КОМБИНИРОВАНИЕ ИНГИБИТОРОВ FBP-АЗЫ И АНТИДИАБЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА Российский патент 2008 года по МПК A61K45/06 A61P3/10 

Родственные заявки

Данная заявка подтверждает преимущество предварительной заявки, серийный номер 60/216531, озаглавленной "Комбинирование ингибиторов FBP-азы и антидиабетических средств для лечения диабета", которая была подана 6 июля 2000 и которая введена в описание путем ссылки в полном объеме, включая фигуры.

Область техники изобретения

Описана комбинированная терапия, включающая, по крайней мере, один ингибитор FBP-азы и, по крайней мере, одно другое антидиабетические средство.

Предпосылки к созданию изобретения

В настоящее время сахарный диабет (обычно также называемый «диабет») является одним из наиболее распространенных заболеваний в мире. Больных диабетом (то есть диабетиков) подразделяют на два класса, а именно больных диабетом I типа, или инсулинзависимым сахарным диабетом (IDDM), и больных диабетом II типа, или инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM).

Пациентов с IDDM обычно лечат инсулином или аналогами инсулина. Однако субпопуляция упомянутых пациентов, называемых "лабильные больные диабетом", плохо поддается лечению упомянутой терапией.

Пациенты с NIDDM составляют приблизительно 90% всех больных диабетом, и, как установлено, больные NIDDM составляют 12-14 миллионов взрослых людей только в Соединенных Штатах (6,6% населения). Тремя основными расстройствами метаболизма, ассоциированными с NIDDM, являются: (а) нарушенная секреция инсулина поджелудочной железой, (b) резистентность к инсулину в периферических тканях, таких как мышца и жировая ткань, и (с) повышенная продукция глюкозы в печени (то есть печеночная продукция глюкозы). Перечисленные нарушения обычно приводят как к гипергликемии натощак, так и ненормально увеличенному постпрандиальному повышению уровней глюкозы в плазме.

Диабет ассоциирован с целым рядом хронических осложнений, включающих микрососудистые заболевания, такие как ретинопатия, нефропатия и невропатия, и макрососудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца. В многочисленных исследованиях на животных моделях выявлена причинная взаимосвязь между длительной гипергликемией и известными осложнениями диабета. Результаты исследования контроля диабета и осложнений (DCCT) и Стокгольмского проспективного изучения впервые наглядно продемонстрировали упомянутую взаимосвязь у человека, установив, что пациенты с IDDM, которые имели более жесткий гликемический контроль, в значительной степени оказываются с более низким риском появления и прогрессирования известных осложнений диабета. Также полагают, что жесткий гликемический контроль оказывается благоприятным для пациентов с NIDDM.

Существующая терапия для лечения пациентов с NIDDM включает как контролирование факторов риска, связанных с образом жизни, так и фармацевтическое вмешательство. Первая линия терапии в отношении NIDDM представляет собой жестко контролируемую схему диеты и физической нагрузки, так как подавляющее число пациентов с NIDDM имеет избыточный вес или страдает ожирением (67%), а снижение веса может улучшить секрецию инсулина и/или инсулиновую чувствительность и, таким образом, привести к нормогликемии. Однако нормализация уровней глюкозы в крови происходит у менее чем 30% этих пациентов вследствие плохого соблюдения терапии и плохого ответа на терапию. Пациентов, у которых гипергликемия не регулируется одной диетой, обычно лечат пероральными гипогликемическими средствами и/или инсулином.

Четыре основных класса обычно назначаемых пероральных препаратов представляют собой средства, усиливающие секрецию инсулина (например, производные сульфонилмочевины: глибурид, глимеперид и глипизид), бигуаниды (например, метформин и феноформин), инсулиновые сенсибилизаторы (например, розиглитазон и пиоглитазон) и ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза). Мишенью средств, усиливающих секрецию инсулина, являются дефекты в секреции инсулина поджелудочной железой, нарушения, которые обычно наблюдаются у больных диабетом. Классические представители указанного класса, а также более новые средства, такие как меглитиниды (например, натегланид и репаглинид), стимулируют секрецию инсулина из поджелудочной железы посредством связывания с аденозинтрифосфат(АТФ)-зависимыми каналами бета-клеток поджелудочной железы. Другие средства, повышающие секрецию инсулина, включают в себя глюкагон-подобный пептид (GLP-1), главным местом действия которого также является бета-клетка. Вещества, которые пролонгируют период полувыведения GLP-1, то есть ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), также рассматриваются как средства, усиливающие секрецию инсулина.

Бигуаниды применяют в течение нескольких десятилетий. Механизм действия данного класса соединений еще не ясен, но в последние годы было установлено, что глюкозоснижающее действие метформина в значительной степени обусловлено ингибированием продукции глюкозы в печени.

Сенсибилизаторы инсулина представляют собой другой класс пероральных средств. Оказалось, что активируемые пероксисомным пролифератором рецепторы (PPAR-гамма) являются мишенью для большей части недавно введенного в употребление класса антидиабетических средств инсулиновых сенсибилизаторов. Описано, что упомянутые лекарственные средства увеличивают опосредованное инсулином выведение глюкозы и ингибирование продукции глюкозы в печени без непосредственного стимулирования секреции инсулина.

Клинические данные относительно терапии производными сульфонилмочевины, бигуанидами и сенсибилизаторами инсулина у пациентов с NIDDM показывают, что даже при максимальных терапевтических дозах уровни глюкозы в крови натощак и уровни гемоглобина Alc не снижаются ниже уровней, ассоциированных с хроническими осложнениями диабета.

Последним из классических пероральных средств является класс ингибиторов альфа-глюкозидаз. Альфа-глюкозидазы являются ферментами, ответственными за расщепление сложных углеводородов в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, за абсорбцию простых углеводов. Ингибиторы альфа-глюкозидаз предотвращают быстрое расщепление углеводородов и, следовательно, замедляют их абсорбцию. Указанные ингибиторы тормозят постпрандиальные отклонения глюкозы от обычного уровня, наблюдаемые у больных диабетом.

Ряд экспериментальных подходов нацелен на сверхпродукцию глюкозы печенью. Средства из упомянутого класса ингибиторов образования глюкозы в печени включают в себя: (а) ингибиторы гликогенфосфорилазы, которые предотвращают расщепление запаса гликогена в печени, (b) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, которые блокируют высвобождение глюкозы, образующейся в результате глюконеогенеза и гликолиза, (с) антагонисты глюкагона, которые действуют посредством снижения стимулирующих эффектов глюкагона на продукцию глюкозы в печени, и (d) агонисты амилина, которые улучшают гликемический контроль отчасти посредством ингибирования секреции глюкагона, и (е) ингибиторы окисления жирных кислот, снижающие стимулирующее действие, которое окисление жирных кислот оказывает на глюконеогенез.

Результаты проспективного исследования диабета в Великобритании показали, что у пациентов, которых лечили максимальной терапией инсулином, сульфонилмочевиной или метформином, не удалось поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови натощак в течение шестилетнего периода исследования. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44:1249-158(1995). Клиническое исследование недавно введенного в употребление класса сенсибилизаторов инсулина оказалось недостаточным, чтобы оценить, способны ли упомянутые лекарственные средства осуществлять долговременный контроль уровня глюкозы в крови. Однако для того, чтобы инсулиновые сенсибилизаторы были эффективными, необходимо функционирование поджелудочной железы, и, таким образом, они представляют ограниченную ценность для лечения прогрессирующего диабета. Сохраняется потребность в альтернативной терапии для NIDDM.

Полагают, что увеличенная скорость продукции глюкозы печенью, характерная для NIDDM, обусловлена, главным образом, активацией глюконеогенеза. Magnusson et.al. J. Clin. Invest. 90:1323-1327 (1992). Глюконеогенез высоко регулируется биосинтетическим путем, зависящим от одиннадцати ферментов, посредством которых такие предшественники, как лактат, пируват, аланин и глицин, превращаются в глюкозу. Семь ферментов катализируют обратимые реакции и являются общими как для глюконеогенеза, так и гликолиза. Четыре фермента катализируют исключительно реакции глюконеогенеза, а именно пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза. Весь метаболический путь контролируется специфическими активностями названных ферментов, которые катализируют соответствующие стадии в гликолитическом пути, и доступностью субстатов. Факторы диеты (например, углеводы, белок и жир) и гормоны (например, инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды и эпинефрин) координированно регулируют активность ферментов в метаболических путях глюконеогенеза и гликолиза посредством экспрессии генов и посттрансляционных механизмов.

Gruber сообщил, что некоторые нуклеозиды могут снижать глюкозу в крови животного посредством ингибирования FBP-азы. Упомянутые соединения проявляют активность сначала посредством фосфорилирования до соответствующего монофосфата. Gruber et al. (патент США № 5658889, ЕР 0427799 B1) описал применение ингибиторов участка АМФ FBP-азы для лечения диабета. В WO 98/39342 (патент США № 6054587), WO 98/39343 (патент США № 6110903), WO 98/39344 и WO 00.14095 описано применение ингибиторов FBP-азы для лечения диабета.

Краткое описание изобретения

Ввиду доминирующей потребности в лечении диабета требуются другие диабетические лекарственные средства. Ни одна из рассматриваемых в описании ссылок не относится к предшествующему уровню в данной области, и все введены в описание посредством ссылки в их полном объеме.

В настоящем изобретении предложена комбинированная терапия и композиция для лечения диабета или других заболеваний или состояний, требующих усовершенствованного гликемического контроля, и/или повышенной периферической чувствительности к инсулину, и/или увеличенной секреции инсулина. Терапия включает в себя введение, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и, по крайней мере, одного антидиабетического средства либо вместе, либо в разное время с тем, чтобы был достигнут требуемый ответ. Хотя любой подходящий антидиабетический агент может быть использован в сочетании с ингибитором FBP-азы, используемые в данном изобретении антидиабетическое средство(а) обычно выбирают из одного или более следующих веществ: (а) средств, усиливающих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины, производных не сульфонилмочевины, агонистов GLP-1-рецепторов, ингибиторов DPP-IV или других известных средств, которые усиливают секрецию инсулина), (b) инсулина или аналогов инсулина, (с) сенсибилизаторов инсулина (например, розиглитазона и пиоглитазона), (d) бигуанидов (например, метформина и фенформина), (е) ингибиторов альфа-глюкозидаз (например, акарбоза), (f) ингибиторов гликогенфосфорилазы, (g) ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, (h) антагонистов глюкагона, (i) агонистов амилина или (j) ингибиторов окисления жирных кислот.

В определенных аспектах изобретения комбинация, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, по крайней мере, с одним из вышеупомянутых антидиабетическх средств приводит к снижению продукции глюкозы в печени, превышающему снижение, наблюдаемое при понижающих глюкозу дозах антидиабетического средства в отсутствие ингибитора FBP-азы. Кроме того, комбинированная терапия может приводить к повышению чувствительности к инсулину и/или секреции инсулина, превосходящим повышение этих факторов, наблюдаемое при применении любого агента отдельно, а также обеспечивает благоприятное действие на углеводный, и/или липидный (например, жир), и/или белковый метаболизм.

В других аспектах изобретения при применении комбинированной терапии достигают такого эффективного действия, которое получают с одним из других способов лечения, однако при значительно более низких дозах рассматриваемой терапии. Описанный феномен может быть особенно благоприятным, например, когда возможные вредные побочные эффекты связаны с проводимым лечением. Например, в определенных аспектах изобретения комбинации изобретения используются для аттенуирования некоторых возможных вредных эффектов, связанных с лечением ингибитором FBP-азы. Аналогично, комбинации изобретения могут ослаблять некоторые возможные вредные эффекты, связанные с другими антидиабетическими средствами, такие как гиперинсулинемия, гипогликемия, увеличение веса, желудочно-кишечные расстройства, печеночные нарушения и побочные сердечно-сосудистые нарушения.

По сравнению со скоростями ответа, ассоциированными с терапиями, включающими антидиабетические средства без ингибитора FBP-азы, комбинации изобретения позволяют улучшить первичную скорость ответа. Кроме того, комбинации изобретения позволяют снизить, замедлить или предотвратить появление вторичных нарушений.

Данное изобретение также относится к созданию способов и композиций для лечения животного, страдающего диабетом, посредством введения животному композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и фармацевтически эффективного количества, по крайней мере, одного другого антидиабетического средства. В некоторых аспектах композиции по изобретению используются для лечения, улучшения или предупреждения одного или более симптомов диабета. Кроме способов и композиций для лечения животных, имеющих диабет, в сферу интересов изобретения входят способы и композиции для лечения заболеваний или состояний, характеризующихся инсулинорезистентностью, включая ожирение, артериальную гипертензию, нарушенную толерантность к глюкозе, диабет беременных и синдром поликистоза яичников. Кроме того, индивидуумы с синдромом X, заболеванием почек или панкреатитом также эффективно лечатся определенными типами комбинированной терапии. Особо предпочтительные комбинации характеризуются упомянутыми терапевтическими эффектами, а также высокой эффективностью и низкой токсичностью.

Определения

В соответствии с данным изобретением и как здесь используется, следующие термины имеют следующие значения, если четко не указано иное.

Термин «диабет» включает в себя NIDDM и IDDM.

Термин «лабильные больные диабетом» относится к субъектам с инсулинзависимым сахарным диабетом, ассоциированным с гликемической нестабильностью, характеризующейся частыми и резкими колебаниями между гипогликемией и гипергликемией.

Используемая в описании номенклатура групп X, X², X³ и X⁴ в формулах II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, X, ХА, VII-1, VII-1-A, VII-2 и VII-2-A начинается с группы, присоединенной к фосфору, и кончается группой, присоединенной к гетероароматическому или ароматическому кольцу. Например, если Х означает алкиламино в формуле V-1, предполагается следующая структура:

Р(O) (YR¹)₂-алк-NR-(гетероароматическое кольцо).

Аналогично, группы А, В, D, Е, L, J, A", В", D", E", А², L², Е², J², J³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷ и Y³ и другие заместители гетероароматического или ароматического кольца описаны таким образом, что термин кончается группой, присоединенной к гетероароматическому или ароматическому кольцу. Вообще, заместители называют так, чтобы термин заканчивался группой по месту присоединения.

Термин "арил" относится к ароматическим группам, которые содержат 5-14 атомов в кольце и, по крайней мере, одно кольцо, имеющее сопряженную систему pi-электронов. Термин арил включает в себя карбоциклические арильные, гетероциклические арильные и биарильные группы, все из которых необязательно могут быть замещены. Подходящие арильные группы включают в себя, например, фенил и фуран-2,5-диил.

«Карбоциклические арильные» группы означают группы, в которых кольцевые атомы ароматического кольца являются атомами углерода. Карбоциклические арильные группы включают в себя моноциклические карбоциклические арильные группы и полициклические или конденсированные соединения, такие как необязательно замещенные нафтильные группы.

«Гетероциклические арильные» или «гетероарильные» группы означают группы, содержащие 1-4 гетероатома в виде кольцевых атомов в ароматическом кольце, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Подходящие гетероатомы включают, например, кислород, серу, азот и селен. Подходящие гетероарильные группы включают в себя, например, фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, низший N-алкилпирролил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил и тому подобные, необязательно все замещенные.

Термин «аннелирование» или «аннелированный» относится к образованию дополнительного циклического фрагмента на существующей арильной или гетероарильной группе. Вновь образованное кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным или ненасыщенным и содержать 2-9 атомов, 0-3 из которых могут быть гетероатомами, выбранными из групппы N, О и S. Аннелирование может вводить атомы из группы Х в виде части вновь образованного кольца. Например, фраза "L² и Е² вместе образуют аннелинованную циклическую группу" в отношении формулы ХА включает:

Термин "биарил" представляет арильные группы, содержащие более одного ароматического кольца, и включает как слитые кольцевые системы, так и арильные группы, замещенные другими арильными группами. Такие группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие биарильные группы включают, например, нафтил и бифенил.

Термин "алициклический" означает группы, которые соединяют свойства алифатических и циклических групп. Такие циклические группы, не ограничиваясь, включают в себя ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные группы. Циклическая группа включает гетероциклы. Циклогексенилэтил и циклогексилэтил являются примерами подходящих алициклических групп. Такие группы необязательно могут быть замещенными.

Термин "необязательно замещенные" включает группы, замещенные от нуля до четырех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алицикла, гетероциклического алкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего арилокси, пергалогеналкокси, аралкилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкила, гетероаралкилокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галогена, низшего алкилтио, оксо, ацилалкила, сложных карбоксиэфиров, карбоксила, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкила, алкиламиноарила, алкиларила, алкиламиноалкила, алкоксиарила, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонила, -кабоксамидоалкиларила, -карбоксамидоарила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксаминодоалкила-, циано, низшего алкоксиалкила, низшего пергалогеналкила и арилалкилоксиалкила.

Термин "замещенный" включает группы, замещенные одним четырьмя заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алицикла, гетероциклического алкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего арилокси, пергалогеналкокси, аралкилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкила, гетероаралкилокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галогена, низшего алкилтио, оксо, ацилалкила, сложных карбоксиэфиров, карбоксила, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкила, алкиламиноарила, алкиларила, алкиламиноалкила, алкоксиарила, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонила, -кабоксамидоалкиларила, -карбоксамидоарила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксаминодоалкила-, циано, низшего алкоксиалкила, низшего пергалогеналкила и арилалкилоксиалкила. "Замещенный арил" и "замещенный гетероарил" предпочтительно относятся к арильным и гетероарильным группам, замещенным 1-3 заместителями. Предпочтительно упомянутые заместители выбраны из низшего алкила, низшего алкокси, низшего пергалогеналкила, галогена, гидрокси и амино. При описании R⁵ или R⁵⁵ группы "замещеный" не заключает в себе аннелирования.

Термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Подходящие аралкильные группы включают в себя бензил, пиколил и тому подобные и необязательно могут быть замещенными. Термин "-аралкил-" относится к двухвалентной группе -арил-алкилен-.

Термин "алкиларил-" относится к группе -алк-арил-, в которой "алк" означает группу алкилена. "Низший алкиларил-" относится к таким группам, в которых алкилен означает низший алкилен.

Упоминаемый в описании в связи с органическими радикалами или соединениями, термин "низший" определяет такие радикалы или соединения, которые содержат вплоть до и включая 10, предпочтительно вплоть до и включая 6 и преимущественно от одного до четырех атомов углерода. Такие группы могут быть с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическими.

Термины "ариламино" (а), и "аралкиламино" (b) соответственно относятся к группе -NRR', в которой соответственно (a) R означает арил и R' означает водород, алкил, аралкил или арил и (b) R означает аралкил, а R' означает водород, аралкил, арил или алкил.

Термин "ацил" относится к -C(O)R, где R означает алкил или арил.

Термин "карбокси" относится к -С(О)ОН.

Термин "сложные карбоксиэфиры" относится к -С(О)OR, где R означает алкил, арил, аралкил или алицикл, необязательно все замещенные.

Термин "оксо" относится к =O в группе алкила.

Термин "амино" относится к -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода, алкила, арила, аралкила и алицикла, за исключением водорода все необязательно являются замещенными; и R и R' могут образовывать циклическую кольцевую систему.

Термин "карбониламино" и "-карбониламино-" относится к RCONR- и -CONR- соответственно, в которых каждый R независимо означает водород или алкил.

Термин "галоген" или "гало" относится к -F, -Cl, -Br и -I.

Термин "алкиламиноалкилкарбокси-" относится к группе алкил-NR-алк-С(О)-О-, в которой "алк" означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин "алкиламинокарбонил-" относится к группе -алк-NR-С(O)-, в которой "алк" означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин "-оксиалкил-" относится к группе -O-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена.

Термин "-оксиалкиламино-" относится к -О-алк-NR-, в которой "алк" означает группу алкилена, a R означает Н или алкил. Таким образом, "-оксиалкиламино-" является синонимом "-оксиалкиленамино-".

Термин «-алкилкарбоксиалкил» относится к группе -алк-С(О)-O-алк-, в которой каждый «алк» независимо означает группу алкилена.

Термин «алкил» относится к насыщенным алифатическим группам, содержащим прямую цепь, разветвленную цепь и циклические группы. Алкильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкильные группы включают в себя, например, группы, содержащие приблизительно от 1 до 20 атомов углерода (например, метил, изопропил и циклопропил).

Термин «циклический алкил» или «циклоалкил» относится к алкильным группам, которые являются циклическими группами из 3-10 атомов, более предпочтительно 3-6 атомов. Подходящие циклические группы включают в себя норборнил и циклопропил. Такие группы могут быть замещенными.

Термин «гетероцикл» и «гетероциклический алкил» относится к циклическим группам из 3-10 атомов, более предпочтительно 3-6 атомов, содержащим, по крайней мере, один гетероатом, предпочтительно 1-3 гетероатома. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. Гетероциклические группы могут быть присоединены через азот или атом углерода в кольце. Подходящие гетероциклические группы включают в себя пирролидинил, морфолино, морфолиноэтил и пиридил.

Термин «фосфоно» относится к -PO₃R₂, где R выбран из -Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин "сульфонил" или "сульфонил" относится к -S(O)₂OR, в котором R выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алициклической группы.

Термин "алкенил" относится к ненасыщенным группам, которые содержат, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод и включают в себя группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкенильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкенильные группы включают аллил. "1-Алкенил" относится к алкенильным группам, в которых двойная связь находится между первым и вторым атомами углерода. Если 1-алкенильная группа присоединена к другой группе, например, это соответствует W-заместителю, присоединенному к циклическому фосф(орамид)ату, она присоединена к первому углероду.

Термин «алкинил» относится к ненасыщенным группам, которые содержат, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод и включают группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкинильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкинильные группы включают в себя этинил. «1-Алкинил» относится к алкинильным группам, в которых тройная связь находится между первым и вторым атомом углерода. Если 1-алкинильная группа присоединена к другой группе, например, это соответствует W-заместителю, присоединенному к циклическому фосф(орамид)ату, она присоединена к первому углероду.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной группе с прямой цепью, разветвленной цепью или циклической насыщенной алифатической группе.

