолин и амикацин), спазмолитики, аналгетики, инфузионную терапию с витаминами B₁, В₆. Физиолечение. Первые 5 дней после операции в эпигастральной области пальпировался инфильтрат, который постепенно разрешился на фоне проводимого лечения.

Лабораторно:

OAK от 01.06.06: Эр. 4,26·10¹²/л, Hb 119 г/л, ЦП 0,9, Лц 9,0·10⁹/л, П-5, С-70, Э-0, Лф-20, Мон-5, СОЭ 5 мм/ч.

БАК от 01.06.06: общий билирубин - 24,0 мкмоль/л, прямой - 16,0 мкмоль/л, непрямой 8,0 мкмоль/л; амилаза 78 ед.

ОАМ от 01.06.06: количество - 50 мл, цвет - соломенно-желтый, прозрачная, реакция - кислая, плотность - 1008 г/л, белок - 0 г/л, эпителий - плоский 1-2 в п/з, лейкоциты - 1-3 в п/з, эр - 0 в п/з. Диастаза 64 ед (норма 256 ед.).

Больной выписан 09.06.06 в удовлетворительном состоянии с улучшением для продолжения лечения в амбулаторных условиях.

Рекомендовано: консультация гастроэнтеролога, диетотерапия, сан-кур. лечение.

Клинический пример 2. Случай касается применения ферровира в составе комплексной консервативной терапии.

Больной А., 30 лет (19.05.1975), поступил в х/о МУЗ ГКБ №4 г.Курска 12.04.06. Проведено комплексное обследование.

Из анамнеза: заболел около 2 суток назад после погрешности в диете (употребления алкоголя). Пытался лечиться самостоятельно приемом но-шпы, но безуспешно.

Настоящее состояние (status praesens): состояние тяжелое. Кожные покровы бледные. Дыхание везикулярное, ослабленное в нижних отделах. АД 80/50 мм рт.ст. Ps 110 в мин, аритмичный.

Местный статус (status localis): язык сухой. Живот не вздут, напряжен, резко болезненный при пальпации в эпигастрии. Симптом Щеткина-Блюмберга - отрицательный. Перистальтика вялая, газы не отходят.

Общий анализ крови от 12.04.06: Эр.: 4,53·110¹²/л, Нв 144, ЦП 0,9. Лейкоциты: 14,1·109/л, П-5, С-43, Л-45, М-4, Э-3, глюкоза- 6,8 ммоль/л.

Биохимический анализ крови от 12.04.06: билирубин - 14,3 мкмоль/л; креатинин - 70 мкмоль/л, общий белок - 55 г/л, мочевина - 6,0 ммоль/л.

Группа крови 0(I) Rh⁺ положительная.

Общий анализ мочи от 12.04.06: цвет - желтый, прозрачность - частичная, относительная плотность - 1021, реакция кислая, белок - 0,165, эпителий плоский - 1-3 в п/з, лейкоциты - 5-10 в п/з, эритроциты - 40-50 в п/з, диастаза 4096 Ед.

R-скопия органов грудной клетки: в легких без очаговых и инфильтративных теней. Купол диафрагмы четкий, синусы свободны. Средостение без особенностей.

УЗИ от 12.04.06: печень увеличена, неоднородная, контур неровный, край закруглен, бугристый. Желчный пузырь эхонегативен, толщина стенки 2 мм. Поджелудочная железа 42:30:38 мм, неоднородно-гиперэхогенная, с очагами некроза и кальцификации, ГПП 3 мм, местами повышенной эхогенности, в просвете одиночные конкременты. Почки в типичном месте. Свободной жидкости в брюшной полости не выявлено.

ФГДС: Заключение: выраженный гастродуоденит, папиллит.

Диагноз: острый небилиарный мелкоочаговый стерильный панкреонекроз. Панкреатогенный шок. Больной сразу же переведен в реанимационное отделение, где проводилась интенсивная терапия. В эпигастральной области у больного сформировался инфильтрат. Через 3 дня после купирования симптомов ферментативного шока пациент был переведен в профильное отделение, где в дополнение к лечению был назначен препарат «Ферровир» (в дозе 1,5% - 5,0 в/м №10). Больной выписан с улучшением общего состояния на 20 сутки с момента поступления в стационар. Других осложнений в процессе лечения отмечено не было.

Таким образом, применение ферровира в составе комплексной консервативной терапии деструктивного панкреатита, одновременно корригируя нарушения иммунитета и значительно снижая клинические проявления, показано в терапии больных деструктивным панкреатитом. Вследствие этого в процессе лечения пациентов достигнут высокий терапевтический эффект, снижен процент гнойных осложнений, что улучшает их качество жизни.

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и касается иммунокоррекции у больных деструктивным панкреатитом. Для этого в случае оперативного вмешательства внутримышечно вводят препарат «Ферровир» в виде 1,5% раствора по 5,0 мл 2 раза в день в течение 10 дней. Консервативную терапию деструктивного панкреатита ферровиром в указанных дозе и режиме введения начинают через трое суток после купирования фазы ферментной токсемии и синдрома системного воспалительного ответа. Способ обеспечивает комплексную нормализацию показателей цитокинового статуса даже на фоне острого деструктивного процесса, и как следствие, усиление репаративной регенерации и снижение процента гнойных осложнений. 1 ил.

Способ иммунокоррекции у больных деструктивным панкреатитом, отличающийся тем, что больному в случае оперативного вмешательства вводят 1,5%-ный раствор ферровира по 5,0 мл внутримышечно 2 раза в день в течение 10 дней, а в случае консервативного лечения - через трое суток после купирования фазы ферментной токсемии и синдрома системного воспалительного ответа в аналогичной дозировке.