Термин «-циклоалкилен-COOR³» относится к двухвалентной циклической алкильной группе или гетероциклической группе, содержащей 4-6 атомов в кольце, с 0-1 гетероатомом, выбранным из О, N и S. Циклический алкил или гетероциклическая группа замещена -COOR³.

Термин «ацилокси» относится к группе -O-C(O)R сложного эфира, в которой R означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или алицикл.

Термин «аминоалкил» относится к NR₂-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена и R выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин «-алкил(гидрокси)-» относится к алкильной цепи, имеющей боковую цепь -ОН. Когда упомянутый термин используют, чтобы описать группу X, -ОН находится в положении α на атоме фосфора.

Термин «алкиламиноалкил-» относится к группе алкил-NR-алк-, в которой «алк» означает алкилен, а R означает Н или низший алкил. «Низший алкиламиноалкил-» относится к группам, в которых группы алкила и алкилена означают низший алкил и низший алкилен.

Термин «ариламиноалкил-» относится к группе арил-NR-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н, алкил, арил, аралкил и алицикл. В «низшем ариламиноалкиле-» группа алкилена соответствует низшему алкилену.

Термин «алкиламиноарил-» относится к группе алкил-NR-арил-, в которой «арил» означает двухвалентную группу, а R означает Н, алкил, аралкил или алицикл. В «низшем алкиламиноариле-» группа алкила представляет собой низший алкил.

Термин «алкилоксиарил-» относится к арильной группе, замещенной группой алкилокси. В «низшем алкилоксиариле-» группа алкила представляет собой низший алкил.

Термин «арилоксиалкил» относится к группе алкилена, замещенной группой арилокси.

Термин «аралкилоксиалкил-» относится к группе арил-алк-O-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена. «Низший аралкилоксиалкил-» относится к таким группам, в которых группы алкилена представляют собой низший алкилен.

Теримн «-алкокси-» или «-алкилокси-» относится к группе -алк-O-, в которой «алк» означает группу алкилена. Термин «алкокси-» относится к группе алкил-O-.

Термин «-алкоксиалкил-» или «-алкилоксиалкил-» относится к группе -алк-O-алк-, в которой каждый «алк» означает независимо выбранную группу алкилена. В «низшем -алкоксиалкиле-» каждый алкилен представляет собой низший алкилен.

Термины «алкилтио-» и «-алкилтио-» относятся к группам алкил-S- и -алк-S- соответственно, в которых «алк» означает группу алкилена.

Термин «-алкилтиоалкил-» относится к группе -алк-S-алк-, в которой каждый «алк» означает независимо выбранную группу алкилена. В «низшем -алкилтиоалкиле-» каждый алкилен представляет собой низший алкилен.

Термин «алкоксикарбонилокси-» относится к алкил-O-С(О)-О-.

Термин «арилоксикарбонилокси-» относится к арил-О-С(О)-О-.

Термин «алкилтиокарбонилокси-» относится к алкил-S-С(О)-О-.

Термин «-алкоксикарбониламино-» относится к -алк-О-С(О)-NR¹-, в которой «алк» означает алкилен, a R¹ выбран из -Н, алкила, арила, алицикла и аралкила.

Термин «-алкиламинокарбониламино-» относится к -алк-NR¹-C(O)-NR¹-, где «алк» означает алкилен, а каждый R¹ независимо выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термины «амидо» или «карбоксамидо» относятся к NR₂-C(O)- и RC(O)-NR¹-, в которых каждый R и R¹ выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла. Термин не включает в себя мочевину, -NR-C(O)-NR-.

Термины «-карбоксамидоалкиларил» и «-карбоксамидоарил» относятся к арил-алк-NR¹-C(О)- и ap-NR¹-C(О)- соответственно, в которых «ар» означает арил, а «алк» означает алкилен, каждый R¹ независимо выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин "-алкилкарбоксамидо-" или "-алкилкарбониламино-" относится к группе -алк-С(O)N(R)-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин «-алкиламинокарбонил-» относится к группе -алк-NR-С(O)-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин «аминокарбоксамидоалкил-» относится к группе NR₂-С(О)-N(R)-алк-, в которой R означает группу алкила или Н, а «алк» означает группу алкилена. «Низший аминокарбоксамидоалкил-» относится к таким группам, в которых «алк» означает низший алкилен.

Термин «тиокарбонат» относится к -O-C(S)-O-, или в цепи, или в циклической группе.

Термин «гидроксиалкил» относится к группе алкила, замещенной одной -ОН.

Термин «галогеналкил» относится к группе алкила, замещенной одним галогеном, выбранным из группы: I, Cl, Br и F.

Термин «циано» относится к -C=N.

Термин «нитро» относится к -NO₂.

Термин «ацилалкил» относится к алкил-С(О)-алк-, в которой «алк» означает алкилен.

Термин «гетероарилалкил» относится к группе алкила, замещенной группой гетероарила.

Что касается использования X, X², X³ или X⁴, то термин «-1,1-дигалогеналкил-» относится к группе X, X², X³ и X⁴, в которой галогены в положении-1 означают α к атому фосфора.

Термин «пергалоген» относится к группам, в которых каждую связь С-Н замещали связью С-галоген на алифатической или арильной группе. Подходящие пергалогеналкильные группы включают, например, -CF₃ и -CFCl₂.

Термин "гуанидино" относится и к -NR-C(NR)-NR₂ и к -N=C(NR₂)₂ группе, где каждая группа R независимо выбрана из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и алицикла, за исключением -Н, все необязательно являются замещенными.

Термин "амидино" относится к -C(NR)-NR₂, в которой каждая группа R независимо выбрана из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и алицикла, за исключением -Н, все необязательно являются замещенными.

Термин "2-тиазолил-", или "2-оксазолил-", или "2-селенозолил" относится к соответствующему основанию и его соединению с группой X, X², X³ или X⁴ по положению-2 гетероцикла.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает в себя соли соединений формул I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х или ХА и их пролекарства, полученные из комбинации соединения данного изобретения и органической или неорганической кислоты или основания. Подходящие кислоты включают в себя, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и малеиновую кислоту.

Используемый в описании термин «пролекарство» относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует «лекарственное» вещество (биологически активное соединение) в одну или больше стадий, включая спонтанную химическую реакцию(ии), катализируемую ферментом химическую реакцию(ии) или обе. Стандартные пролекарства образуют, используя группы, присоединенные к функциональным группам, например, НО-, HS-, HOOC-, R₂N-, ассоциированные с ингибитором FBP-азы, которые расщепляются in vivo. Пролекарства для упомянутой группы хорошо известны в данной области и часто используются для повышения пероральной биодоступности или других свойств, благоприятных для композиции, доставки или активности лекарственного средства. Стандартные пролекарства, не ограничиваясь, включают в себя сложные карбоксилатные эфиры, в которых группа означает алкил, арил, аралкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также сложные эфиры гидроксила, тиола и аминов, в которых присоединенная группа представляет собой группу ацила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, фосфата или сульфата. Стандартные пролекарства фосфоновых кислот также включены в изобретение и могут быть представлены R¹ в формулах I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х и ХА. Представляемые группы являются иллюстративными и не исчерпывающими, и специалисты в данной области могут получить другие известные разновидности пролекарств. Такие пролекарства соединений формулы I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х и ХА находятся в сфере интересов данного изобретения. Пролекарства должны подвергаться некоторым видам химической трансформации, чтобы образовать соединение, которое является биологически активным. В некоторых случаях, обычно пролекарство оказывается биологически активным в меньшей степени, чем само лекарственное средство, и служит для улучшения эффективности или безопасности посредством улучшения пероральной биодоступности, фармакодинамического полупериода существования и так далее.

Используемый в описании термин «сложный эфир пролекарства», не ограничиваясь, включает в себя следующие группы и комбинации приведенных групп:

[1] Сложные ацилоксиалкильные эфиры хорошо описаны в литературе (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-25 (1983)) и представлены формулой А.

Формула А

в которой R, R' и R" независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил или алицикл; (смотри WO 90/08155; WO 90/10636).

[2] Возможны и другие сложные ацилоксиалкильные эфиры, в которых алициклическое кольцо образовано так, как показано в формуле В. Показано, что упомянутые сложные эфиры образуют фосфорсодержащие нуклеотиды внутри клеток посредством предполагаемой последовательности реакций, начиная с деэстерификации и последующей серии реакций элиминирования (например, Freed et al., Biochem. Pharm. 38:3193-3198 (1989)).

Формула В

в которых R означает -Н, алкил, арил, алкиларил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкиламино, циклоалкил или алицикл.

[3] Другой класс упомянутых сложных двойных эфиров, известный как сложные алкилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, представленные формулой А, в которой R означает алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкиламино и ариламино; R' и R" независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил, и алицикл, был изучен в области β-лактамовых антибиотиков (Tatsuo Nishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; для ознакомления смотри Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499). Позднее Cathy, M.S., et al. (Abstract from AAPS Western Regional Meeting, April, 1997) показал, что упомянутые пролекарства сложных алкилоксикарбонилоксиметиловых эфиров на (9-[(R)-2-фосфонометокси)пропил]аденине (РМРА) являются биодоступными вплоть до 30% у собак.

[4] Сложные арильные эфиры также были использованы в качестве фосфонатных пролекарств (например, Erion, DeLambert et al., J.Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). Фенил, а также сложные моно- и полизамещенные фениловые проэфиры образовывали исходную фосфиновую кислоту в исследованиях, проводимых на животных и человеке (Формула С). Описан другой подход, в котором Y означает сложный карбоновый эфир в орто-положении к фосфату. Khamnei and Torrence, J. Med. Chem.; 39: 4109-4115 (1996).

Формула С

в которой Y означает H, алкил, арил, алкиларил, алкокси, ацилокси, галоген, амино, алкоксикарбонил, гидрокси, циано или алицикл.

[5] Также описано, что сложные бензиловые эфиры образуют исходную фосфиновую кислоту. В некоторых случаях, используя заместители в пара-положении, можно усилить гидролиз. Аналоги бензила с группой 4-ацилокси или 4-алкилокси [формула D, X=H, OR, или O(CO)R, или О(СО)OR] могут образовывать 4-гидрокси-соединение в результате действия ферментов, например, оксидаз, эстераз и так далее. Примеры упомянутого класса пролекарств описаны Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al., WO 91/19721.

Формула D

в которой X и Y независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил, алкокси, ацилокси, гидрокси, циано, нитро, пергалогеналкил, галоген или алкилоксикарбонил;

R' и R" независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил, галоген и алицикл.

[6] Описаны сложные тиосодержащие фосфонатные проэфиры, которые используются для доставки ингибиторов FBP-азы в гепатоциты. Указанные сложные проэфиры содержат защищенный фрагмент тиоэтила, что показано в формуле Е. Один или более кислородов фосфоната могут быть эстерифицированы. Так как механизм, который приводит к де-эстерификации, требует образования тиолата, оказывается подходящим целый ряд тиоловых защитных групп. Например, дисульфиды восстанавливаются в результате процесса, опосредованного редуктазой (Puech et al., Antiviral Res., 22; 155-174 (1993)). Сложные тиоэфиры также будут образовывать свободные тиолаты после опосредованного эстеразой гидролиза. Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39; 4958 (1996). Циклические аналоги также оказываются подходящими и, как было показано, освобождают фосфонат в изолированных гепатоцитах крысы. Циклический дисульфид, представленный ниже, ранее не был описан и является новым дисульфидом.

Формула Е

в которой Z означает алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил или алкилтио.

Другие примеры подходящих пролекарств включают в себя классы сложных проэфиров, приведенные Biller и Magnin (патент США № 5157027); Serafinowska et al. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starrett et al. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin et al., J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994)); и заявка на патент ЕРО 0632048 A1. Некоторые из описанных структур, возможно, являются замещенными, включая конденсированные лактоны, присоединенные по омега-положению (формулы Е-1 и Е-2), и необязательно замещены 2-оксо-1,3-диоксоленами, присоединенными через метилен к кислороду фосфора (формула Е-3), как, например:

3-фталидил
Е-12-оксотетрагидрофуран-5-ил
Е-22-оксо-4,5-дидегидро-1,3-диоксоланметил
Е-3

в которой

R означает -Н, алкил, циклоалкил или алицикл;

Y означает -Н, алкил, арил, алкиларил, циано, алкокси, ацилокси, галоген, амино, алицикл или алкоксикарбонил.

Пролекарства формулы Е-3 являются примером «необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат».

[7] Сложные пролилфосфонатные проэфиры также можно использовать для доставки ингибиторов FBP-азы в гепатоциты. Указанные сложные проэфиры могут содержать гидроксил и производные гидроксильной группы в положении группы пропила, как показано в формуле F. Группы R и Х могут образовывать циклическую кольцевую систему, что показано в формуле F. Один или более кислородов фосфоната могут быть эстерифицированы.

Формула F

в которой R означает алкил, арил или гетероарил;

Х означает водород, алкилкарбонилокси или алкилоксикарбонилокси;

Y означает алкил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоген, водород, гидрокси, ацилокси или амино.

[8] Были исследованы производные фосфорамидата как фосфатные пролекарства (например, McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 и цитируется в описании) и фосфонатные пролекарства (Bischofberger, et al., патент США 5798340 и цитируется в описании), которые представлены формулами G и Н.

Формула G Формула Н

Циклические фосфорамидаты также были исследованы как фосфонатные пролекарства из-за их предполагаемой более высокой стабильности по сравнению с нециклическими фосфорамидатами (например, Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857).

Другой тип нуклеотидного пролекарства описан как комбинация сложного 3-ацил-2-тиоэтилового эфира и фосфорамидата (Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981), как показано в формуле J.

Формула J

По сообщениям в литературе возможны другие пролекарства, такие как замещенные этилы, например сложные бис(трихлорэтил)эфиры, которые описаны McGuigan, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 1207-1210 (1993), и сложные фениловые и бензиловые комбинированные нуклеотидные эфиры, описанные Meier, С. Et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7; 99-104 (1997).

Структура

имеет плоскость симметрии, проходящую через двойную связь фосфор-кислород, при R⁶=R⁶, V=W, W'=H, a V и W или оба направлены вверх, или оба направлены вниз. Структура имеет центр симметрии или альтернирующую ось симметрии с осью, проходящей через двойную связь фосфор-кислород, при R⁶=R⁶, V=W, W'=H, a V и W являются замещенными на противоположных сторонах плоскости, один направлен вниз, тогда как другой направлен вверх. То же самое является справедливым для структур, в которых каждый -NR⁶ замещен -О-.

"Цис-стереохимия", если использовали для описания стереохимии для фосфора в циклическом фосфорамидате, обозначает конфигурацию, если V или W находятся в положении транс к двойной связи фосфор-кислород.

Термин «сложный циклический 1',3'-пропановый эфир», «сложный циклический 1,3-пропановый эфир», «сложный циклический 1', 3'-пропаниловый эфир» и «сложный циклический 1,3-пропаниловый эфир» относится к следующему:

Фраза «V² и Z² вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, замещенную гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенный к атому углерода, что составляет три атома из двух групп Y, соединенных с фосфором» заключает в себе следующее:

Представленная выше структура (слева) имеет дополнительные 3 атома углерода, которые образуют пятичленную циклическую группу. Такие циклические группы должны содержать описанное замещение для окисления.

Фраза «V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, которая конденсируется с арильной группой, присоединенной в бета- и гамма-положениях Y, присоединенного к фосфору» заключает в себе следующее:

Фраза «V и W вместе соединяются посредством дополнительных 3 атомов углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из упомянутых дополнительных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором" заключает в себе следующее:

Вышеприведенная структура имеет заместитель ацилокси, что составляет три атома углерода из Y, и возможный заместитель, -СН₃, на новом 6-членном кольце. Должен иметься, по крайней мере, один водород в каждом из следующих положений: углерод, присоединенный к Z; два углерода в положении альфа к углероду, обозначенному "3"; и углерод, присоединенный к вышеупомянутому «ОС(О)СН₃».

Фраза "W и W′ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, возможной содержащей 0-2 гетероатома, а V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил" заключает в себе следующее:

Вышеупомянутая структура содержит V=арил, и спиро-конденсированную циклопропильную группу для W и W′. Термин «циклический фосф(орамид)ат» относится к

в которой Y независимо означает -О- или -NR⁶-. Углерод, присоединенный к V, должен иметь связь С-Н. Углерод, присоединенный к Z, также должен иметь связь С-Н.

Термин «фосф(орамид)ат» относится к фосфонатам и фосфорамидатам, которые являются соединениями формулы -PO(YR¹)-(YR¹), включая циклическую форму, в которой Y независимо означает -О- или -NR⁶-.

Термин «увеличение» относится к увеличению или улучшению специфического свойства.

Термин «увеличенная пероральная биодоступность» относится к увеличению, по крайней мере, на 50% абсорбции дозы исходного лекарственного средства или пролекарства (не из данного изобретения) из желудочно-кишечного тракта. Более предпочтительно абсорбция составляет, по крайней мере, 100%. Обычно определение пероральной биодоступности относится к определениям пролекарства, лекарственного средства или метаболита лекарственного средства в крови, тканях или моче после перорального введения, сопоставляемых с определениями после системного введения.

Термин «исходное лекарственное средство» относится к любому соединению, которое доставляет то же самое биологически активное соединение. Исходная лекарственная форма представляет собой Р(O)(ОН)₂-Х-М и стандартные пролекарства, такие как сложные эфиры.

Термин «метаболит лекарственного средства» относится к любому соединению, образованному in vivo или in vitro из исходного лекарственного средства, которое может заключать в себе биологически активное лекарственное средство.

Термин "фармакодинамический полупериод существования" относится ко времени после введения лекарственного средства или пролекарства, в течение которого наблюдают снижение наполовину определенного фармакологического ответа. Фармакодинамический полупериод существования увеличивается, если полупериод существования увеличивается предпочтительно, по крайней мере, на 50%.

Термин "фармакокинетический период полувыведения" относится ко времени после введения лекарственного средства или пролекарства, в течение которого наблюдают снижение наполовину концентрации лекарственного средства в плазме или тканях.

Термин "гликемический контроль" относится к снижению постпрандиальных и/или натощак уровней глюкозы в крови, уменьшению концентрации гемоглобина Ale, уменьшению гликозурии, снижению продукции глюкозы в печени или положительной динамике в выведении глюкозы из всего организма или к любым другим стандартным параметрам, используемым для оценки глюкозного гомеостаза.

Термин "терапевтический индекс" относится к соотношению дозы лекарственного средства или пролекарства, которая вызывает терапевтически благоприятный ответ, относительно дозы, которая вызывает нежелательный ответ, такой как смерть, увеличение маркеров, которые являются показателями токсичности и/или фармакологических побочных эффектов.

Термин "биологически активное лекарство или средство" относится к химическому веществу, которое осуществляет биологический эффект. Таким образом, активные лекарства или средства включают в себя соединения, которые, как Р(O)(ОН)2-Х-М, являются биологически активными.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое оказывает любой благоприятный эффект при лечении заболевания или состояния.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении представляют комбинированную терапию и композицию для лечения диабета или других заболеваний или состояний, требующих усовершенствованного гликемического контроля, и/или повышенной периферической чувствительности к инсулину, и/или увеличенной секреции инсулина. Терапия включает в себя введение, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и, по крайней мере, одного антидиабетического средства, или вместе, или в разное время с тем, чтобы был получен требуемый ответ. Хотя любой подходящий антидиабетический агент может быть использован в сочетании с ингибитором FBP-азы, используемый в данном изобретении антидиабетический агент(ы) обычно выбирают из одного или более следующих веществ: (а) средств, усиливающих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины, несульфонилмочевины, агонистов GLP-1-рецепторов, ингибиторов DPP-IV или других известных средств, которые усиливают секрецию инсулина), (b) инсулина или аналогов инсулина, (с) сенсибилизаторов инсулина (например, розиглитазон и пиоглитазон), (d) бигуанидов (например, метформин и фенформин), (е) ингибиторов альфа-глюкозидаз (например, акарбоза), (f) ингибиторов гликогенфосфорилазы, (g) ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, (h) антагонистов глюкагона, (i) агонистов амилина или (j) ингибиторов окисления жирных кислот.

В определенных аспектах изобретения комбинация, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, по крайней мере, с одним из вышеупомянутых антидиабетических средств приводит к снижению печеночной продукции глюкозы, превышающему снижение, наблюдаемое при понижающих глюкозу дозах антидиабетического средства в отсутствие ингибитора FBP-азы. Кроме того, комбинированная терапия может приводить повышению чувствительности к инсулину и/или секреции инсулина, превосходящим повышение этих факторов, наблюдаемое для любого агента отдельно, а также обеспечивает благоприятное действие на углеводный, и/или липидный (например, жир), и/или белковый метаболизм.

В других аспектах изобретения при применении комбинированной терапии достигают такого же благоприятного действия, которое получают с одним из других типов терапий отдельно, однако при значительно более низких дозах описываемой терапии. Описанный феномен может быть особенно благоприятным, например, когда возможные вредные побочные эффекты связаны с таким лечением. Например, в определенных аспектах изобретения комбинации изобретения используются для аттенуирования некоторых возможных вредных эффектов, связанных с лечением ингибитором FBP-азы. Аналогично, комбинации изобретения могут ослаблять некоторые возможные вредные эффекты, связанные с другими антидиабетическими средствами, такие как гиперинсулинемия, гипогликемия, молочный ацидоз, увеличение веса, желудочно-кишечные расстройства, печеночные нарушения и побочные сердечно-сосудистые нарушения.

По сравнению со скоростями ответа при терапиях, включающих антидиабетические средства без ингибитора FBP-азы, комбинации изобретения позволяют улучшить первичную скорость ответа. Кроме того, комбинации изобретения позволяют снизить, замедлить или предотвратить появление вторичных нарушений.

Данное изобретение также относится к созданию способов и композиций для лечения животного, страдающего NIDDM или IDDM, посредством введения животному композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и фармацевтически эффективного количества, по крайней мере, одного другого антидиабетического средства. В некоторых аспектах композиции по изобретению используются для лечения, улучшения или предупреждения одного или более симптомов NIDDM или IDDM. Кроме способов и композиций для лечения животных, имеющих NIDDM или IDDM, в сферу интересов изобретения входят способы и композиции для лечения заболеваний или состояний, характеризующихся инсулинорезистентностью, включая ожирение, артериальную гипертензию, нарушенную толерантность к глюкозе, диабет беременных и синдром поликистоза яичников. Кроме того, индивидуумы с синдромом X, заболеванием почек или панкреатитом также эффективно лечатся определенными типами комбинированной терапии. Индивидуумов, которые являются «лабильными больными диабетом», также можно лечить определенными типами комбинированной терапии данного изобретения.

Особо предпочтительные комбинации характеризуются упомянутым терапевтическим преимуществом, а также высокой эффективностью и низкой токсичностью. Токсичность комбинации может быть определена, например, с помощью стандартных фармацевтических методов в клеточных культурах или на экспериментальных животных моделях, например, определением LD₅₀ и ED₅₀.

Комбинации изобретения можно вводить пациенту с помощью любого подходящего способа, включая, например: пероральный, ректальный, назальный, местный, вагинальный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный и внутрикожный) и чрезкожный способы. Предпочтительным способом является пероральный.

Комбинированная терапия включает введение лекарственных средств хозяину, или отдельно, или одновременно. В одном аспекте два вещества вводят одновременно, или в той же самой капсуле, или из раздельных капсул. В другом аспекте два лекарственных средства вводят во время приема пищи (то есть, период времени, начиная от непосредственно перед кормлением до сразу после кормления). В следующем аспекте антидиабетическое средство вводят во время приема пищи, а ингибиор FBP-азы вводят натощак, например, перед сном. В еще одном аспекте два средства вводят в пределах одного часа, 30 минут, 10 минут, 5 минут или 1 минуты за друг другом. В другом аспекте сначала вводят одно средство, а другое средство вводят через 1-12 часов, обычно 3-6, 6-9 или 9-12 часов, после введения первого средства.

Ингибиторы FBP-азы

Комбинации изобретения включают в себя, по крайней мере, один ингибитор FBP-азы. В большинстве аспектов комбинации содержат один ингибитор FBP-азы. Используемые в изобретении ингибиторы FBP-азы являются соединениями, которые могут ингибировать активность FBP-азы человека (Примеры А-В), ингибировать продукцию глюкозы в гепатоцитах (Примеры C-D), понижать уровни глюкозы у голодных животных (Примеры E-G) или снижать уровни глюкозы в крови на диабетических животных моделях (Примеры V и W). Предпочтительными ингибиторами FBP-азы являются соединения, которые ингибируют активность фермента, что определяли в исследованиях ингибирования in vitro (Примеры А и В).

В некоторых случаях метаболическая активация соединения in vivo может требоваться для образования ингибиора FBP-азы. Соединения этого класса могут оказаться неактивным при исследовании ингибирования фермента (Пример А), могут быть или не быть активным в гепатоцитах (Примеры С и D), но они активны in vivo, что доказано снижением глюкозы до нормы на голодных крысах (Примеры Е, F, G) и/или на животных моделях диабета (Примеры К, V-Z, AA-JJ).

Хотя данное изобретение не ограничено следующими структурами, обычно ингибиторы FBP-азы имеют следующие формулы:

Особо предпочтительными являются соединения формул I и IA.

или их фармацевтически приемлемые пролекарства или соли, в которых in vivo или in vitro соединения формул I и IA превращаются в М-РО₃ ^2-, которое ингибирует FBP-азу. В упомянутых предпочтительных соединениях:

Y независимо выбран из -О- и NR⁶ при условии, что:

если Y означает -О-, R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила, -С(R²)₂OC (CO)NR² ₂, -NR²-C (О)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, C(R²)₂-OC(O)SR³, -алкил-S-С(O)R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, то R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, - [С (R²) ₂]_q-COOR³, -С (R⁴) ₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-С(O)SR и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -O- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)-R¹⁴;

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶, тогда R¹ и R² вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R¹ и R² вместе образуют:

в которой

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR₂ ²)ОН, -СН(C≡CR²)ОН, -R², -NR₂, -OCOR³, OCO₂R, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или W и W' независимо выбраны из группы из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила; или

W и W′ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(арил)ОН, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C=CR²)OH, -SR², -CH₂NH-арил, -СН₂-арил; или

V² и Z² вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

Каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W' не все означают -Н и V², Z², W², W" не все означают -Н;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы из -Н, алкилена, -алкиленарила и арила, или R⁴ и R⁴ соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R⁶ выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n означает целое число от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸, вместе, соединяются через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹² и каждый R¹³ независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R¹² и R¹³, вместе, соединяются через 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²R²⁰;

R¹⁵ выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶, вместе, соединяются через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из -(CR¹²R¹³)_n-С(О)-R¹⁴, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶, вместе, соединяются через через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R¹⁴ означает -N(R¹⁷)₂, два R¹⁷, вместе, соединяются через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R²⁰ выбран из группы -Н, низшего R³ и -С(О)-низший-R³.

Предпочтительными являются ингибиторы FBP-азы, у которых М-РО₃ ^2- имеет IC₅₀ для выделенной FBP-азы человека, меньше или равное 5 мкМ. Аналогично, предпочтительными являются ингибиторы FBP-азы, имеющие IC₅₀<50 мкМ в отношении продукции глюкозы в выделенных гепатоцитах крыс. Особо предпочтительными являются такие соединения, которые связывают участок АМФ FBP-азы.

Предпочтительно пероральная биодоступность составляет, по крайней мере, 5%. Более предпочтительно пероральная биодоступность составляет, по крайней мере, 10%.

Пролекарства формулы IA могут иметь две изомерные формы около фосфора. Предпочтительным является, если фосфор оказывается не хиральным. Также предпочтительно, если нет хирального центра на аминогруппах, присоединенных к фосфору. Также предпочтительным является, если n равно 1 и R¹² означает -Н, тогда углерод, присоединенный к R¹² и R¹³, имеет S стереохимию.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы I или формулы IA, в которых М означает -X-R⁵, или их фармацевтически приемлемые пролекарства или соли, в которых R⁵ выбран из:

в которых:

каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se, и в которых только один G означает О, S или Se, и, в лучшем случае, один G означает N;

каждый G' независимо выбран из С и N, и в которых не более двух групп G' означают N;

А выбран из -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галогена, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арил, -СН₂ОН, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, -NO₂ или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO₂ и галогена, все необязательно являются замещенными;

Е выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными;

J выбран из -Н или отсутствует;

Х необязательно замещен связывающей группой, которая связывает R⁵ с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что, если Х соответствует мочевине или карбамату, тогда имеются 2 гетероатома, определенные по кратчайшему пути между R⁵ и атомом фосфора, и в которой атом, присоединенный к фосфору, является атомом углерода, и в которой Х выбран -из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтио-алкила-, алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R² ₂;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR₂ ² и -OR²;

и при условии, что

1) если G' означает N, тогда А, В, D или Е отсутствует;

2) по крайней мере один из А и В или А, В, D и Е не может быть выбран из -Н или отсутствовать;

3) если R⁵ означает шестичленное кольцо, тогда Х не является двухатомным линкером, необязательно замещеным -алкилокси- или необязательно замещеным -алкилтио-;

4) если G означает N, тогда соответствующие А или В не являются галогеном или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

5) если Х не является группой -арил-, тогда R⁵ не замещен двумя или более арильными группами.

Более предпочтительные группы R⁵ включают в себя пирролил; имидазолил; оксазолил; тиазолил; изотиазолил; 1,2,4-тиадиазолил; пиразолил; изоксазолил; 1,2,3-оксадиазолил; 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил; 1,3,4-оксадиазолил; 1,2,4-тиадиазолил; 1,3,4-тиадиазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; 1,3,5-триазинил; 1,2,4-триазинил и 1,3-селеназолил, все из которых содержат, по крайней мере, один заместитель.

Предпочтительно, R⁵ не означает 2-тиазолил или 2-оксазолил. Если R⁵ означает 2-тиазолил, 2-оксазолил или 2-селеназолил, а Х означает -алкоксиалкил-, -алкилтиоалкил-, -алкилокси- или -алкилтио-, тогда оказывается предпочтительным, что А не соответствует -CONH₂ и В не означает -Н. Аналогично, если R⁵ означает 2-тиазолил, 2-оксазолил или 2-селеназолил, тогда Х не означает -алкоксиалкил-, -алкилтиоалкил-, -алкилокси- или -алкилтио-.

А выбран из -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галогена, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, C₁-C₆-пергалогеналкила, C₁-С₆-галогеналкила, арила, -СН₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, OR⁴, -SR⁴, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc или отсутствует.

В и D независимо выбраны из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR² ₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, галогена, все необязательно замещены.

Е выбран из -Н, C₁-С₆-алкила, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, арила, C₄-С₆-алицикла, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C₁-С₆-пергалогеналкила, галогена или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными.

Каждый R⁴ независимо выбран из -Н и C₁-С₂-алкила. Более предпочтительными являются соединения формулы I или IA, в которых М означает -X-R⁵, в которых R⁵ выбран из:

в которой

А" выбран из -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂ -CO₂R³, галогена, C₁-С₆ алкила, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, C₁-С₆-пергалогеналкила, C₁-С₆-галогеналкила, арила, -СН₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, -OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂ и -NHAc;

B" и D" независимо выбраны из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR² ₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила и галогена, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными;

Е" выбран из -Н, C₁-С₆-алкила, C₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, C₄-С₆-алицикла, алкоксиалкила, -С(О)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -OR³, -SR³, C₁-С₆-пергалогеналкила и галогена, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными;

каждый R³ независимо выбран из C₁-С₆-алкила, С₆-арила, C₃-С₆-гетероарила, C₃-С₈-алицикла, C₂-С₇-гетероалицикла, C₇-С₁₀-аралкила и C₄-С₉-гетероаралкила;

каждый R⁴ и R⁹ независимо выбран из -Н и C₁-С₂-алкила;

Х выбран из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-;

каждый R¹¹ выбран из NR⁴ ₂, -ОН, -OR³, C₁-С₆-алкила, С₆-арила и C₃-С₆-гетероарила.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Х означает -гетероарил- или -алкоксикарбонил-.

Особо предпочтительными являются такие соединения формулы V-1-A и формулы- V-2-A,

в которых

А" выбран из -NH₂, -CONH₂, галогена, -СН₃, -CF₃, -СН₂-галогена, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н;

В" выбран из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкила, арила, алицикла, галогена, -CN, -SR³, -OR³, и -NR⁹ ₂;

D" выбран из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR⁹ ₂, алкила, арила, алицикла, галогена и SR³;

Е" выбран из -Н, C₁-С₆-алкила, низшего алицикла, галогена, -CN, -С(O)OR³ и SR³.

Также предпочтительными являются соединения формулы V-1, V-2, V-1-A и V-2-A, в которых

выбран из группы:

где С* имеет S-стереохимию;

R¹⁸ и R¹⁵ выбраны из Н и метила;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R¹² и R¹³ соединяются через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

n равно 1;

R¹⁴ означает -OR¹⁷;

R¹⁶ означает - (CR¹²R¹³)_n-C(О) -R¹⁴; и

R¹⁷ выбран из метила, этила, пропила, фенила и бензила.

Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R⁵ выбран из:

Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R⁵ выбран из:

Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R⁵ выбран из:

В одном особенно предпочтительном аспекте R⁵ означает

А" выбран из -NH₂, -CONH₂, галогена, -СН₃, -CF₃, -СН₂-галогена, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н;

В" выбран из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкила, арила, алицикла, галогена, -CN, -SR³, -OR³ и -NR⁹ ₂ и

Х выбран из -гетероарила-, -алкоксикарбонила- и -алкиламинокарбонила-, все необязательно замещены.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Х выбран из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых А" означает -NH₂, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает -S(СН₂)₂СН₃; в которых А" означает -NH₂, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает -СН₂-СН(СН₃)₂; в которых А" означает -NH₂, Х означает фуран-2,5-диил, а B" означает -COOEt; в которых А" означает -NH₂, X означает фуран-2,5-диил и В" означает -SMe; или в которых А" означает -NH₂, Х означает метиленоксикарбонил и В" означает -СН(СН₃)₂.

Особо предпочтительным ингибитором FBP-азы является соединение формулы:

Наиболее предпочтительными являются такие тиазолы, в которых А" означает -NH₂, X означает фуран-2,5-диил и В" означает -S(CH₂)₂CH₃ и в которых

означает

или

где С* имеет S-стереохимию.

Также наиболее предпочтительными являются такие тиазолы, в которых А" означает -NH₂, X означает фуран-2,5-диил, В" означает -CH₂-CH(СН₃)₂. Особо предпочтительны такие соединения, в которых:

означает

или

означает

где С* имеет S-стереохимию.

В другом предпочтительном аспекте R⁵ означает

Х выбран из фуран-2,5-диила и метиленоксикарбонила; А" означает -NH₂, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Х означает фуран-2,5-диил, а В" означает -SCH₂СН₂СН₃.

В другом предпочтительном аспекте R⁵ означает

А" означает -NH₂, Е" и D" означают -Н, В" выбран из циклопропила и н-пропила, Х выбран из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В следующем предпочтительном аспекте R⁵ означает

А" означает -NH₂, D" означают -H, В" выбран из н-пропила и циклопропила, Х выбран из фуран-2,5-диила и метиленоксикарбонила, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Предпочтительные группы Х включают в себя -гетероарил-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонил- и -алкоксикарбонил. Более предпочтительными являются -гетероарил- и -алкоксикарбонил-.

Соединения формулы IA являются предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения формул XII, XIII и XIV:

Более предпочтительными являются соединения формул XII или XIV:

Предпочтительные группы А" включают -NH₂, -CONH₂, галоген, -СН₃, -CF₃, -СН₂-галоген, -CN, -ОСН₃, -SCH₃ и -Н. Более предпочтительные группы А" включают -NH₂, -Cl, -Br и -СН₃.

Предпочтительные группы В" включают в себя -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкил, арил, алицикл, галоген, -CN, -SR³, NR⁹ ₂ и -OR³. Более предпочтительными являются -Н, -C(O)OR³, -C(O)SR³, C₁-С₆-алкил, алицикл, галоген, гетероарил и -SR³.

Предпочтительные группы D" включают -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкил, арил, алицикл, галоген, NR⁹ ₂ и -SR³. Более предпочтительными являются -Н, -С(О)OR³, низший алкил, алицикл и галоген.

Предпочтительные группы Е" включают -Н, C₁-С₆-алкил, низший алицикл, галоген, -CN, -С(О)OR³, -SR³ и -CONR⁴. Более предпочтительными являются -Н, Br и Cl.

Предпочтительные группы R¹⁸ включают -Н, метил и этил. Более предпочтительными являются -Н и метил. Особо прдпочтительным является -Н.

Предпочтительные соединения включают в себя такие соединения, в которых каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, CH₂CH₂SCH₃, фенила и бензила, или R¹² и R¹³ соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы. Более предпочтительным являтся то, что каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R¹² и R¹³ соединяются вместе посредством 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы. Также более предпочтительными являются такие соединения, в которых каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R¹² и R¹³ соединяются вместе через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы. Особо предпочтительными являются те соединения, в которых R¹² и R¹³ оба означают -Н, оба означают метил, или R¹² означает Н, а R¹³ выбран из метила, изопропила и бензила. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, в которых n равно 1, a R¹² означает -Н, тогда углерод присоединен к R¹², а R¹³ имеет S-стереохимию.

Предпочтительно n означает целое число 1-2. Более предпочтительно, когда n равно 1.

Предпочтительные соединения включают в себя те соединения, в которых каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷ и -SR¹⁷; а R¹⁷ выбран из необязательно замещенных метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила. Более предпочтительными являются соединения, в которых каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, a R¹⁷ выбран из метила, этила, пропила и бензила. Наиболее предпочтительны такие соединения, в которых R¹⁷ выбран из этила и бензила.

Предпочтительными оказываются соединения, в которых R¹⁵ не означает Н. Более предпочтительными являются соединения, в которых R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О, N и S. Также более предпочтительными являются соединения, в которых R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из C₁-С₆-алкила, или R¹⁵ и R¹⁶, вместе, соединяются через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О, N и S. В одном аспекте особо предпочтительными являются соединения, в которых -NR¹⁵R¹⁶ означает циклический амин. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых -NR¹⁵R¹⁶ выбран из морфолинила и пирролидинила.

Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R¹⁶ означает - (CR¹²R¹³)_n-С(О)-R¹⁴. Особенно предпочтительными являются соединения формулы:

в которой Х выбран из группы, состоящей из фуран-2,5-диила; -алкоксикарбонила- и -алкиламинокарбонила-.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых n равно 1. Особо предпочтительными являются такие соединениея, в которых, если R¹² и R¹³ не являются одинаковыми, тогда H₂N-CR¹²R¹³-C(О)-R¹⁴ означает сложный эфир или сложный тиоэфир природной аминокислоты; а R¹⁴ выбран из -OR¹⁷ и -SR¹⁷.

Более предпочтительными являются соединения, в которых n равно 1 и в которых R¹⁸ выбран из -Н, метила и этила;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединяются вместе через цепь из 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R¹⁴ означает OR¹⁷;

R¹⁷ выбран из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через цепь из 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых М означает

в которой

G" выбран из -О- и -S-;

A², L², Е² и J² выбраны из -NR⁴ ₂, -NO₂, -Н, OR², SR², -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R³, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C₁-С₅-алкила, C₂-С₅алкенила, C₂-С₅алкинила и низшего алицикла, или L² и Е² или Е² и J² вместе образуют аннелированную циклическую группу.

X² выбран из -CR₂ ², -CF₂, -OCR² ₂, -SCR² ₂, -С(О)-О-, -C(O)-S-, -C(S)-O- и CR² ₂-NR¹⁹-, в которых атом, присоединенный к фосфору, означает атом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃Р² ₂;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R⁹ независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR₂ ² и -OR²;

R¹⁹ выбран из низшего алкила, -Н и -COR²; и

их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли. Более предпочтительными являются соединения, в которых G" означает -S-. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых A², L², Е² и J² независимо выбраны из -Н, -NR⁴ ₂, -S-C=N, галогена, -OR³, гидрокси, алкил-(ОН), арила, алкилоксикарбонила, -SR³, низшего пергалогеналкила и C₁-С₅-алкила, или L² и Е² образуют вместе аннелированную циклическую группу. Более предпочтительные А², L², Е² и J² независимо выбраны из группы -Н, -NR⁴ ₂, -S-C=N, галогена, низшего алкокси, гидрокси, низшего алкил (гидрокси), низшего арила и C₁-С₅-алкил, или L² и Е² вместе образуют аннелированную циклическую группу.

Наиболее предпочтительные группы А² включают -NH₂, -Н, галоген и C₁-С₅-алкил.

Наиболее предпочтительные группы L² и Е² независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -S-C=N, низшего алкокси, C₁-С₅-алкила, низшего алкил(гидрокси), низшего арила и галогена, или L² и Е² вместе образуют аннелированную циклическую группу, содержащую дополнительные 4 атома углерода.

Наиболее предпочтительные группы J² включают -Н и C₁-С₅-алкил.

Предпочтительные группы X² включают -CF₂-, -СН₂-, -С(О)-О-, -СН₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH- и -СН₂-N(С(O)СН₃)-. Более предпочтительными являются -CH₂-O-, -CH₂-S-, и -CH₂-N (С(О)СН₃)-. Наиболее предпочтительной является -СН₂-О-.

Один предпочтительный аспект включает в себя соединения, в которых А² выбирают из -Н, -NH₂, -СН₃, -Cl и -Br;

L² означает -Н, низший алкил, галоген, низший алкилокси, гидрокси, -алкенилен-ОН, или вместе с Е² образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила, гетероарилов, гетероциклического алкила;

Е² выбран из групп, состоящих из Н, низшего алкила, галогена, SCN, низшего алкилоксикарбонила, низшего алкилокси, или вместе с L² образует циклическую группу, выбранную из группы из арила, циклического алкила, гетероарила или гетероциклического алкила;

J² выбран из группы, состоящей из Н, галогена и низшего алкила;

G" означает -S-;

X² означает -СН₂-O-;

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых

R¹⁸ выбран из -Н, метила и этила;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединяются вместе посредством 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R¹⁴ означает -OR¹⁷;

R¹⁷ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из низшего алкила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N.

Также более предпочтительными являются соединения, в которых А² означает NH₂, L² выбран из -Et и -Cl, Е² выбран из -SCN, -Et и -Br, a J² означает -Н. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых

выбран из группы

где С* имеет S-стереохимию.

Предпочтительные группы R¹⁸ включают -Н, метил и этил. Более предпочтительными являются -Н и метил. Особенно предпочтителен -Н.

Предпочтительные соединения включают те соединения, в которых каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, -СН₂CH₂SCH₃, фенила и бензила, или R¹² и R¹³ соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы. Более предпочтительным являтся то, что каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R¹² и R¹³ соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы. Также более предпочтительными являются такие соединения, в которых каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R¹² и R¹³ соединяются вместе через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы. Особо предпочтительными являются те соединения, в которых R¹² и R¹³ оба означают -Н, оба означают метил, или R¹² означает Н, а R¹³ выбран из метила, изопропила и бензила. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, в которых п равно 1, а R¹² означает -Н, тогда углерод присоединен к R¹², a R¹³ имеет S-стереохимию.

Предпочтительно n означает целое число 1-2. Более предпочтительным оказывается, если n равно 1.

Предпочтительные соединения включают в себя те соединения, в которых каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷ и -SR¹⁷; а R¹⁷ выбран из необязательно замещенных метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила. Более предпочтительными являются соединения, в которых каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, a R¹⁷ выбран из метила, этила, пропила и бензила. Более предпочтительны такие соединения, в которых R¹⁷ выбран из этила и бензила.

Предпочтительными оказываются соединения, в которых R¹⁵ не означает Н. Более предпочтительными являются соединения, в которых R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О, N и S. Также более предпочтительны соединения, в которых R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из C₁-С₆-алкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О, N и S. В одном аспекте особо предпочтительными оказываются соединения, в которых -NR¹⁵R¹⁶ является циклическим амином. Особенно предпочтительны такие соединения, в которых -NR¹⁵R¹⁶ выбран из морфолинила и пирролидинила.

Предпочтительными являются соединения, в которых R¹⁶ означает -(CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴.

Более предпочтительны соединения, в которых n равно 1 и в которых R¹⁸ выбран из -Н, метила и этила;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R¹⁴ означает OR¹⁷;

R¹⁷ выбран из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через цепь из 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N. Особенно предпочтительными являются соединения формулы:

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых n равно 1. Особо предпочтительны такие соединения, в которых, если R¹² и R¹³ не являются одинаковыми, H₂N-CR¹²R¹³-C(О)- R¹⁴ _{означяет сложный эфир или тиоэфир природной аминокислоты; a R¹⁴ выбран из -OR¹⁷ и -SR¹⁷.}

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы IA или формулы I, в которых М означает

в которой

А, Е и L выбраны из -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, OR⁷, SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C₁-C₅-алкила, C₂-C₅алкенила, C₂-C₅алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, OR⁷, SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила или вместе с Y образует циклическую группу, включающую арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X³ выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонила-, алкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃Р² ₂;

Y³ выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³,

-S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ и -OR³, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R²⁵ выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R⁷ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R¹⁰, или вместе они образуют бидентатный алкил;

каждый R⁹ независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹⁰ выбран из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²; и

их фармацевтические приемлемые пролекарства и соли.

В другом аспекте изобретения представлены соединения формулы I и формулы IA, описанные выше, с условием, что

a) если X³ означает алкил или алкен, тогда А означает -N(R⁸ ₂);

b) X³ не означает алкиламин и алкиламиноалкил, замещенные фосфоновыми сложными эфирами и кислотами;

c) A, L, Е, J и Y³ вместе могут образовывать только 0-2 циклические группы.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых X³ не означает -алкоксиалкил-, -алкилокси-, алкилтиоалкил- и -алкилтио-. Особо предпочтительными являются такие соединения при дополнительном условии, что, если X³ означает арил или алкиларил, то названная арильная или алкиларильная группа не является связанной 1,4 посредством шестичленного ароматического кольца.

Особенно предпочтительные соединения бензимидазола включают в себя соединения, в которых A, L и Е независимо выбраны из -Н, -NR⁸ ₂, -NO₂, гидрокси, галогена, -OR⁷, алкиламинокарбонила, SR⁷, низшего пергалогеналкила и C₁-C₅-алкила, или Е и J вместе образуют циклическую группу; и в которых J выбран из -Н, галогена, низшего алкила, низшего гидроксиалкила, -NR⁸ ₂, низшего R⁸ ₂N-алкила, низшего галогеналкила, низшего пергалогеналкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, гетероцикла и алицикла; и в которых Y выбран из алицикла и низшего алкила; в которых X³ выбран из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-. Более предпочтительны соединения, в которых

R¹⁸ выбран из -Н, метила и этила;

R¹² и R¹³ независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединяются вместе посредством 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R¹⁴ означает -OR¹⁷;

R¹⁷ выбран из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила;

R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из низшего алкила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через цепь из 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N. Наиболее предпочтительны такие соединения, в которых А выбран из -Н, -NH₂, -F и -СН₃;

L выбран из -Н, - F, -ОСН₃, Cl и -СН₃;

Е выбран из -Н и -Cl;

J выбран из -Н, галогена, C₁-C₅-гидроксиалкила, C₁-C₅-галогеналкила, C₁-C₅-R⁸ ₂N-алкила, C₁-C₅-алицикла и C₁-C₅-алкила;

X³ выбран из -СН₂ОСН₂-, -метиленоксикарбонила- и -фуран-2,5-диила-;

Y означает низший алкил.

Также более предпочтительными являются такие бензимидазолы, в которых А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означает этил, Y означает изобутил, а X³ означает -фуран-2,5-диил-; или

в которых А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означает N,N-диметиламинопропил, Y означает изобутил, а X³ означает -фуран-2,5-диил-.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых

выбран из

где С* имеет S-стереохимию.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы III:

в которой:

А, Е и L выбраны из -NR⁸ ₂, -NO₂, -Н, OR⁷, SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C₁-C₅-алкила, C₂-C₅алкенила, C₂-C₅алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, OR⁷, SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y³ образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила и гетероциклического алкила;

X³ выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R² ₂;

Y³ выбран из -H, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ и -OR³, за исключением H, все необязательно являются замещенными;

Y независимо выбран из -О- и -NR⁶ при условии, что:

если Y означает -О-, R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из -H, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила-, -C(R²)₂CO(O)NR² ₂, -NR²-C(О)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₃-O-C(O)OR³, -С(R²)₂-OC(O)SR³, -алкил-S-C(O)R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, -[С(R²)₂]_q-COOR³, -С(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR³ и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R¹⁸)-(CR¹²CR¹³)-C(O)R¹⁴; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶- и образует циклическую группу, или R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SP³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR² ₂) ОН, -СН(C=CR²)ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W′ независимо выбраны из группы -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила; или

W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR₂OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(арил)ОН,

-CH(СН=CR² ₂)ОН, -CH(C=CR²)OH, -SR², -CH₂NH-арил, -СН₂-арил; или

V² и Z² вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

если W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V², Z², W², W′′ не все означают -Н;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы -Н, алкил, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R²⁵ выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила и низшего алицикла;

R⁷ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R¹⁰, или вместе они образуют бидентатный алкил;

R⁹ выбран из алкила, аралкила и алицикла;

R¹⁰ выбран из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR₂,

п означает целое число от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸ соединяются вместе через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹² и каждый R¹³ независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ соединяются вместе через 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²R²⁰;

R¹⁵ выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из -(CR¹²R¹³)n-C(O)-R¹⁴, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R¹⁴ означает -N(R¹⁷)₂, два R¹⁷ соединяются вместе через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R²⁰ выбран из группы -Н, низшего R³ и -С(О)-низший-R³,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

Предпочтительные группы А, Е и L для формулы III включают в себя -Н, -NR⁸ ₂, -NO₂, гидрокси, алкиламинокарбонил, галоген, OR⁷, SR⁷, низший пергалогеналкил и C₁-C₅-алкил, или Е и J вместе образуют циклическую группу. Такая циклическая группа может быть ароматической, циклическим алкилом или гетероциклическим алкилом и, возможно, может быть замещенной. Подходящие ароматические группы включают тиазол. Особо предпочтительные группы A, L и Е означают -NR⁸ ₂, -Н, гидрокси, галоген, низший алкокси, низший пергалогеналкил и низший алкил.

Предпочтительные группы А для формулы III включают -NR⁸ ₂, -Н, галоген, низший пергалогеналкил и низший алкил.

Предпочтительные группы L и Е для формулы III включают -Н, низший алкокси, низший алкил и галоген.

Предпочтительные группы J для формулы III включают в себя -Н, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, -NR⁸ ₂, низший-R⁸ ₂N-алкил, низший галогеналкил, низший пергалогеналкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, гетероцикл и алицикл или вместе с Y³ образует циклическую группу. Такая циклическая группа может быть ароматической, циклическим алкилом или гетероциклом и, возможно, может быть замещенной. Особенно предпочтительные группы J включают -Н, галоген и низший алкил, низший гидроксиалкил, -NR⁸ ₂, низший-R⁸ ₂N-алкил, низший галогеналкил, низший алкенил, алицикл и арил. Особо предпочтительными являются алицикл и низший алкил.

Предпочтительные группы X³ для формулы III включают -алкил-, -алкинил-, -арил-, -алкоксиалкил-, -алкилтио-, алкиламинокарбонил-, -алкилкарбониламино-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил- и -алкил(ОН)-. Особо предпочтительными являются -гетероарил-, -алкиламинокарбонил-, -1,1-дигалогеналкил и алкоксиалкил. Также предпочтительными являются -гетероарил-, алкиламинокарбонил- и алкоксиалкил. Особенно предпочтительными являются метиламинокарбонил-, -метоксиметил- и -фуран-2,5-диил-.

В другом предпочтительном аспекте, если X³ означает арил или алкиларил, описанные группы не являются связанными 1,4 посредством 6-членного ароматического кольца.

Предпочтительные группы Y³ для формулы III включают -Н, алкил, аралкил, арил и алицикл, за исключением Н, все необязательно являются замещенными. Особо предпочтительными являются низший алкил и алицикл.

Предпочтительные группы R⁴ и R⁷ включают -Н и низший алкил.

В одном предпочтительном аспекте соединений формулы III, А, L и Е независимо означают -Н, низший алкил, гидрокси, галоген, низший алкокси, низший пергалогеналкил и -NR⁸ ₂;

X³ означает -арил-, -алкоксиалкил-, -алкил-, -алкилтио-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил-, -алкил(гидрокси)-, -алкиламинокарбонил- и -алкилкарбониламино-; и каждый R⁴ и R⁷ независимо означает -Н и низший алкил. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых А, L и Е независимо означают -Н, низший алкил, галоген и -NR⁸ ₂; J означает -Н, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, R⁸ ₂N-алкил, низший алкил, низший арил, гетероцикл и алицикл, или вместе с Y³ образуют циклическую группу; и X³ означает -гетероарил-, -алкиламинокарбонил-, -1,1-дигалогеналкил- и -алкоксиалкил-. Особо предпочтительными являются такие соединения, где А означает -Н, -NH₂, -F и -СН₃, L означает -Н, -F, -ОСН₃, -Cl и -СН₃, Е означает -Н и -СН₃, J означает -Н, галоген, C₁-C₅-гидроксиалкил, C₁-C₅-галогеналкил, C₁-C₅- R⁸ ₂N-алкил, C₁-C₅-алицикл и C₁-C₅-алкил, X³ означает -СН₂ОСН₂- и -фуран- 2,5-диил и Y³ означает низший алкил. Наиболее предпочтительными являются следующие такие соединения и их соли и пролекарства и их соли:

1) А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означает -Н, Y³ означает изобутил и X³ означает -фуран-2,5-диил;

2) А, L и J означают -Н, Е означает -Cl, Y означает изобутил и X³ означает -фуран-2,5-диил;

3) А означает -NH₂, L означает -F, Е и J означают -Н, Y³ означает циклопропилметил и X³ означает -фуран-2,5-диил;

4) А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означает этил, Y³ означает изобутил и X³ означает -фуран-2,5-диил;

5) А означает -СН₃, L означает -Cl, Е и J означает -Н, Y³ означает изобутил и X³ означает -фуран-2,5-диил;

6) А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означает -Cl, Y³ означает изобутил и X³ означает -фуран-2,5-диил;

7) А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означает -Br, Y³ означает изобутил и X³ означает -СН₂OCH₂-;

8) А, L, Е и J означают -СН₃, Y³ означает циклопропилметил и X³ означает -фуран-2,5-диил.

Также особо предпочтительными являются соединения, в которых А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означает бромпропил, бромбутил, хлорбутил, циклопропил, гидроксипропил или N,N-диметиламинопропил и X³ означает -фуран-2,5-диил. Предпочтительными пролекарствами являются те, в которых R¹ означает пивалоилоксиметил или его HCl-соль.

В другом аспекте предпочтительными являются соединения формулы I или IA, в которых М означает

в которой

Z⁶ выбран из алкила и галогена,

U⁶ и V⁶ независимо выбраны из водорода, гидрокси, ацилокси или, если взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кислород;

W⁶ выбран из амино и низшего алкиламино;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли. В еще одном аспекте изобретения представлены соединения формулы VI:

в которой:

Z⁶ выбран из алкила и галогена,

U⁶ и V⁶ независимо выбраны из водорода, гидрокси, ацилокси или, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кислород;

W⁶ выбран из амино и низшего алкиламино;

Y независимо выбран из -О- и -NR⁶ при условии, что:

если Y означает -O-, R, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенный -арилалкилом-, -С (R²)₂СО(O)NR² ₂, -NR²-C(О)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -С(R²)₂-O-С(О)OR³, -C(R²)₂-OC(O)SR³, -алкил-S-C(O)R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, -[С(R²)₂]_q-COOR³, -С(R⁴)₂COOR³, -[(C(R₂)₂]_q-С(О)SR³ и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)R¹⁴; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, R¹ и R¹ вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или Z выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SR³, CHR²CO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR² ₂)ОН, -СН(C=CR²)ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CR² ₂)ОН, -CH(C=CR²)OH, -SR², -CH₂NH-арил, -СН₂-арил; или

V² и Z² вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

с) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкиллена, -алкиленарила и арила, или R⁴ и R⁴ соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R⁶ выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n означает целое число от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸ соединяются вместе через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ соединяются вместе через 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²R²⁰;

R¹⁵ выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из -(CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R¹⁴ означает -N(R¹⁷)₂, два R¹⁷ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R²⁰ выбран из группы -Н, низшего R³ и -С(О)-низший-R³.

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

В другом аспекте изобретения представлены соединения формулы I и формулы IA, в которых М означает:

в которой:

А² выбран из -NR⁸ ₂, -NHSO₂R³, -OR²⁵, -SR²⁵, галогена, низшего алкила, -CON(R⁴)₂, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е² выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR⁷ ₂;

X³ выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-,

-карбонила-, алкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-,

-алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-,

-алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, -алкиларила-,

-алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R² ₂;

Y³ выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³,

-S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ и -OR³, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

каждый R⁴ независимо выбран из -Н и алкила, или два R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R²⁵ выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

каждый R⁷ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

каждый R⁸ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R¹⁰, или вместе два R⁸ образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR².

В еще одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы II:

в которой

А² выбран из -NR⁸ ₂, -NHSO₂R³, -OR²⁵, -SR²⁵, галогена, низшего алкила, -CON(R⁴)₂, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е² выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR⁷ ₂;

X³ выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-,

-карбонила-, алкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-,

-алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-,

-алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, -алкиларила-,

-алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены, при условии, что X³ не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R² ₂;

Y³ выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ и -OR³, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

Y независимо выбран из -О- и -NR⁶ при условии, что:

если Y означает -О-, R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенный -арилалкилом-, -С (R²) ₂СО(O)NR² ₂, -NR²-C(О)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C(R²)₂-OC(O)SR³, -алкил-S-C(O)R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, - [C(R²)₂]_q-COOR³, -С (R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR³ и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает

-N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)R¹⁴; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, R¹ и R¹, вместе, означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR² ₂)ОН, -СН(C=CR²)ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(СН₂)_р-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W′ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W′ соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W′′ независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³,

-CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -СН(арил)ОН,

-CH(СН=CR² ₂)ОН, -CH(C=CR²)OH, -SR², -CH₂NH-арил, -СН₂-арил; или

V² и Z² вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонил-окси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

с) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -ОС(О)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, или R⁴ и R⁴ соединяются вместе с образованием циклической алькильной группы;

R⁶ выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R²⁵ выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R⁷ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -(CO)R¹⁰;

R⁸ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -(CO)R¹⁰, или два R⁸ вместе образуют бидентатный алкил;

R⁹ выбран из алкила, аралкила и алицикла;

R¹⁰ выбран из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²;

n означает целое число от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸ соединяются вместе через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹² и каждый R¹³ независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²R²⁰;

R¹⁵ выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из -(CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R¹⁴ означает -N(R¹⁷)2, два R¹⁷ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает один гетероатом, выбранный из О, N и S;

R²⁰ выбран из группы, состоящей из -Н, низшего R³ и -С(O)-низшего R³;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

Предпочтительные группы А² для формулы II включают в себя

-NR⁸ ₂, низший алкил, низший пергалогеналкил, низший алкокси и галоген. Особо предпочтительными являются -NR⁸ ₂ и галоген. Особенно предпочтительным является -NR⁸ ₂. Наиболее предпочтительным является -NH₂.

Предпочтительные группы Е² для формулы II включают -Н, галоген, низший пергалогеналкил, -CN, низший алкил, низший алкокси и низший алкилтио. Особо предпочтительные группы Е² включают -Н, -SMe, -Et и -Cl. Особоенно предпочтительными являются -Н и -SCH₃.

Предпочтительные группы X³ для формулы II включают -алкил-, -алкинил-, -алкоксиалкил-, -алкилтио-, -арил-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил-, -гетероалкил-, алкилкарбониламино- и -алкиламинокарбонил. Особо предпочтительными является -алкил-, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена и -ОН. Особо предпочтительными являются -алкиламинокарбонил-, -алкоксиалкил- и -гетероарил. Предпочтительные группы -алкоксиалкила- включают -метоксиметил. Предпочтительные группы -гетероарила- включают -фуран-2,5-диил-, необязательно замещенный.

Предпочтительные группы Y³ для формулы II включают аралкил, алицикл, алкил и арил, все необязательно являются замещенными. Особо предпочтительными является низший алкил. Особо предпочтительные группы Y³ включают (2-нафтил)метил, циклогексилэтил, фенилэтил, нонил, циклогексилпропил, этил, циклопропилметил, циклобутилметилфенил, (2-метил)пропил, неопентил, циклопропил, циклопентил, (1-имидозолил)пропил, 2-этоксибензил, 1-гидрокси-2,2-диметилпропил, 1-хлор-2,2-диметилпропил, 2,2-диметилбутил, 2-(спиро-3',3'-диметилциклогекс-4-енил)пропил и 1-метилнеопентил. Особенно предпочтительными являются неопентил и изобутил.

Предпочтительные группы R⁴ и R⁷ включают -Н и низший алкил. Особо предпочтительными являются -Н и метил.

В другом предпочтительном аспекте А² означает -NR⁸ ₂ или галоген, Е² означает -Н, галоген, -CN, низший алкил, низший пергалогеналкил, низший алкокси или низший алкилтио, X³ означает -алкил-, -алкоксиалкил-, -алкинил-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил-, -алкил(ОН)-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонил-, -алкилтио-, -арил- или -гетероарил-, и R⁴ и R⁷ означают -Н или низший алкил. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых Y³ означает аралкил, арил, алицикл или алкил.

В еще одном аспекте А² означает -NR⁸ ₂, Е² означает -Н, Cl, или метилтио и X³ означает необязательно замещенный -фуран-2,5-диил или алкоксиалкил. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых А² означает -NH₂, X³ означает -фуран-2,5-диил- или -метоксиметил-, a Y³ означает низший алкил. Наиболее предпочтительны такие соединения в которых Е² означает -Н, X³ означает -фуран-2,5-диил-, а Y³ означает неопентил; соединения, в которых Е² означает -SCH₃, X³ означает -фуран-2,5-диил, а Y³ означает изобутил; и соединения, в которых Е² означает -Н, X³ означает -фуран-2,5-диил-, а Y³ означает 1-(3-хлор-2,2-диметил)пропил. Особенно предпочтительными являтся такие соединения, в которых R¹ означает -CH₂O-C(О)-С(СН₃)₃.

В следующем аспекте изобретения предпочтительными являются соединения формулы I или формулы IA, в которых М означает

в которой В⁵ выбран из -NH-, -N= и -СН=;

D⁵ выбран из

Q⁵ выбран из -С= и -N-;

при условии, что:

если В⁵ означает -NH-, то Q⁵ означает -С= и D⁵ означает

если В⁵ означает -СН=, то Q⁵ означает -N- и D⁵ означает

если В⁵ означает -N=, D⁵ означает

и Q⁵ означает -С=;

А, Е и L выбраны из -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, OR⁷, SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидина, амидина, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С₁-С₅-алкила, С₂-С₅алкенила, С₂-С₅алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR⁸ ₂, -NO₂, -H, OR⁷, SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y³ образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила и гетероциклического алкила;

X³ выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-,

-карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-,

-алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-,

-алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, - ал киларила-,

-алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-

и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃Р² ₂;

Y³ выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ и -OR³, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

R⁴ независимо выбран из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R²⁵ выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R⁷ независимо выбран и -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -(CO)R¹⁰;

R⁸ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -(CO)R¹⁰, или два R⁸ вместе образуют бидентатный алкил;

R¹⁰ выбран из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и

низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²;

или их фармацевтически приемлемые пролекарства или соли. Предпочтительными являются соединения формулы IV:

в которой:

В⁵ выбран из -NH-, -N= и -СН=;

D⁵ выбран из

Q⁵ выбран из -С= и -N-;

при условии, что:

если В⁵ означает -NH-, то Q⁵ означает -С= и D⁵ означает

если В⁵ означает -СН=, то Q⁵ означает -N- и D⁵ означает

если В⁵ означает -N=, D⁵ означает и Q⁵ означает -С=;

А, Е и L выбраны из -NR⁸ ₂, -NO₂, -Н, OR⁷, SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидино, амидино, -NHSO₂R²⁵, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C₁-C₅-алкила, C₂-C₅-алкенила, C₂-C₅-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR⁸ ₂, -NO₂, -Н, -OR⁷, -SR⁷, -C(O)NR⁴ ₂, галогена,

-COR¹¹, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y³ образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила и гетероциклического алкила;

X³ выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-,

-карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-,

-алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-,

-алкилкарбониламино-, -алицикла-,. -аралкрма-, -алкиларила-,

-алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X³ не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R² ₂,

Y³ выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R³, -S(O)₂R³, -C(O)-R¹¹, -CONHR³, -NR² ₂ и -OR³, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

Y независимо выбран из -О- и -NR⁶ при условии, что:

если Y означает -О-, R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила-, -С (R²)₂CO(o)nr² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -С(R²)₂-OC(O) SR³, -алкил-S-C (O) R³,

-алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, -[С(R²)₂]_q-COOR³, -С(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает

-N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)R¹⁴; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R¹ и R¹ вместе образуют:

в которой

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -CH₂арил, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CR² ₂)ОН, -СН(C=CR²)ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, ˜(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W′ соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³,

-CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH (арил) ОН,

-CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C=CR²)OH, -SR², -CH₂NH-apnn, -СН₂-арил; или

V² и Z² вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R²⁵ выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R⁷ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего арила и -C(O)R¹⁰;

R⁸ независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R¹⁰, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R⁹ выбран из алкила, аралкила и алицикла;

R¹⁰ выбран из -Н, низшего алкила, -NH₂, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²;

n означает целое число от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸ соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²R²⁰;

R¹⁵ выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из - (CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R¹⁴ означает -N(R¹⁷)₂, два R¹⁷ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R²⁰ выбран из группы -Н, низшего R³ и -С(О)-низший-R³.

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

Предпочтительные группы А, Е и L для формулы IV включают в себя -Н, -NR⁸ ₂, -NO₂, гидрокси, галоген, OR⁷, алкиламинокарбонил, SR⁷, низший пергалогеналкил и C₁-C₅-алкил, или Е и J вместе образуют циклическую группу. Такая циклическая группа может быть ароматическим и циклическим алкилом и, возможно, может быть замещенной. Подходящие ароматические группы включают тиазол. Особо предпочтительные группы А, L и Е означают -NR⁸ ₂, -Н, гидрокси, галоген, низший алкокси, низший пергалогеналкил и низший алкил.

Предпочтительные группы А для формулы IV включают -NR⁸ ₂, низший алкил, -Н, галоген и низший пергалогеналкил.

Предпочтительные группы L и Е для формулы IV включают -Н, низший алкокси, низший алкил и галоген.

Предпочтительные группы J для формулы IV включают в себя -Н, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, -NR⁸ ₂, низший-R⁸ ₂N-алкил, низший галогеналкил, низший пергалогеналкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, гетероцикл и алицикл, или вместе с Y³ образует циклическую группу. Такая циклическая группа может быть ароматическим и циклическим алкилом и возможно может быть замещенной. Особенно предпочтительные группы J включают -Н, галоген и низший алкил, низший гидроксиалкил, -NR⁸ ₂, низший-R⁸ ₂N-алкил, низший галогеналкил, низший алкенил, алицикл и арил.

Предпочтительные группы X³ для формулы IV включают -алкил-,

-алкинил-, -алкоксиалкил-, -алкилтио-, -арил-, алкиламинокарбонил-, -алкилкарбониламино-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил- и -алкил(ОН)-. Особо предпочтительными являются -1,1-дигалогеналкил-, -алкиламинокарбонил-, -алкоксиалкил- и -гетероарил-. Особо предпочтительны соединения, которые представляют собой -гетероарил-, -алкиламинокарбонил- и алкоксиалкил-. Наиболее предпочтительными являются метиламинокарбонил-, -метоксиметил- и -фуран-2,5-диил-.

В одном предпочтительном аспекте X³ не означает - (C₂-C₃-алкил)аминокарбонил-.

Предпочтительные группы Y³ для формулы IV включают -Н, алкил, арил, аралкил, и алицикл, за исключением Н, все необязательно являются замещенными. Особо предпочтительные группы Y³ включают низший алкил и алицикл.

Предпочтительные группы R⁴ и R⁷ включают в себя -Н и низший алкил.

В одном предпочтительном аспекте формулы IV В⁵ означает NH, D⁵ означает и Q⁵ означает -С=. В другом предпочтительном аспекте В⁵ означает -N=, D⁵ означает _{и Q⁵ означает -С=.}

В еще одном предпочтительном аспекте формулы IV, A, L и Е независимо означают -NR⁸ ₂, низший алкил, низший пергалогеналкил, низший алкокси, галоген, -ОН или -Н, X³ означает -арил-,

-алкоксиалкил-, -алкил-, -алкилтио-, -1,1-дигалогеналкил-,

-карбонилалкил-, -алкил(гидрокси)-, -алкиламинокарбонил- и

-алкилкарбониламино-; и каждый R⁴ и R⁷ независимо означает -Н или низший алкил. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых А, L и Е независимо означают -Н, низший алкил, галоген и -NR⁸ ₂; J означает -Н, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, R⁸ ₂N-алкил, низший алкил, низший арил, гетероцикл и алицикл, или вместе с Y³ образуют циклическую группу; и X³ означает -гетероарил-, -алкиламинокарбонил-, -1,1-дигалогеналкил- и -алкоксиалкил-. Особо предпочтительными являются такие соединения, где А означает -Н, -NH₂, -F или -СН₃, L означает -Н, -F, -ОСН₃, или -СН₃, Е означает -Н или -СН₃, J означает -Н, галоген, C₁-C₅-гидроксиалкил, C₁-C₅-галогеналкил, C₁-C₅-R⁸ ₂N-алкил, C₁-C₅-алицикл или C₁-C₅-алкил, X³ означает -СН₂OCH₂- или -фуран-2,5-диил, и Y³ означает низший алкил. Предпочтительными являются такие соединения, в которых В⁵ означает NH, D⁵ означает и Q⁵ означает -С=, или В⁵ означает D⁵ означает, и Q⁵ означает -С=.

Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых:

1) А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означает -Н, Y³ означает изобутил и X³ означает -фуран-2,5-диил;

2) А означает -NH₂, L означает -F, Е означает -Н, J означают -Cl, Y³ означает изобутил и X³ означает -фуран-2,5-диил;

3) А означает -Н, L означает -Н, Е означает -Cl, J означает -Н, В⁵ означает -NH, D⁵ означает Q⁵ означает -С=, и Y³ означает изобутил; и

4) А означает -СН₃, L означает -Н, Е означает -Н, J означает -Н, В⁵ означает -N=, D⁵ означает Q⁵ означает -С= и Y³ означает изобутил.

Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R¹ означает СН₂ОС(О)-С(СН₃)₃.

В другом особо предпочтительном аспекте представлены такие соединения, в которых А, L и Е означают -Н, низший алкил, галоген или -NR⁸ ₂, J означает -Н, галоген, низший алкил, низший арил, гетероцикл или алицикл, или вместе с Y³ образует циклическую группу, и X³ означает -гетероарил-, алкиламинокарбонил- или -алкоксиалкил-.

В следующем аспекте предпочтительными являются соединения формулы V-1 или V-2:

в которых:

каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se, и в которых только один G означает О, S или Se и, в лучшем случае, один G означает N;

каждый G' независимо выбран из С и N, и в которых не более двух групп G' означают N;

А выбран из -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галогена, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН₂OH, -CH₂NR⁴ ₂, -CH₂CN, -CN, -C(S)NH₂, OR³, -SR³, -N₃, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NHAc или отсутствует.

каждый В и D независимо выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -SO₂R¹¹, -S(O)R³, -CN, -NR² ₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена, -NO₂ или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO₂ и галогена, все необязательно замещены.

Е выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, алкоксиалкила, -C(O)OR³, -CONR⁴ ₂, -CN, -NR⁹ ₂, -NO₂, -OR³, -SR³, пергалогеналкила, галогена или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными.

J выбран из -Н или отсутствует;

X означает необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R⁵ с атомом фосфора посредством 2-4 атомов, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х означает мочевину или карбамат, то имеется 2 гетероатома, расположенные по кратчайшему пути между R⁵ и атомом фосфора, и где атом, присоединенный к фосфору, является атомом углерода, и где Х выбран из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-,

-алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,

-алкиламинокарбонила-. -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-,

-карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламино-карбониламино, все необязательно являются замещенными; с условием, что Х не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R² ₂;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

каждый R⁹ независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²;

n означает целое число от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸ соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹² и каждый R¹³ независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²R²⁰;

R¹⁵ выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из -(CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R¹⁴ означает -N(R¹⁷)₂, два R¹⁷ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R²⁰ выбран из группы -Н, низшего R³ и -С(О)-низший-R³,

и при условии, что:

1) если G' означает N, тогда соответственно А, В, D или Е отсутствует;

2) по крайней мере, один из А и В или А, В, D и Е не может быть выбран из -Н или отсутствовать;

3) если R⁵ означает шестичленное кольцо, тогда Х не является 2 атомным линкером, необязательно замещенным -алкилокси- или необязательно замещенным -алкилтио-;

4) если G означает N, тогда соответственно А или В не означают галоген или группу, непосредственно связанную с G через гетероатом;

5) если Х не означает группу -арила-, тогда R⁵ не замещен двумя или более группами арила;

Y независимо выбран из -О- и -NR⁶ при условии, что:

если Y означает -О-, R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила-, -С(R²)₂CO(О)NR² ₂, -NR²-C (О) -R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -С (R²)₂-OC(O)SR³, -алкил-S-C(O)R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, -[С(R²)₂]_q-COOR³, -С(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-С(О)SR³ и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)R¹⁴ и

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R¹ и R¹ вместе образуют:

в которой

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR² ₂)ОН, -СН(C=CR²)ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -СН₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный

арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы -CHR²H, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³,

-CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(арил)ОН,

-CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C=CR²)OH, -SR², -СН₂NH-арил, -СН₂-арил; или

V² и Z² соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V², Z², W², W^" все не означают -Н.

В одном предпочтительном аспекте формулы V-1 и формулы V-2 представлены соединения, в которых

А" выбран из -NH₂, -CONH₂, галогена, -СН₃, -CF₃, -СН₂-галогена, -CN, -ОСН₃, SCH₃ и -Н;

В" выбран из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, алкила, арила, алицикла, галогена, -CN, -SR³, -OR³ и -NR⁹ ₂;

D" выбран из -Н, -C(O)R¹¹, -C(O)SR³, -NR⁹ ₂, алкила, арила, алицикла, галогена и -SR³;

Е" выбран из -Н, C₁-С₆-алкила, низшего алицикла, галогена,

-CN, -С(О)OR³ и -SR³;

X выбран из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-,

-арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алицикла-, аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно являются замещенными;

если обе группы Y означают -О-, тогда R¹ независимо выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного бензила, -С (R²)²OC(О)R³, -С(R²)²OC(О)OR³ и -Н; или

если один Y означает -О-, тогда R¹, присоединенный к -О-, означает необязательно замещенный арил; а другой Y означает -NR⁶-, тогда R¹, присоединенный к -NR⁶-, выбран из -C(R⁴)₂COOR³ и -C(R²)₂COOR³; или

если Y означает -О- или -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR² ₂)OH, -CH(C=CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W′ соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома,- и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³,

-CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -CH(арил)ОН,

-CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C=CR²)OH, -SR², -CH₂NH-арил, -СН₂-арил; или

V² и Z² вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³; -

D' означает -Н;

D" выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W' все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

b) обе группы Y не означают -NR⁶-;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R⁶ выбран из -Н и низшего алкила.

В одном предпочтительном аспекте представлены соединения формулы I, в которой М означает -X-R⁵ и R⁵ означает

Х выбран из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила; по крайней мере одна группа Y означает -О-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых, если Y означает -О-, тогда R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, необязательно замещенного фенила, -СН₂OC(О)-tBu, -CH₂OC(O)Et и -CH₂OC(О)-iPr;

если Y означает -NR⁶-, тогда R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -С (R²)₂COOR³, -C(R⁴)₂COOR³ или

если Y означает -О- или -NR⁶- и, по крайней мере, один Y означает -О-, тогда R¹ и R¹ вместе означают

в которой V выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н; и

R⁶ выбран из -Н и низшего алкила.

Следующие представляемые соединения и их соли являются наиболее предпочтительными:

1) А" означает -NH₂, X означает фуран-2,5-диил и В" означает -СН₂-СН(СН₃)₂;

2) А" означает -NH₂, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает -COOEt;

3) А" означает -NH₂, Х -означает фуран-2,5-диил и В" означает -SCH₃;

4) А" означает -NH₂, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает -SCH₂СН₂СН₃;

5) А" означает -NH₂, Х означает метиленоксикарбонил и В" означает -СН(СН₃)₂;

6) А" означает -NH₂, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает 4-морфолинил.

В другом предпочтительном аспекте представлены соединения формулы I, в которой М означает -X-R⁵ и R⁵ означает

Х означает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил, а A" означает -NH₂; по крайней мере одна группа Y означает -О-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых, если Y означает -О-, тогда R¹ независимо выбран из -Н, необязательно замещенного фенила, -СН₂ОС(О)-tBu, -CH₂OC(O)Et и -CH₂OC(O)-iPr;

или если Y означает -NR⁶-, тогда R¹ независимо выбран из

-C(R²)₂C(O)OR³, -C(R⁴)₂COOR³;

или если Y независимо выбран из -О- или -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе означают

в которой

V выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н. Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых В" означает -SCH₂СН₂СН₃.

В еще одном особо предпочтительном аспекте представляют соединения формулы I, в которой М означает -X-R⁵ и R⁵ означает

А" означает -NH₂, Е" и D" означают -Н, В" означает н-пропил и циклопропил, Х означает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил; по крайней мере, одна группа Y означает -О-;

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R¹ выбран из -Н, необязательно замещенного фенила, -СН₂ОС(О)-tBu, -CH₂OC(O)Et и -CH₂OC(O)-iPr;

или если Y означает -NR⁶-, тогда каждый R¹ независимо выбран из -C(R²)₂C(O)OR^З, -C(R⁴)₂COOR³;

или если любой Y независимо выбран из -О- или -NR⁶- и, по крайней мере, один Y означает -О-, тогда R¹ и R¹ вместе означают

в которой

V выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н.

В следующем особо предпочтительном аспекте представляют соединения формулы I, в которой М означает -X-R⁵ и R⁵ означает

А" означает -NH₂, D" означает -Н, В" означает н-пропил и циклопропил, Х означает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил; по крайней мере, одна группа Y означает -О-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых когда Y означает -О-, тогда R¹ выбран из -Н, необязательно замещенного фенила, -СН₂OC(О)-tBu, -CH₂OC(O)Et и -CH₂OC(O)-iPr;

или если один Y означает -О- и его соответствующий R означает фенил, тогда как другой Y означает -NH- и его соответствующий R¹ означает -СН(Me)С(O)OEt, или

если, по крайней мере, одна группа Y означает -О-, тогда R и R¹ вместе означают

в которой

V выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н.

Предпочтительными являются соединения формулы X:

в которой:

G" выбран из -О- и -S-;

A², L², Е² и J² выбраны из группы, состоящей из -NR⁴ ₂, -NO₂, -Н, OR², SR², -C(O)NR⁴ ₂, галогена, -COR¹¹, -SO₂R³, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкоксиалкила, -SCN, -NHSO₂R⁹, -SO₂NR⁴ ₂, -CN, -S(O)R³, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С₁-С₅-алкила, С₂-С₅-алкенила, С₂-С₅-алкинила и низшего алицикла, или L² и Е² или Е² и J² вместе образуют аннелированную циклическую группу;

X³ выбран из -CR² ₂, -CF₂, -CR² ₂-O-, -CR² ₂-S-, -С (О)-О-, -С(O)-S-, -C(S)-O- и -CR² ₂NR¹⁹-, и в которых атом, присоединенный к фосфору, является атомом углерода; при условии, что X² не замещен -COOR², -SO₃Н или -РО₃R² ₂;

R¹⁹ выбран из низшего алкила, -Н и -COR²; и Y независимо выбран из -О- и -NR⁶ при условии, что:

если Y означает -О-, R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила-, -С (R²)₂CO(О)NR² ₂, -NR²-C(О)-R³, C(R²)₂OC(O)R³, -С(R²)₂-O-C(O)OR³, -С(R²)₂-ОС(О)SR³, -алкил-S-C(O)R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, то R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, - [С(R²)₂] _q-COOR³, -С(R⁴)₂COOR³, [С(R²)₂]qC(О)SR³ и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, -О-, который не является частью циклической группы, содержащей другой Y, другой Y означает -N (R¹⁸) - (CR¹²R¹³) -С(O)R¹⁴; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR² ₂)ОН, -СН (C=CR²) ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³,-CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO2R³, -CHR²OC(O)SR^З, -CHR²OC(S)OR³, -СН(арил)ОН, -CH(CH=CR² ₂)OH, -СН(C=CR²)ОН, -SR², -CH₂NH-арил, -CH₂-арил; или

V² и Z² вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором;

c) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила, 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V², Z², W², W'' все не означают -Н;

R² выбран из R³ и -Н;

R³ выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R⁴ и R⁴ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R⁶ выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R⁹ независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²;

n означает целое число от 1 до 3;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸ соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R¹² и каждый R¹³ независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²R²⁰;

R¹⁵ выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из - (CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R¹⁴ означает -N(R¹⁷)₂, два R¹⁷ соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R²⁰ выбран из группы из -Н, низшего R³ и -С(О)-низший-R³.

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы X, в которой А² выбран из -Н, -NH₂, -СН₃, -Cl и Br;

L² означает -Н, низший алкил, галоген, низший алкилокси, гидрокси, -алкенилен-ОН, или вместе с Е² образует циклическую группу, включающую арил, циклический алкил, гетероарилы, гетероциклический алкил;

Е² выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, галогена, низшего алкилоксикарбонила, низшего алкилокси, или вместе с L² образует циклическую группу, включающую арил, циклический алкил, гетероарил или гетероциклический алкил;

J² выбран из группы, состоящей из Н, галогена и низшего алкила;

G" означает -S-;

X² означает -СН₂-О-; и

по крайней мере один Y означает -О-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых А² означает NH₂, G" означает -S-, L² означает Et, E² означает SCN и J² означает Н. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых один Y означает -О- и его соответствующий R¹ означает необязательно замещенный фенил, тогда как другой Y означает -NH-, а его соответствующий R¹ означает -С(R²)₂-COOR. Если R¹ означает -CHR³COOR³, тогда соответствующий -NR⁶-*CHR³COOR³ предпочтительно имеет L-стереохимию.

Также более предпочтительными являются такие соединения, в которых один Y означает -О- и его соответствующий R¹ означает фенил, тогда как другой Y означает -NH-, а его соответствующий R¹ означает -СН(Me)CO₂Et.

В соединениях формулы I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 или X, предпочтительно, обе группы Y означают -О-; или одна группа Y означает -О- и одна Y означает -NR⁶-. Если только одна группа Y означает -NR⁶-, предпочтительно Y является наиболее близкой к W, и W означает -О-. Наиболее предпочтительными являются пролекарства, в которых обе группы Y означают -О-;

В другом особо предпочтительном аспекте, обе группы Y означают -О-, и R¹ и R¹ вместе означают

и V означает фенил, замещенный 1-3 галогенами. Особенно предпочтительными являются такие как 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил и 3,5-дихлорфенил.

В еще одном особо предпочтительно аспекте один Y означает -О- и его соответствующий R¹ означает фенил или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из -МНС(O)СН₃, -F, -Cl,-Br, -С(О)ОСН₂СН₃ и -СН₃; тогда как другой Y означает -NR⁶- и его соответствующий R¹ означает -C(R²)COOR³; каждый R² независимо выбран из -Н, -СН₃ и -СН₂СН₃. Более предпочтительный R⁶ означает-Н, а R¹, присоединенный к -NH-, означает -СН(Me)CO₂Et.

В другом аспекте изобретения представлены следующие соединения формулы VII:

в которой R⁵⁵ выбран из группы:

в которых:

G² выбран из группы из С, О и S:

G³ и G⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из С, N, О и S;

в которых а) не более чем один из G², G³ и G⁴ означает О или S; b) если G² означает О или S, то не более чем один из G³ и G⁴ означает N; с) по крайней мере, один из G², G³ и G⁴ означает С; d) G², G³ и G⁴ все не означают С;

G⁵, G⁶ и G⁷ независимо выбраны из группы из С и N, причем не более двух из G⁵, G⁶ и G⁷ означают N:

J³, J⁴, J⁵, J⁶ и J⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галогена, -S(O)₂NR² ₂, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, алкиленарила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, гетероарила, алкилен-ОН, -C(O)R¹¹, -OR¹¹, -алкилен-NR⁴ ₂, -алкилен-CN, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -n₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂ и -NR²¹COR²;

X⁴ выбран из группы, состоящей из:

i) связующей группы, содержащей 2-4 атома, определенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из -фуранила-, -тиенила-, -пиридила-, -оксазолила-, -имидазолила-, -фенила-, -пиримидинила-, -пиразинила- и -алкинила-, все из которых необязательно могут быть замещенными; и

ii) связующей группы, содержащей 3-4 атома, определенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила-, -алкоксикарбонила-,

-алкокси-, -алкилтио-, -алкилкарбонилокси-, -алкил-S(О)-,

-алкил- S(O)₂- и -алкоксиалкила-, все из которых необязательно могут быть замещенными;

Y независимо выбран из группы, состоящей из -О- и -NR⁶;

если Y означает -О-, R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из группы из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкилена-, -С (R²)₂CO (O)NR² ₂, -NR²-C (О) -R³, C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -С (R²)₂OC(О)SR³, -алкил-S-С (О) R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, -[С(R²)₂]_q-COOR³, -С(R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-С(O)SR³ и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)R¹⁴; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³,

-CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OC(O)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR²,

-CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR² ₂) ОН, -СН (C=CR²) ОН, -R²,

-NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHC₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³,

-CHR²OC(S)R^З, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³,

-СН (арил) ОН, -CH(CH=CR² ₂)OH, -СН(C=CR²)ОН, -SR², -CH²NH-арил, -CH₂арил; или

V² и Z² вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от У, соединенного с фосфором;

с) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W' все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

R² выбран из группы из R³ и -Н;

R³ выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, -алкиленарила и арила, или R⁴ и R⁴ соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы из О, N и S;

R⁶ выбран из группы из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R⁷ означает низший R³;

каждый R⁹ независимо выбран из группы из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²; и

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²R²⁰;

R¹⁵ выбран из группы из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или соединяется вместе с R¹⁶ посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы из - (CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁷ и R¹⁷ соединяются вместе на N посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸ соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

R¹⁹ выбран из группы из -Н и низшего ацила;

R²⁰ выбран из группы из -Н, низшего R³ и -С(О)-(низший-R³).

R²¹ выбран из группы из -Н и низшего R³;

n означает целое число от 1 до 3;

при условии, что:

1) если G⁵, G⁶ или G⁷ означает N, тогда соответствующий J⁴, J⁵ или J⁶ отсутствует;

2) если G², G³ или G⁴ означает О или S, тогда J³, J⁴ или J⁵ отсутствует;

3) если G³ или G⁴ означает N, тогда соответствующий J⁴ или J⁵ не означает галоген или группу, непосредственно связанную с G³ или G⁴ посредством гетероатома;

4) если две группы Y означают -NR⁶, a R¹ и R¹ не соединяются с образованием циклического фосфорамидата, тогда, по крайней мере, один R¹ означает - (CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴;

5) R¹ может быть выбран из низшего алкила, только если другой YR¹ означает -NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(О)R¹⁴;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

Подходящие группы X⁴ включают

i) связующую группу, содержащую 2-4 атома, определенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-фуранила-, -тиенила-, -пиридила-, -оксазолила-, -имидазолила-,

-пиримидинила-, -пиразинила- и -алкинила-, все из которых необязательно могут быть замещенными; и

ii) связующую группу, содержащую 3-4 атома, определенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила-, -алкоксикарбонила-,

-алкокси-, -алкилтио-, -алкилкарбонилокси-, -алкил-S(О)-,

-алкил-S(О)₂- и -алкоксиалкила-, все из которых необязательно могут быть замещенными/

В другом аспекте изобретения представляют следующие соединения формулы VII:

в которой R⁵⁵ выбран из группы из:

в которых:

G² выбран из группы С, О и S;

G³ и G⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из С, N, О и S;

в которых а) не более чем один из G², G³ и G⁴ означает О или S; b) если G² означает О или S, то не более чем один из G³ и G⁴ означает N; с) по крайней мере, один из G², G³ и G⁴ означает С; d) G², G³ и G⁴ все не означают С;

G⁵, G⁶ и G⁷ независимо выбраны из группы из С и N, причем не более двух из G⁵, G⁶ и G⁷ означают N:

J³, J⁴, J⁵, J⁶ и J⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR⁴ ₂, -CONR⁴ ₂, -CO₂R³, галогена, -S(O)₂NR² ₂, -S(O)R³, -SO₂R³, алкила, алкенила, алкинила, алкиленарила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, гетероарила, алкилен-ОН,

-C(O)R¹¹, -OR¹¹, -алкилен-NR⁴ ₂, -алкилен-CN, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR²,

-SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂ и -NR²¹COR²;

X⁴ выбран из группы, состоящей из:

i) связующей группы, содержащей 2-4 атома, установленных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-фуранила-, -тиенила-, -пиридила-, -оксазолила-, -имидазолила-,

-фенила-, -пиримидинила-, -пиразинила- и -алкинила-, все из которых необязательно могут быть замещенными; и

ii) связующей группы, содержащей 3-4 атома, установленных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила-, -алкоксикарбонила-,

-алкокси- и -алкоксиалкила-, все из которых необязательно могут быть замещенными;

Y независимо выбран из группы, состоящей из -О- и -NR⁶;

если Y означает -О-, то R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из группы из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкилена-, -С(R²)₂CO(O)NR² ₂, -NR²-C(О)-R³, C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -С(R²)₂-ОС(О)SR³, -алкил-S-C(O)R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если один Y означает -NR⁶- и R¹, присоединенный к нему, означает - (CR¹²R¹³)n-C(О)-R¹⁴, тогда другой YR¹ выбран из группы из -NR¹⁵R¹⁶, -OR⁷ и NR¹⁸(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-С(О)R¹⁴; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³,

-CHR²OC(S)R³, -CHR²ОС(S)OR³, CHR²OC(О)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR²,

-CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR² ₂)ОН, -СН(C=CR²)ОН, -R²,

-NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V², W² и W′′ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(O)R³,

-CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³,

-CH(арил)ОН, -CR(CH=CR² ₂)OR, -CH(C=CR²)ОН, -SR², -CH₂NH-арил, -CH₂-арил; или

V² и Z² соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

R² выбран из группы из R³ и -Н;

R³ выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, -алкиленарила и арила, или R⁴ и R⁴ соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы из О, N и S;

R⁶ выбран из группы из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, арила, аралкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила; или соединяется вместе с R¹² посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

R⁷ означает низший R³;

каждый R⁹ независимо выбран из группы из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R⁹ и R⁹ вместе образуют циклическую алкильную группу;

R¹¹ выбран из группы из алкила, арила, -NR² ₂ и -OR²; и

каждый R¹² и R¹³ независимо выбран из группы из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R¹² и R¹³ соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы; каждый R¹⁴ независимо выбран из группы из -OR¹⁷, -N(R¹⁷)₂, -NHR¹⁷, -SR¹⁷ и -NR²OR²⁰;

R¹⁵ выбран из группы- из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или соединяется вместе с R¹⁶ посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁶ выбран из группы из - (CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или соединяется вместе с R¹⁵ посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R¹⁷ независимо выбран из группы из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R¹⁷ и R¹⁷ соединяются вместе на N посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R¹⁸ независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R¹² и R¹⁸ соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

R¹⁹ выбран из группы из -Н и низшего ацила;

R²⁰ выбран из группы из -Н, низшего R³ и -С(О)-(низший-R³).

R²¹ выбран из группы из -Н и низшего R³;

n означает целое число от 1 до 3;

при условии, что:

1) если G⁵, G⁶ или G⁷ означает N, тогда соответствующий J⁴, J⁵ или J⁶ отсутствует;

2) если X⁴ означает замещенный фуранил, тогда, по крайней мере, один из J³, J⁴, J⁵ и J⁶ не могут означать -Н или отсутствовать;

3) если X⁴ означает замещенный фуранил, тогда, по крайней мере, один из J³, J⁴, J⁵ и J⁶ в формуле VI 1-5 или J³, J⁴, J⁵, J⁶, J⁷ в формуле VII-6 не могут означать -Н или отсутствовать;

4) если G², G³ или G⁴ означает О или S, тогда соответствующий J³, J⁴ или J⁵ отсутствует;

5) если G³ или G⁴ означает N, тогда соответствующий J⁴ или J⁵ не означает галоген или группу, непосредственно связанную с G³ или G⁴ через гетероатом;

6) если две группы Y означают -NR⁶-, a R¹ и R¹ не соединяются с образованием циклического фосфорамидата, тогда, по крайней мере, один R¹ означает - (CR¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴;

7) если X⁴ означает -алкилкарбониламино- или -алкиламинокарбонил-, тогда G⁵, G⁶ или G⁷ все не означают С;

8) если X⁴ означает -алкоксиалкил-, a G⁵, G⁶ или G⁷ все означают С, тогда ни J⁴ ни J⁶ не могут быть замещены ацилированным амином;

9) если R⁵⁵ означает замещенный фенил, тогда J⁴, J⁵ и J⁶ не означают пуринил, пуринилалкилен, деазапуринил или деазапуринилалкилен;

10) R¹ может быть низшим алкилом только, если другой YR¹ означает -NR¹⁸-C(R¹²R¹³)_n-C(О)-R¹⁴;

11) если R⁵⁵ означает замещенный фенил и X⁴ означает 1,2-этинил, тогда J⁴ или J⁶ не означает гетероциклическую группу;

12) если X⁴ означает 1,2-этинил, тогда G⁵ или G⁷ не могут быть N;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

В одном аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формулы VII-1.

В другом аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формулы VII-2.

В еще одном аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формулы VII-1-A.

В следующем аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формулы VII-2-A.

В одном аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формул VII-1 или VII-2 с дальнейшими оговорками, что если X⁴ означает -алкоксиалкил- и R⁵⁵ означает замещенный тиенил, замещенный фуранил или замещенный фенил, тогда J⁴, J⁵ или J⁶ не означает галоген или алкенил.

В другом аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формул VII-1 или VII-2 с дальнейшими оговорками, что если X⁴ означает -алкоксиалкил-, тогда R⁵⁵ не означает замещенный тиенил, замещенный фуранил или замещенный фенил.

В еще одном аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формул VII-1 или VII-2 с дальнейшими оговорками, что если X⁴ означает -алкоксиалкил- и G⁵, G⁶ и G⁷ все означают С, тогда ни J³ ни J⁷ не означает группу, присоединенную через атом азота.

В следующем аспекте рассматриваются соединения формул VII-1 или VII-2 с дальнейшими оговорками, что если X⁴ означает -алкоксиалкил- или -алкоксикарбонил-, тогда R⁵⁵ не означает замещенный фенил.

В еще одном аспекте изобретения представлены соединения формул VII-1 или VII-2, в которых, если Y означает -О-, тогда R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из группы из -Н, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, где циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенный арилалкиленом-, -C(R²)₂OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -С(R²)₂OC(О)SR³, -алкил-S-C(О)R³ и -алкил-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, тогда R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из группы из -Н и -(CR¹²R¹³)_n-С(О)R¹⁴;

или если любой Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе означают

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC (О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)R³, CHR²OC(О)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -CH (CH=CR² ₂)ОН, -CH(C=CR²)ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(О)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -СН(арил)ОН, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C=CR²)ОН, -SR², -CH₂NH-арил, -CH₂-арил; или

V² и Z² соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н; и

b) обе группы Y не означают -NR⁶-;

R² выбран из группы из R³ и -Н;

R³ выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

В следующем аспекте изобретения представлены такие соединения, в которых, если обе группы Y означают -О-, тогда R¹ независимо выбран из группы из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного бензила, -С(R²)₂ОС(О)R³, -С(R²)₂-OC(O)OR³ и -Н; или

если Y означает -NR⁶-, тогда R¹, присоединенный к названной группе -NR⁶-, выбран из группы из -С(R⁴)₂-C(О)OR³ и -С(R²)₂С(О)OR³;

или другая группа Y означает -О-, и тогда R¹, присоединенный к названному -О-, выбран из группы из необязательно замещенного арила, -C(R²)₂OC(O)R³ и -С(R²)₂OC(О)OR³. В такую группу входят соединения, в которых обе группы Y означают -О-, а R¹ означает Н.

В другом аспекте изобретения представлены соединения, в которых, по крайней мере, один Y означает -O-, и R¹ и R¹ вместе означают

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²ОС(S)OR³, CHR²OC(О)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR² ₂)ОН, -СН(C=CR²) ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC (О) R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, -CHR²OC(S)OR³, -СН(арил)ОН, -CH(CR=CR² ₂)OH, -СН (C=CR²) ОН, -SR², -CH₂NH-арил, -СН₂-

арил; или

V² и Z² соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

b) две группы Y не означают -NR⁶-;

R² выбран из группы из R³ и -Н;

R³ выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

В следующем аспекте изобретения представлены такие соединения, в которых один Y означает -О-, и R¹ означает необязательно замещенный арил; а другой Y означает -NR⁶-, где R¹, присоединенный к названному -NR⁶-, выбран из группы из

-С(R⁴)₂C(O)OR³ и -C(R²)₂C(О)OR³.

В другом аспекте представлены такие соединения, в которых R¹, присоединенный к названному -О-, выбран из группы из фенила и фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NHC(O)СН₃, -F, -Cl, -Br, -С(O)ОСН₂СН₃ и -СН₃; и в которых R¹, присоединенный к -NR⁶-, означает -С(R²)₂C(O)OR³; каждый R² независимо выбран из группы из -СН, -СН₂СН₃ и -Н. К такой группе относятся соединения, в которых заместители названного замещенного фенила выбраны из группы, состоящей из 4-NHC(O)СН₃, -Cl, -Br, 2-C(О)ОСН₂СН₃ и СН₃.

В еще одном аспекте изобретения представлены соединения формулы VII, в которых J³, J⁴, J⁵, J⁶ и J⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR⁴ ₂, -CONR₂, -CO₂R³, галогена, -SO₂NR⁴ ₂, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего пергалогеналкила, низшего галогеналкила, низшего арила, низшего алкилен-ОН, -OR¹¹, -CR²NR₂, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NR²COOR², -CR₂CN;

X⁴ выбран из группы, состоящей из:

i) 2,5-фуранила, 2,5-тиенила, 1,3-фенила, 2,6-пиридила, 2,5-оксазолила, 5,2-оксазолила, 2,4-оксазолила, 4,2-оксазолила, 2,4-имидазолила, 2,6-пиримидинила, 2,6-пиразинила;

ii) 1,2-этинила; и

iii) связующей группы, содержащей 3 атома, установленных по наименьшему числу атомов, соединяющий углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила-, -алкоксикарбонила- и -алкоксиалкила-;

если две группы Y означают -О-, тогда R¹ независимо выбран из группы из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного бензила, -С(R²)₂OC(О)OR³, -С(R²)₂OC(О)OR³ и -Н; или

если один Y означает -О-, тогда R¹, присоединенный к -О-, означает необязательно замещенный арил; а другой Y означает -NR⁶-, тогда R¹, присоединенный к -NR⁶-, выбран из группы из -C(R⁴)₂C(O)R³ и -C(R²)₂C(O)OR^З: или

если Y означает -О- или -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе означают

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета-и гамма-оложениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, CHR²OR(O)SR³, CHR²OCO₂R³, -OR², -SR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR² ₂)ОН, -СН(C=CR²)ОН, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³-, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH₂)_p-SR², в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³,

-CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(О)SR³, -CHR²OC(S)OR³,

-СН(арил)ОН, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C=CR²)ОН, -SR², -CH₂NH-арил, -CH₂-арил; или

V² и Z² соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

с) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

b) две группы Y не означают -NR⁶-;

R² выбран из группы из R³ и -Н;

R³ выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

В следующем аспекте R⁵⁵ замещен фенилом; X⁴ означает фуран-2,5-диил; J³, J⁴, J⁵, J⁶ и J⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из -OR³, -SO₂NHR⁷, -CN, -Н, галогена, -NR⁴ ₂, -(СН₂)арил, -(CH₂)NH-арил и -NO₂; по крайней мере одна группа Y означает -О-;

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В другом аспекте изобретения представлены такие соединения, в которых, если Y означает -О-, тогда R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, -СН₂ОС(О)-tBu, -CH₂OC(O)OEt и -СН₂ОС(О)OiPr;

если Y означает -NR⁶-, тогда R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из группы, состоящей из -С(R²)₂C(О)OR³, -C(R⁴)₂ ^-C(O)OR³, или

если Y означает -О- или -NR⁶-, и, по крайней мере, один Y означает -О-, тогда R¹ и R¹ вместе означают

в которой

V выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н; и

R⁶ выбран из группы из -Н и низшего алкила.

В одном аспекте изобретения представлены соединения, в которых обе группы Y означают -О- и R¹ означает -Н. В другом аспекте представляют соединения, в которых обе группы Y означают -О-, а R¹ означает -СН₂OC(О)OEt. В еще одном аспекте представлены соединения, в которых две группы Y означают -О-, а R¹ и R¹ вместе означают

и V означает фенил, замещенный 1-3 галогенами. К такой группе относятся соединения, в которых V выбран из группы, состоящей из 3,5-дихлорфенила, 3-бром-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 2-бромфенила и 3-бромфенила.

В одном аспекте изобретения представлены такие соединения, в которых n равно 1, а углерод, присоединенный к R¹² и R¹³, имеет S-стереохимию.

В следующем аспекте изобретения представлены соединения, в которых R¹⁵ не означает Н.

В еще одном аспекте изобретения представлены соединения формул VII-1 или VII-2, в которых -NR¹⁵R¹⁶ означает циклический амин. К такой группе относятся соединения, в которых -NR¹⁵R¹⁶ выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.

В следующем аспекте изобретения, группы R¹⁶ включают -(CR¹²R¹³)_n-C(O)R¹⁴.

В другом аспекте представляют соединения формулы

К такой группе относятся соединения, в которых n равно 1. В одном аспекте изобретения рассматриваются соединения, в которых если R¹² и R¹³ не являются одинаковыми, тогда R¹⁴-C(О)-CR¹²R¹-NH₂ означает сложный эфир или тиоэфир природной аминокислоты; а R¹⁴ выбран из группы из -OR¹⁷ и -SR¹⁷.

В следующем аспекте изобретения представлены соединения, в которых один Y означает -О- и его соответствующий R¹ означает необязательно замещенный фенил, тогда как другой Y означает -NH-, а его соответствующий R¹ означает -С (R²)₂-COOR. Если R¹ означает -CHR³COOR³, тогда соответствующий -NR⁶-*CHR³COOR³ обычно имеет L-стереохимию.

Относительно вышеприведенного, заявители предполагают любую комбинацию групп Маркуша (Markush), которые изложены выше, и подгрупп Маркуша в отношении любых вариантов, которые представлены в следующих Таблицах A-Q.

Таблица В
Таблица подгрупп Маркуша для варианта R¹Подгруппы МаркушаR⁴1-Н, низший алкил и низший арил2-Н, С₁-С₄ алкил3Н4замещенный фенил54 -гидроксифенил6R⁴ и R⁴ соединяются вместе через 2-5 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы из O, N и S7R⁴ и R⁴ соединяются вместе посредством 2-5 атомов, необязательно включающих один O

Таблица С
Таблица подгрупп Маркуша для варианта R¹²Подгруппы МаркушаR¹²1-Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, -СН₂СН₃-SCH₃, фенил и бензил2-Н, метил, изопропил, изобутил и бензил3-Н, метил, изопропил и бензил4-метил5-Н6R¹² и R¹³ соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы7R¹² и R¹³ соединяются вместе через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы8не такой как R¹³, и R¹⁴-C(O)-CR¹²R¹³-NH₂ означает сложный эфир или сложный тиоэфир природной аминокислоты, и R¹⁴ выбран из группы из OR¹⁷ и SR¹⁷

Таблица D
Таблица подгрупп Маркуша для варианта R¹³Подгруппы МаркушаR¹³1-Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, -СН₂СН₂-SCH₃, фенил и бензил2-Н, метил, изопропил, изобутил и бензил3-Н, метил, изопропил и бензил4метил, изопропил и бензил5-метил6-Н7R¹² и R¹³ соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы8R¹² и R¹³ соединяются вместе посредством 4 атомов углерода с образованием циклопентильной группы9не такой как R¹², и R¹²-C(O)-CR¹²R¹³-NH₂ означает сложный эфир или сложный тиоэфир природной аминокислоты, и R¹⁴ выбран из группы из OR¹⁷ и SR¹⁷

Таблица Е
Таблица подгруппы Маркуша для варианта R¹⁵Подгруппы МаркушаR¹⁵1низший алкил и низший аралкил2C₁-С₆-алкил3метил, этил и пропил4R¹⁵ и R¹⁶ вместе соединяются через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы из O, N и S5R¹⁵ и R¹⁶ вместе соединяются посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы из O и N

Таблица F
Таблица подгруппы Маркуша для варианта R¹⁶Подгруппы МаркушаR¹⁶1низший алкил и низший аралкил2C₁-С₆-алкил3C₁-С₃-алкил4R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы из O, N и S5R¹⁵ и R¹⁶ соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы из O и N6низший алкил

Таблица G
Таблица подгруппы Маркуша для вариантов X⁴Подгруппы МаркушаX⁴12,5-фуранил, 2,5-тиенил, 2,6-пиридил, 2,5-оксазолил, 5,2-оксазолил, 2,4-оксазолил, 4,2-оксазолил, 2,4-имидазолил, 2,6-пиримидинил, 2,6-пиразинил, и 1,3-фенил22,5-фуранил, 2,6-пиридил, 2,5-оксазолил, 2,4-имидазолил и 1,3-фенил32,5-фуранил, метиленоксикарбонил, метиленоксиметилен и метилен-аминокарбонил42,5-фуранил51,2-этинил6-алкиленкарбониламино-, алкиленаминокарбонил-, -алкиленоксикарбонил- и алкиленоксиалкилен7-метиленкарбониламино-, метиленаминокарбонил-, -метиленоксикарбонил и -метиленоксиметилен8алкиленоксиалкилен9алкиленоксикарбонил10алкиленоксиалкилен и алкиленоксикарбонил

Таблица Н
Таблица подгруппы Маркуша для вариантов VПодгруппы МаркушаV1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил2арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкинил и 1-алкенил3арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил4арил и замещенный арил5гетероарил и замещенный гетероарил6необязательно замещенный моноциклический гетероарил, содержащий, по крайней мере, атом азота7фенил и замещенный фенил83,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 3,5-дифторфенил и 3-бромфенил, и эта группа находится в положении транс к двойной связи фосфор-кислород93,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 3,5-дифторфенил, фенил и 3-бромфенил103,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,5-дифторфенил и 3-бромфенил114-пиридил12-Н13V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из группы из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных атомов углерода, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором14V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием циклической замещенной группы, содержащей 6 атомов углерода и монозамещенной заместителем, выбранным из группы из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором15V и W вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы из -СН₂СН(ОН)-СН₂-, -CH₂CHO(OCOR³)-CH₂- и -CH₂CH-(OCO₂R³)-CH₂-16V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, с образованием циклической группы, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y17V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, с образованием циклической группы, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, и арильная группа необязательно замещена, моноциклической группой арила и связь между Z и группой арила выбрана из группы из -O, -CH₂CH₂, -OCH₂ и -СН₂O18такой же арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, как W, и V, находится в цис к W19необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил

Таблица I
Таблица подгруппы Маркуша для вариантов V²Подгруппы МаркушаV²1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил2Н, алкил, алицикл, аралкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил3арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил4арил и замещенный арил5гетероарил, замещенный гетероарил6необязательно замещенный моноциклический гетероарил, содержащий, по крайней мере, один атом азота7фенил и замещенный фенил83,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 2-бромфенил и 3,5-дифторфенил94-пиридил10V² и W² соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода, и замещенной одним заместителем, выбранным из группы из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных дополнительных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором11V² и W² соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием циклической замещенной группы, содержащей 6 атомов углерода, и монозамещенной заместителем, выбранным из группы состоящей из гидроксила, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных дополнительных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором12V² и W² вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из СН₂-СН(ОН)-CH₂-, -CH₂-CH(OCOR³)-CH₂- и -CH₂CH-(OCO₂R³)-CH₂-13V² и W² соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкокси, карбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором14-Н

Таблица J
Таблица подгрупп Маркуша для вариантов WПодгруппы МаркушаН1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил2-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил3-Н, -R³, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил4арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил5такой же, как W'6-H7V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода, и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтио-карбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из названных дополнительных атомов углерода, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором8V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием циклической замещенной группы, содержащей 6 атомов углерода, и монозамещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных атомов углерода, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором9V и W вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из -CH₂-CH(ОН) -СН₂-, -СН₂СН-(OCOR³)CH₂- и -СН₂СН-(OCO₂R³)-СН₂-10V и W вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из -CH₂-CH(OE)-CH₂-, -СН₂СН-(OCOR³)СН₂- и -СН₂СН-(OCO₂R³)-CH₂-11W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил12такой же арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил как V, и W нахадится в цис к V

Таблица К
Таблица подгрупп Маркуша для вариантов WПодгруппы МаркушаW1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил,замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил2-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил,замещенный гетероарил,3-Н, -R³, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил4такой же, как W5-Н6W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил

Таблица L
Таблица подгрупп Маркуша для варианта W²Подгруппы МаркушаW²1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил2-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил,3-Н, -R³, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил4арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил5такой же, как W"6-Н7V² и W² соединяются вместе посредством дополнительных 3 атомов углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода, и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтио-карбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных дополнительных атомов углерода, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором8V² и W² соединяются вместе посредством дополнительных 3 атомов углерода с образованием циклической замещенной группы, содержащей 6 атомов углерода, и монозамещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных дополнительных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором9V² и W² вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из -CH₂-CH(ОН)-CH₂-, -CH₂CH-(OCOR³)CH₂- и -CH₂CH-(OCO₂R³)CH₂-10V² и W² вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из -СН₂-СН(ОН)-СН₂-, -СН₂СН-(OCOR³)СН₂- и -СН₂СН-(OCO₂R³)СН₂-

Таблица М
Таблица подгрупп Маркуша для варианта YПодгруппы МаркушаY1две группы Y означают -O-2две группы Y означают -NR⁶-3Y означает -O-, смежный с группами W, W, W" и W²4Y означает -O-, смежный с группой V или группой V²5один Y означает -NR⁶-, и один Y означает -O-6один Y означает -NR⁶-, а другой YR¹ означает -NR¹⁵R¹⁶, -OR⁷ ИЛИ -NR¹⁸-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴7один Y означает -NR⁶-, а другой YR¹ означает -NR¹⁵R¹⁶, и R¹⁵ не означает Н8один Y означает -NR⁶-, а другой YR¹ означает -NR¹⁵R¹⁶, и R¹⁶ означает - (CR¹²R¹³)₂-С(O)-R¹⁴9две группы Y являются одинаковыми -NR⁶- с тем, чтобы фосфонатный фрагмент пролекарства имел плоскость симметрии через двойную связь фосфор-кислород10один Y означает -NR⁶-, а другой YR¹ означает -NR¹⁵R¹⁶, где -NR¹⁵R¹⁶ означает циклический амин11один Y означает -NR⁶-, а другой YR¹ означает -NR¹⁵R¹⁶, где -NR¹⁵R¹⁶ выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила12один Y означает -NR⁶-, а другой YR¹ означает -NR¹⁵R¹⁶, где -NR¹⁵R¹⁶ означает - (CR¹²R¹³)_n-С(O)R¹⁴Таблица N
Таблица подгрупп Маркуша для варианта ZПодгруппы МаркушаZ1-OR², -SR², R², -NR² ₂, -ОС(O)R³, -OCO₂R³ -SC(O)R³ -SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH₂)p-OR² и -(CH₂)p-SR²2-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH₂)p-OR² и -(CH₂)_p-SR²3-OR², -H, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -NHC(O)R²,4-CHR²OH, -CHR²O-C(O)R³ и -CHR²O-CO₂R³5-CHR²OH, -CHR²OC(O)R^З, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(O)SR^З, CHR²OCO₂R^З, -OR², -SR², -CHR², -CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, СН(CH=CR² ₂)ОН CH(C=CR²)OH, -R², -NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_pOR² и -(CH₂)_pSR²6-OR², -SR², -CHR²N₃, -R², -OC(O)R², -OCO₂R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(СН₂)_рOR² и -(CH₂)_pSR²7-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO₂R³, -СН₃, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH₂)_pOR² и-(CH₂)_pSR²8-H, OR² и -NHC(O)R²,9-H10V и Z соединяются вместе посредством 3-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, с образованием циклической группы, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y11Z и W соединяются вместе посредством 3-5 атомов, с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил

Таблица O
Таблица подгрупп Маркуша для варианта Z'Подгруппы МаркушаZ'1-OR², -SR², -R², -NR² ₂, -OC(O)R³, -OCO₂R³, -SC(O)R³-SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(СН₂)_p-OR¹⁹ и - (CH₂)_p-SR¹⁹2-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR¹⁹ и -(CH₂)_p-SR¹⁹3-OR², -H, -ОС(O)R³, -OCO₂R³, и -NHC(O)R²,4-CHR²OY, -CHR²O-C(O)R³ и -CHR²O-CO₂R³5-ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³6-ОН, -OC(O)R³ и -OCO₂R³7-OR², -SR², -CHR²N₃, -R², -OC(O)R², -OCO₂R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -CH₂NH арил, -(CH₂)_p-OR¹⁹ и -(CH₂)_pSR¹⁹8-OR², -R², -OC(O)R², -OCO₂R³, -СН₃, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR¹⁹ и -(CH₂)_pSR¹⁹9-H, OR² и -NHC(O)R²10-H

Таблица Р
Таблица подгрупп Маркуша для варианта Z²Подгруппы МаркушаZ²1-OR², -SR², -R², -NR² ₂, -OC(O)R³, -OCO₂R³ -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR¹⁹ и -(СН₂)_р-SR¹⁹2-OR², -R², -OC(O)R³, -OCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR¹⁹ и -(CH₂)_p-SR¹⁹3OR², -H, -OC(O)R³, -OCO₂R³, и -NHC(O)R²,4-CHR²OH, -CHR²O-C(O)R³, и -CHR²O-CO₂R³5-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(O)SR³, CHR²OC(S)OR³, -CH(арил)ОН, CH(CH=CR² ₂)OH, CH(C=CR²)OH, -SR², CH₂NH-арил, -CH₂-арил6-CHR²OH, -CHR²OC(O)R³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R^З, -CHR²OC(O)SR^З, CHR²OC(S)OR³, -СН₂-арил7-OR², -SR², -CHR²N₃, -R², -OC(O)R³, -OCO₂R³, -SC(O)R³, -SCO₂R³, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, - CH₂NH-арил, -(CH₂)_p-OR¹⁹ и -(CH₂)_p-SR¹⁹8-OR², -R², -OC(O)R², -OCO₂R³ -СН₃, -NHC(O)R², -NHCO₂R³, -(CH₂)_p-OR¹⁹ и -(CH₂)_p-SR¹⁹9-H, OR² и -NHC(O)R²,10-H11V² и Z² соединяются вместе посредством 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 кольцевых атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, карбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором

Таблица Q
Таблица подгрупп Маркуша согласно изменчивости Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Еn1 и 2121 и углерод, просоедин. к R¹² и R¹³,^{имеет S-стереохимию} Р23   R²-Н, низший алкил, низший арил, низший алицикл и низший аралкилэтил, метил и Н-Ни арил-Н R³Низший алкил, низший арил, низший алицикл и низший аралкилНизший алкил, низший арилэтил и метил   Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа ЕRbbЗамещенный фенил, замещенный пирролил, замещенный оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный изотиазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил, замещенный пиридинил, замещенный тиенил, замещенный фуранил, замещенный пиримидинил и замещенный пиридазинилЗамещенный пирролил, замещенный оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный изотиазолил замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил замещенный пиридинид, замещенный тиенил, замещенный фуранил, замещенный пиримидинил замещенный пирадазинилЗамещенный пирролил, замещенный оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный изотиазолил замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил замещенный пиридинил, замещенный пиримидинил и замещенный пиридазинилЗамещенный тиенил, замещенный фуранил, и замещенный фенилЗамещенный фенилR⁶-Н, низший алкил, ацилоксиалкил алкокси-карбонил-оксиалкил и низший ацил-Н, низший алкил и ацилоксиалкил-Н и C₁-С₆-алкил-Н, метил и этил-Н и метил Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа ЕR⁷Низший алкил, низший арил, и низший алициклнизший алкил и низший арилнизший арилЗамещенный фенилФенил, фенил, замещенный 4-NHC(O)-СН₃, -Cl, -Br, 2-С(O)O-
СН₂СН₃, или -СН₃R¹¹Алкил и арилнизший алкилС₁-С₄-алкилМетил R¹⁴OR¹⁷, SR¹⁷ и NR²R²⁰OR¹⁷ и SROR¹⁷  R¹⁷Низший алкил, низший арил, низший аралкил, алицикл или R¹⁷ и R¹⁷ соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из N, O и Sметил, этил, изопропил, пропил, трет-бутил, и бензилметил. этил, изопропил, пропил и бензилэтил и изопропил R¹⁸-Н, низший алкил, арил и аралкил; R¹² и R¹⁸ соединяются вместе через 1-4 атома-Н и низший алкил-Н, метил и этил   углерода с образованием циклической группы    R¹⁹-Н и ацетил-Н   R²⁰-Н, C₁-C₄-алкил, С₄-С₆ арил, С₂-С₇- алицикл и С₅-С₇- аралкил-Н и C₁-C₄-алкил   D"-Н, алкил, ОН и -OC(O)R³-Н   G²С и OСO   Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа ЕG³С и SСS  G⁴С и NСN  J³-Н, -NR⁴ ₂, -С(O)NR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, -S(O)₂NR⁴ ₂, низший алкил, низший алицикл, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галогеналкил низший арил, низший алкиларил, низший алкилен-ОН, -OR¹¹, -CR² ₂NR⁴ ₂, -CN,
-C(S)NRS, -OR², -SR², -N3, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NR²¹C(O)R², И -CR² ₂CN-Н, -NO₂, низший алкил, низший алкиларил, низший акокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH₂NHR⁴, -С(O)NR⁴ ₂, -S(O)₂NHR⁴, -ОН, -NH₂, и -NHC(O)R²-ОСН₃, -CN, -Н, галоген, -NH₂ и -NO₂-ОСН₃-Н, -OR³, -NO₂, галоген, -(СН₂)₂- арил,
-(СН₂)₂- NH-арил, -S(O)₂- NHR⁷, -CN, -NR⁴ ₂ Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-Группа DМаркуиг-группа ЕJ⁴-Н, -NR⁴ ₂, -C(O)NR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, -S(O)₂NR⁴ ₂, низший алкил, низший алицикл, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галоген-алкил, низший арил, низший арилалкил, низший алкилен-ОН, -OR¹¹,
-CR² ₂NR⁴ ₂, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NR²¹C(O)R², и -CR² ₂CN-Н, -NO₂,
низший
алкил низший алкиларил, низший алкокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH₂NHR⁴,
-С(O)NR⁴ ₂ -S(O)₂NHR⁴, -ОН, -NH₂, и -NHC(O)R²,-ОСН₃, -CN, -Н, галоген, -NH₂ и -NO₂не галоген или алкенил-Н, -OR³, -NO₂, галоген,
-(СН₂)₂-арил,
-(СН₂)₂-
NH-арил,
-S(O)₂-
NHR⁷, -CN, -NR⁴ ₂ Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа ЕJ⁵-Н, -NR⁴ ₂, -C(O)NR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, -S(O)₂NR⁴ ₂, низший алкил низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галоген-алкил, низший арил, низший алкиларил, низший алкилен-ОН, -OR¹¹, -CR² ₂NR⁴ ₂, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NR²¹C(O)R², и -CR² ₂CN-Н, -NO₂, низший алкил, низший алкиларил, низший алкокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH₂NHR⁴,
-C(O)NR⁴ ₂, -S(O)₂NHR⁴, -ОН, -NH₂, и -NHC(O)R²-ОСН₃, -CN, -Н, галоген, -NH₂ и -NO₂не галоген или алкенил-Н, -OR³, -NO₂, галоген,
-(СН₂)₂-арил,
-(СН₂)₂-
NH арил,
-S(O)₂-
NHR⁷, -CN, -NR⁴ ₂, Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа ЕJ⁶-Н, NR⁴ ₂, -С(O)NR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген,
-S(O)₂NR⁴ ₂,
низший алкил, низший аленил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галоген-алкил, низший арил, низший алкиларил, низший алкилен-ОН, -OR¹¹, -CR² ₂NR⁴ ₂, -CN, -C(S)NR⁴ ₂ -OR², -SR², -Na, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NR²¹C(O)R², и -CR² ₂CN-Н, -NO₂, низший алкил, низший алкиларил, низший алкокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH₂NHR⁴, -C(O)NR⁴ ₂, -S(O)₂NHR⁴, -ОН, -NH₂ и -NHC(O)R²-ОСН₃, -CN, -Н, галоген, -NO₂ и -CH₂NHR⁴не галоген или алкенил-Н, -OR³, -NO₂, галоген,
-(CH₂)₂-арил,
-(CH₂)₂-NH-арил, -S(O)₂-NHR⁷, -CN, -NR⁴ ₂ Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа ЕJ⁷-Н, -NR⁴ ₂, -C(O)NR⁴ ₂, -CO₂R³, галоген, -S(O)₂NR⁴ ₂, низший алкил, низший алкенил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галоген-алкил, низший арил, низший алкиларил, низший алкилен-ОН, -OR¹¹, -CR² ₂NR⁴ ₂, -CN, -C(S)NR⁴ ₂, -OR², -SR², -N₃, -NO₂, -NHC(S)NR⁴ ₂, -NR²¹C(O)R², и -CR² ₂CN-Н, -NO₂, низший алкил, низший арил, низший алкиларил, низший алкокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH₂NHR⁴,
-C(O)NR⁴ ₂, -S(O)NHR⁴, -ОН, -NH₂, и -NHC(O)R²-ОСН₃, -CN, -Н, галоген и низший алкил   Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа ЕW³-Н, алкил-Н   W"-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил-Н, -R³, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарилтакой же, как W²-НG⁵СN   G⁶СN   G⁷СN   

Вообще предпочтительные заместители V, Z, W, W', V, Z, W, W', V², Z², W², W", Z', D', D" и W³ формул I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 или Х выбраны с тем, чтобы они проявляли одно или более из следующих свойств:

(1) усиление реакции окисления, так как, возможно, эта реакция является скорость-определяющей стадией и, поэтому, должна конкурировать с процессами элиминирования лекарственного средства;

(2) повышение стабильности в водном растворе и в присутствии других ферментов, не являющихся р450;

(3) увеличение клеточной проницаемости, например заместители являются незаряженными или высокомолекулярными, так как оба свойства могут ограничить пероральную биодоступность, а также клеточную проницаемость;

(4) усиление реакции β-элиминирования после первоначального окисления посредством образования продуктов с открытым кольцом, что имеет одно или более из следующих свойств:

a) потеря способности к рециркупированию;

b) подверженность ограниченной ковалентной гидратации;

c) усиление β-элиминирования посредством способствования отщеплению протонов;

d) способность препятствовать реакциям присоединения, при которых образуются стабильные аддукты, например взаимодействие тиолов с первоначально гидроксилированным продуктом или нуклеофильное присоединение к карбонилу, образованному после открытия кольца; и

e) ограничение метаболизма интермедиатов реакции (например, кетонов с открытым кольцом);

(5) приводить к образованию нетоксичных и немутагенных побочных продуктов с одной или более из следующих характеристик. Оба свойства могут быть минимизированы применением заместителей, которые ограничивают присоединение Михаэля (Michael), реакции, например,

a) электронодонорных групп Z, которые уменьшают поляризацию двойной связи;

b) групп W, которые стерически блокируют нуклеофильное присоединение к β-углероду;

c) групп Z, которые элиминируют двойную связь после реакции элиминирования или посредством ретаутомеризации (енол- > кето) или гидролиза (например, енамин);

d) групп V, которые содержат группы, присоединяющие α, β-ненасыщенные кетоны с образованием кольца;

e) группы Z, которые образуют стабильное кольцо посредством присоединения Михаэля (Michael) к двойной связи;

и

f) групп, которые усиливают обезвреживание побочных продуктов благодаря одному или более из следующих свойств:

(i) ограничение в печени; и

(ii) проведение чувствительных к обезвреживанию реакций (например, восстановление кетонов); и

(6) способность образовывать фармакологически активный продукт.

В другом аспекте изобретения, если Y независимо выбран из

-О- и -NR⁶- при условии, что:

если Y означает -О-, R¹, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент, содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила, -С (R²)₂ОС (О) NR² ₂, -NR²-C(O)-R³, -C(R²)₂-OC(O)R³, -C(R²)₂-O-C(O)OR³, -C (R²)₂-OC(O)SR³, -алкил-S-С(O)R³, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR⁶-, R¹, присоединенный к -NR⁶-, независимо выбран из -Н, - [С(R²)₂]_q-COOR³, -С (R⁴)₂COOR³, -[C(R²)₂]_q-C(O)SR³, и -циклоалкилен-COOR³, где q равно 1 или 2; и

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)-C(O)R¹⁴; и

===если Y независимо выбран из -О- и -NR⁶-, тогда R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³,

-CHR²OC(S)R^З, CHR²OC(S)OR³ -CHR²OC(О)SR³, -CHR²OCO₂R³, -OR², -SR²,

-CHR²N₃, -СН₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR² ₂) ОН, -СН(C=CR²) ОН, -R²,

-NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂2R³, -NHCOR², -NHCO₂R³,

-CH₂NH арил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH²)_p-SR², где р означает целое число 2 или 3; или

V и Z соединяются вместе посредством 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W′ соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³,

-CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³, -CHR²OC(О)SR³, -CHR²OC(S)OR³,

-СН(арил)ОН, -CH(CH=CR² ₂)OH, -СН(C=CR²)ОН, -SR², -CH₂NH-арил, -СН₂-арил; или

V² и Z² соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонил-окси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

b) две группы Y не означают -NR⁶-;

R² выбран из группы из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых обе группы Y означают -О-, тогда R¹ независимо выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного бензила, -С (R²)₂OC (О) R³, -С(R²) ₂ОС (О) OR³ и -Н; и

если Y означает -NR⁶-, тогда R¹, присоединенный к названной группе -NR⁶-, выбран из -С (R⁴)₂-COOR³ и -С (R²)₂COOR³; а другой Y означает -О-, тогда R¹, присоединенный к названной группе -О-, выбран из необязательно замещенного арила, -С (R²)₂OC(О)R³ и -C(R²)₂OC(O)OR^З.

В еще одном аспекте, если один Y означает -О- и его соответствующий R¹ означает фенил, тогда другой Y означает -NR⁶-и его соответствующий R¹ означает -CH₂CO₂Et.

В другом предпочтительном аспекте, если один Y означает -O-и его соответствующий R¹ означает-фенил, тогда другой Y означает

-NH- и его соответствующий R¹ означает -С (Me)₂CO₂Et.

В еще одном предпочтительном аспекте, если один Y означает -О- и его соответствующий R¹ означает 4-NHC(О)СН₃-фенил, тогда другой Y означает -NH- и его соответствующий R¹ означает -CH₂COOEt.

В следующем предпочтительном аспекте, если один Y означает

-О- и его соответствующий R¹ означает 2-CO₂Et-фенил, тогда другой Y означает -NH- и его соответствующий R¹ означает -CH₂CO₂Et.

В другом предпочтительном аспекте, если один Y означает -O- и его соответствующий R¹ означает 2-СН₃-фенил, тогда другой Y означает -NH- и его соответствующий R¹ означает -CH₂CO₂Et.

В еще одном аспекте предпочтительными являются соединения, в которых две группы Y означают -О-, а R¹ означает арил или -С(R²)₂-арил.

Также предпочтительными являются соединения, в которых обе группы Y означают -О- и, по крайней мере, один R¹ выбран из C(R²)₂OC(O)R^З и -C(R²)₂OC(O)OR^З.

В следующем аспекте предпочтительными являются соединения, в которых обе группы Y означают -О- и, по крайней мере, один R¹ означает -алкил-S-S-алкилгидрокси, -алкил-S-С(О)R³ и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси, или R¹ и R¹ вместе означают -алкил-S-S-алкил-, чтобы образовать циклическую группу.

В одном аспекте особо предпочтительными являются соединения, в которых обе группы Y означают -О- и R¹ означает Н.

В другом аспекте особо предпочтительными являются соединения,, в которых обе группы Y означают -О- и R¹ означает -CH₂OC(O)OEt.

Более предпочтительными являются соединения, в которых, по крайней мере, один Y означают -О- и R¹ и R¹ вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC (О)R³,

-CHR²OC(S)R^З, CHR²OC(S)OR³, -CHR²OC(О)SR³, -CHR²OCOR³, -OR², -SR²,

-CHR²N₃, -CH₂-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR² ₂) ОН, -СН (C=CR²) ОН, -R²,

-NR² ₂, -OCOR³, -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³,

-СН₂NHарил, -(CH₂)_p-OR² и -(CH²)_p-SR², где р означает целое число 2 или 3; или

V и Z соединяются вместе посредством 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, названная циклическая группа конденсируется с группой арила в бета- и гамма-положениях Y, присоединенного к V;

или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный -гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V², W² и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z² выбран из группы, состоящей из -CHR²OH, -CHR²OC(О)R³,

-CHR²OC(S)R^З, -CHR²OCO₂R^З, -CHR²OC(О)SR³, -CHR²OC(S)OR³,

-СН(арил)ОН, -CH(CH=CR² ₂)OH, -CH(C=CR²)ОН, -SR², -СН₂NH-арил, -СН₂-арил; или

V² и Z² соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от У, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR², -ОН и -OC(O)R³;

каждый W³ независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V², Z², W², W" все не означают -Н;

b) две группы Y не означают -NR⁶-;

R² выбран из группы из R³ и -Н;

R³ выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R⁶ выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

В другом аспекте более предпочтительными являются такие соединения, в которых один Y означает -О-, и R¹ означает необязательно замещенный арил; а другой Y означает -NR⁶-, где R¹ на названном -NR⁶- выбран из -C(R⁴)₂COOR³ и -С(R²)₂OC(О)R³. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R¹, присоединенный к -О-, означает фенил, а R¹ на -NH- означает -CH(Me)CO₂Et, a -NH*CH(Me)CO₂Et имеет L-конфигурации.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R¹, присоединенный к -О-, выбран из фенила и фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt и СН₃; а R¹, присоединенный к -NR⁶-, означает -С(R²)₂COOR³, в котором R² и R³ независимо означают -Н, -СН₃ и -Et. Что касается таких соединений, если R¹, присоединенный к -О-, означает фенил, замещенный -NHAc или -COOEt, тогда предпочтительно, что любой -NHAc находится в положении 4 и любой -COOEt находится в положении 2. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых заместителями на замещенном фениле являются 4-NHC(O)CH₃, -Cl, -Br, 2-С(O)ОСН₃СН или -СН₃.

В одном аспекте изобретения предпочтительными являются пролекарства формулы 6-i:

в которой V выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила. Более предпочтительными группами V формулы 6-i являются арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил. Предпочтительно Y означает -О-. Особо предпочтительные группы арила и замещенного арила включают в себя фенил и замещенный фенил. Особо предпочтительные гетероарильные группы включают моноциклические замещенные и незамещенные гетероарильные группы. Особенно предпочтительными являются 4-пиридил и 3-бромпиридил.

Более предпочтительными группами V формулы 6-i являются арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил. Предпочтительно Y означает -О-. Особо предпочтительные группы арила и замещенного арила включают в себя фенил и фенил, замещенный 1-3 галогенами. Особо предпочтительными являются 3,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил и 3-бромфенил.

Также особенно предпочтительно, если V выбран из моноциклического гетероарила и моноциклического замещенного гетероарила, содержащего, по крайней мере один атом азота. Наиболее предпочтительным оказывается, если такой гетероарил и замещенный гетероарил означает 4-пиридил и 3-бромпиридил соответственно.

Также предпочтительно, если V и Z соединяются вместе посредством 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, которая конденсируется с группой арила в бета- и гамма-положениях Y, присоединенного к фосфору. В таких соединениях названная арильная группа предпочтительно означает необязательно замещенную моноциклическую арильную группу и связь между Z- и гамма-положением арильной группы выбрана из О, CH₂, CH₂CH₂, ОСН₂ или СН₂O.

В другом аспекте оказывается предпочтительным, если V и W соединяются вместе посредством дополнительных 3 атомов углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода, и монозамещенной одним заместителем, выбранным из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенным к одному из указанных атомов углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, присоединенному к фосфору. В таких соединениях более предпочтительным является, если V и W образуют циклическую группу, выбранную из -СН₂-СН(ОН)-CH₃-, -СН₂CH(OCOR³)-CH₂- и -CH₂CH(OCO₂)R³)-CH₂-.

Другая предпочтительная группа V означает 1-алкен. Известно, что окисление ферментами р450 происходит по бензильному и аллильному углеродам.

В одном аспекте предпочтительная группа V означает -Н, если Z выбран из -CHR²OH, -CHR²OCOR³ и -CHR²OCO₂R.

В другом аспекте, если V означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, предпочтительные группы Z включают в себя -OR², -SR², -СНР²N₃, -R², -NR² ₂, -OCOR², -OCO₂R³, -SCOR³, -SCO₂R³, -NHCOR², -NHCO₂R³, -CH₂NH-арил, -(CH₂)_pOR² и -(CH₂)_p-SR². Более предпочтительные группы Z включают -OR², -R², -OCOR², -OCO₂R³, -СН₃, -NHCOR², -NHCO₂R, -(CH₂)_pOR² и -(CH₂)_p-SR². Наиболее предпочтительные группы Z включают -OR², -H, -OCOR², -OCO₂R³ и -NHCOR².

Предпочтительные группы W и W' включают в себя Н, R³, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил. Предпочтительно, W и W′ являются одинаковыми группами. Более предпочтительно, если W и W′ означают Н.

В одном аспекте соединения формул I и IA предпочтительно имеет группу Z, которая означает Н, алкил, алицикл, гидрокси, алкокси,

или NHCOR. Предпочтительными являются такие группы, в которых Z снижает склонность побочного продукта, виниларилкетона, подвергаться реакции присоединения Михаэля. Предпочтительными группами являются группы, которые поставляют электроны винильной группе, которая, как известно, является стратегической для снижения склонности α, β-ненасыщенных карбонильных соединений подвергаться реакции присоединения Михаэля. Например, группа метила в подобном положении на остатке акриламида не приводит к мутагенной активности, тогда как незамещенный винильный аналог является высокомутагенным. Другие группы служат для подобной функции, например Z=OR, NHAc и так далее. Другие группы также могут предотвращать присоединение Михаэля, особенно группы, которые приводят к удалению двойной связи в целом такой как Z=OH, -OC(O)R, -OCO₂R и NH₂, которые будут быстро подвергаться ретаутомеризации после реакции элиминирования. Некоторые группы W и W' также являются целесообразными в этой роли, так как группа(ы) препятствует реакции присоединения к β-углероду или дестабилизации продукта. Другой предпочтительной группой Z является группа, которая содержит нуклеофильную группу, способную присоединяться к α, β-ненасыщенной двойной связи после реакции элиминирования, то есть (CH₂)_pSH или (СН₂)_рОН, в которых р равно 2 или 3. Еще одной предпочтительной группой является группа, присоединенная к V, который способен присоединяться к α, β-ненасыщенной двойной связи после реакции элиминирования:

В другом аспекте предпочтительными являются пролекарства формулы 7-i:

в которой Z выбран из -CHR²OH, -CHR²OCOR³, -CHR²OC(S)R³, -CHR²OCO₂R³,

-CHR²OC(O)SR³, и -CHR²OC(S)OR³. Предпочтительно Y означает -О-. Более предпочтительные группы включают -CHR²ОН, -CHR²OC(О)R³ и -CHR²OCO₂R³.

В еще одном аспекте предпочтительными являются пролекарства формулы 8-i:

в которой Z' выбран из -ОН, -OC(O)R³, -OCO₂R³ и -OC(O)SR³;

D⁴ и D³ независимо выбраны из -Н, алкила, OR², -ОН и -OC(O)R³; при условии, что, по крайней мере, один из D⁴ и D³ означают -Н. Предпочтительно Y означают -О-.

В одном предпочтительном аспекте W' и Z означают -Н, W и V оба означают одинаковый арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил так, что фосфонатный фрагмент пролекарства:

имеет плоскость симметрии. Предпочтительно Y означает -О-.

В другом предпочтительном аспекте, W и W' означают Н, V выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, и Z выбран из -Н, OR² и -NHCOR². Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Z означает -Н.

Окисление р450 может быть чувствительным к стереохимии, которая может быть или фосфор- или углерод-несущей ароматической группой. Пролекарства данного изобретения имеют две изомерные формы относительно фосфора. Предпочтительной является стереохимия, которая делает возможным окисление и реакцию элиминирования. Предпочтительной является цис-стереохимия по фосфору.

В предпочтительных соединениях формулы 8-i используют группу Z', которая способна подвергаться окислительной реакции, что дает нестабильный интермедиат, который посредством реакций элиминирования разрушается до соответствующих R⁵-X-PO₃ ^2-, R⁵-X-P(O)(NHR⁶)₂ или R⁵-X-P(O) (O^-)(NHR⁶). Особенно предпочтительные группы Z' означают ОН. Предпочтительными группами D⁴ и D³ являются водород, алкил и -OR², -OC(O)R³, но, по крайней мере, один из D⁴ и D³ должен быть Н.

Следующие пролекарства формул I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 и Х являются предпочтительными:

Сложные ацилоксиалкил-эфиры;

Сложные алкоксикарбонилоксиалкил-эфиры;

Сложные арил-эфиры;

Сложные бензиловые и замещенные бензиловые эфиры;

Сложные эфиры, содержащие дифульфиды;

Сложные замещенные (1,3-диоксолен-2-он)метиловые эфиры;

Сложные замещенные 3-фталидил-эфиры;

Сложные циклические-[5-гидроксициклогексан-1,3-диил] диэфиры и гидрокси-защищенные формы;

Сложные циклические-[2-гидроксиметилпропан-1,3-диил] диэфиры и гидрокси-защищенные формы;

Циклический-(1-арилпропан-1,3-диил);

Сложные бис-омегазамещенные лактоновые эфиры и все смешанные эфиры, полученные из возможных комбинаций вышеупомянутых эфиров.

Более предпочтительными являются следующие:

Сложные бис-пивалоилметиловые эфиры;

Сложные бис-изобутирилоксиметиловые эфиры;

Сложные циклические-[2-гидроксиметилпропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[2-ацетоксиметилпропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[2-метилоксикарбонилоксиметилпропан-

1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[1-фенилпропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[1-(2-пиридил)пропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[1-(3-пиридил)пропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[1-(4-пиридил)пропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[5-гидроксициклогексан--1,3-диил]

диэфиры и гидрокси-защищенные форма;

Сложные бис-бензоилтиометиловые эфиры;

Сложные бис-бензоилтиоэтиловые эфиры;

Сложные бис-п-фторбензоилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-6-хлорникотиноилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-5-бромникотиноилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-тиофенкарбонилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-2-фуроилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-3-фуроилоксиметиловые эфиры;

Сложные дифениловые эфиры;

Сложные бис-(4-метоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(2-метоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(2-этоксифенил) эфиры;

Сложные моно-(2-этоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(4-ацетамидофенил) эфиры;

Сложные бис-(4-ацетоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(4-гидроксифенил) эфиры;

Сложные бис-(2-ацетоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(3-ацетоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(4-морфолинофенил) эфиры;

Сложные бис-[4-(1-тиазолофенил) эфиры;

Сложные бис-(3-N,N-диметиламинофенил) эфиры;

Сложные бис-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) эфиры;

Сложные бис-(3-хлор-4-метокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-бром-4-метокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-циано-4-метокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-хлор-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-бром-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-циано-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(4-хлор)бензил эфиры;

Сложные бис-(4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис- (3,5-диметокси-4-ацетокси) бензил эфиры;

Сложные бис-(3-метил-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(бензил) эфиры;

Сложные бис-(3-метокси-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(6'-гидрокси-3',4'-дитиа)гексил эфиры;

Сложные бис-(6'-ацетокси-3',4'-дитиа)гексил эфиры;

Сложные (3,4-дитиагексан-1,6-диил) эфиры;

Сложные бис-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метиловые

эфиры;

Сложные бис-(5-этил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метиловые

эфиры;

Сложные бис-(5-трет-бутил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метиловые

эфиры;

Сложные бис-3-(5,6,7-триметокси)фталидил эфиры;

Сложные бис-(циклогексилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(изопропилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(этилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(метилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(изопропилтиокарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(фенилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(бензилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(фенилтиокарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(п-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(м-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(о-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(о-метилфеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(п-хлорфеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(1,4-бифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-[(2-фталимидоэтил)оксикарбонилоксиметил] эфиры;

Сложные бис-(N-фенил-N-метилкарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(2,2,2-трихлорэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-бромэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-иодэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-азидоэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-ацетоксиэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-N,N-диметиламиноэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-(метоксикарбонилметил) эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-[N,N-ди(2-гидроксиэтил)]карбамоилметиловые эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-метил-5-тиазолометил) эфиры;

Сложные бис-(бис-2-гидроксиэтилкарбамоилметил) эфиры;

O-фенил-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO₂Et);

O-фенил-[N-(1-метоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO₂Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO₂Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-Cl) (NH-CH(Me)CO₂Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO₂Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-CO₂Et) (NH-CH(Me)CO₂Et);

O-фенил-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Et);

0-фенил-[N-(1-метоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(NH-C(Me)₂CO₂Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)₂CO₂Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-4-NHAc) (NH-C (Me)₂CO₂Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил) этил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-2-CO₂Et) (NH-C (Me)₂CO₂Et);

O-фенил-[N-(этоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(NH-CH₂CO₂Et);

O-фенил-[N-(метоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(NH-CH₂CO₂Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-3-Cl)(NH-CH₂CO₂Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-Cl)(NH-CH₂CO₂Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-Cl)(NH-CH₂CO₂Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-NHAc)(NH-CH₂CO₂Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-CO₂Et) (NH-CH₂CO₂Et).

Наиболее предпочтительными являются следующие:

Сложные бис-пивалоилметиловые эфиры;

Сложные бис-изобутироилоксиметиловые эфиры;

Сложные циклические-(2-гидроксиметилпропан-1,3-диил) эфиры;

Сложные циклические-(2-ацетоксиметилпропан-1,3-диил) эфиры;

Сложные циклические-(2-метилоксикарбонилоксиметилпропан-1,3-диил) эфиры;

Сложные циклические-(2-циклогексилкарбонилоксиметилпропан-1,3-диил) эфиры;

Сложные циклические-[фенилпропан-1,3-диил) диэфиры;

Сложные циклические-[1-(2-пиридил)пропан-1,3-диил) диэфиры;

Сложные циклические-[1-(3-пиридил)пропан-1,3-диил) диэфиры;

Сложные циклические-[1-(4-пиридил)пропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[5-гидроксициклогексан-1,3-диил] диэфиры и гидрокси-защищенные форма;

Сложные бис-бензоилтиометиловые эфиры;

Сложные бис-бензоилтиоэтиловые эфиры;

Сложные бис-бензоилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-п-фторбензоилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-6-хлорникотиноилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-5-бромникотиноилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-тиофенкарбонилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-2-фуроилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-3-фуроилоксиметиловые эфиры;

Сложные дифениловые эфиры;

Сложные бис-(2-метилфенил) эфиры;

Сложные бис-(2-метоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(2-этоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(4-метоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(3-бром-4-метоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(3,5-диметокси-4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(3-метил-4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(3-метокси-4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(3-хлор-4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(циклогексилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(изопропилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(этилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(метилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(изопропилтиокарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-.(фенилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(бензилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(фенилтиокарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(п-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(м-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(о-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(о-метилфеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(п-хлорфеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(1,4-бифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-[(2-фталимидоэтил)оксикарбонилоксиметил] эфиры;

Сложные бис-(6-гидрокси-3,4-дитиа)гексил эфиры;

Сложные циклические-(3,4-дитиагексан-1,6-диил) эфиры;

Сложные бис-(2-бромэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-N,N-диаминоэтил) эфиры;

O-фенил-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(О)(OPh)-(NH-*CH(Me)CO₂Et);

O-фенил-[N-(1-метоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(О)(OPh)-(NH-*CH(Me)CO₂Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(О)(OPh-3-Cl)-(NH-*CH(Me)CO₂Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(О)(OPh-2-Cl)-(NH-*CH(Me)CO₂Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(O)(OPh-4-Cl)-(NH-*CH(Me)CO₂Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-NHAc)-(NH-*CH(Me)CO₂Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-CO₂Et)-(NH-*CH(Me)CO₂Et);

O-фенил-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)-(NH-C(Me)₂CO₂Et);

O-фенил-[N-(1-метоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)-(NH-C(Me)₂CO₂Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-3-Cl)-(NH-C(Me)₂CO₂Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-2-Cl)-(NH-C(Me)₂CO₂Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-4-Cl)-(NH-C(Me)₂CO₂Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-4-NHAc)-(NH-C(Me)₂CO₂Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил) этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-2-CO₂Et)-(NH-C(Me)₂CO₂Et).

В вышеприведенных пролекарствах звездочка (*) на углероде относится к L-конфигурации.

O-фенил-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)-(NH-CH₂CO₂Et);

O-фенил-[N-(метоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)-(NH-CH₂CO₂Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-3-Cl)-(NH-CH₂CO₂Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-2-Cl)-(NH-CH₂CO₂Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-4-Cl)-(NH-CH₂CO₂Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-4-NHAc) - (NH-CH₂CO₂Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-2-CO₂Et) - (NH-CH₂CO₂Et).

Соединения, представленные в Таблице 1, относятся к предпочтительным соединениям формулы I-A, в которой М означает R⁵-X-, как определено в следующих формулах: формуле i, формуле ii и формуле iii, в которых Q¹ и Q² соответствуют NR¹⁵R¹⁶ и N(R¹⁸)-(CR¹²R¹³)_n-C(O)-R¹⁴ формулы I-A.

В вышеприведенных формулах i, ii и iii R⁵ может быть замещен А или В. Предпочтительные соединения формул i, ii и iii внесены в Таблицу 1 посредством обозначенных номеров, предназначенных для R⁵, А, В, Q¹ и Q² в вышеприведенных формулах i, ii и iii, в соотвествии со следующим порядком: Q¹, Q², R⁵,^{B, A. Для каждого фрагмента структуры определены по номеру, представленному в следующих таблицах для R5, А, В, Q1 и Q2.}

Вариант R⁵ разделен на две группы, каждая представлена в четырех различных структурах.

Соединения указаны в таблице 1 формул i, ii и iii, в которых фрагменты R⁵ определены следующими номерами:

Фрагменты варианта А представлены следующими номерами:

 1234А=NH₂НMeCl

Фрагменты варианта В представлены следующими номерами:

 12345678В=-SCH₃-iBu-cPr-S-nPr-SEt-iPr-nPr-СН₂cPr

Варианты Q¹ и Q² разделены на три группы, каждая представлена восемью различными заместителями.

Фрагменты Q¹ и Q² представлены следующими номерами:

Группа 1:

Q¹ и Q²

1. -NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₃)-C(O)R¹⁴

3. -NH-С(СН₃)₂-С(O)R¹⁴

4. -NH-C (СН₃)₂СН₂-С(О) R¹⁴

5. -NH-СН(СН(СН₃)₂))-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH (CH₂(CH (СН₃)₂))) -С(О)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂SCH₃)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂SCH₂Ph)- C(O)R¹⁴

Группа 2:

Q¹ и Q²

1. -NH-CH₂CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

3. -NH-CH(CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

4. -NH-CH(CH₂CONH₂)-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(COR¹⁴)CH₂-C(O)R¹⁴

6. -NH-CH(CH₂OR¹⁷)-C(O)R¹⁴

7. -NH-CH(CH₂CH₂COR¹⁴)-C(O)R¹⁴

8. -NH-CH (CH₂OH)-C(O)R¹⁴

Группа 3:

Q¹ и Q²

1. -NH-СН(СН₂-С₆Н₅OH)-С(O)R¹⁴

2. -NH-С(циклопропил)-С(O)R¹⁴

3. -NH-C(циклопентил)-C(O)R¹⁴

4. -NH-С(циклогексил)-С(O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH₂Ph)-C(O)R¹⁴

6. -N(СН₃)-СН₂-С(O)R¹⁴

8. -NR¹⁸R¹⁹

в которых R¹⁴ выбран из групп, состоящих из ОМе, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, -N(Me)₂, морфолина, SMe, SEt; R¹⁷ означает метил, этил, бензил и пропил; R¹⁸ означает Н, Me, Et, Bn, Pr и Ph и R¹⁹ означает Me, Et, Bn, Pr и Ph; R¹⁸ и R¹⁹ означают морфолинил и пирролидинил.

Таким образом, если R⁵ выбран из группы 1 R⁵ и Q¹ и Q² выбраны из группы 1 Q¹ и группы 1 Q², соединение 3.3.1.2.1, представленное в таблице 1, соответствует структуре, ниже, для формулы i:

и если R¹⁴ означает этокси, структура будет

Альтернативно, если Q¹ и Q² выбраны из группы 3 Q¹ и группы 3 Q², a R⁵ выбран из группы 2 R⁵, тогда соединение 3.3.1.2.1, представленное в таблице 1, соответствует структуре, ниже, для формулы i:

Номера, обозначенные в таблице 1, также относятся к предпочтительным соединениям бензотиазола и бензоксазола формулы X. Эти предпочтительные соединения представлены формулами iv и v:

Предпочтительные соединения формулы iv и формулы v представлены в таблице 1 посредством предназначенных номеров, определенных для А, В, D, Q¹ и Q² в вышеупомянутых формулах iv и v в соответствии со следующим порядком:Q¹.Q².A.B.D. Для каждого фрагмента структуры, определенные по номерам, представлены в следующих таблицах для А, В, D, Q¹ и Q².

Варианты Q¹ и Q² разделены на три группы, каждая представлена восемью различными заместителями. Фрагменты Q¹ и Q² определены следующими номерами:

Группа 1:

Q¹ и Q²

1. -NH-CH₂-C(O)R¹⁴

2. -NH-CH(CH₃)-C(O)R¹⁴

3. -NH-С(СН₃)₂-С(O)R¹⁴

4. -NH-С(СН₃)₂СН₂-C(O)R¹⁴

5. -NH-CH(CH(CH₃)₂))-C(O)R¹⁴