Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается индолов, имеющих заместитель на основе арилоксиалкановой кислоты, и фармацевтически приемлемых солей и пролекарств указанных соединений, полезных в качестве терапевтических соединений, в частности для лечения сахарного диабета типа 2 и состояний, часто связанных с указанным заболеванием, включающих ожирение и липидные нарушения.
Уровень техники
Диабет является заболеванием, вытекающим из многочисленных этиологических факторов и характеризующимся повышенными уровнями глюкозы в плазме (гипергликемия), обнаруживаемыми с помощью орального теста на толерантность к глюкозе натощак или после введения глюкозы. Существуют две общепризнанных формы диабета. При диабете типа 1, или инсулинзависимом сахарном диабете (IDDM), в организме пациента вырабатывается незначительное количество либо не вырабатывается вовсе инсулина, гормона, регулирующего утилизацию глюкозы. При диабете типа 2, или инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM), инсулин все еще продуцируется в организме. Пациенты с диабетом типа 2 часто страдают гиперинсулинемией (имеют повышенные уровни инсулина в плазме); однако такие пациенты являются инсулинорезистентными, это означает, что указанные пациенты устойчивы к действию инсулина при стимулировании глюкозногои липидного метаболизма в основных инсулин-чувствительных тканях, к которым относятся мышечные, печеночные и жировые ткани. Пациенты, которые являются инсулинорезистентными, но не относятся к диабетическим больным, компенсируют резистентность к инсулину, секретируя большее количество инсулина, такое, что уровни глюкозы в сыворотке повышены не настолько, чтобы удовлетворять критериям диабета типа 2. У пациентов с диабетом типа 2 даже повышенные уровни инсулина в плазме недостаточны для преодоления явно выраженной резистентности к инсулину.
Персистентная или неконтролируемая гипергликемия, наблюдающаяся при диабете, приводит к повышенной заболеваемости и преждевременной смертности. Часто аномальный гомеостаз глюкозы тесно связан, как прямо, так и косвенно, с ожирением, гипертензией и изменениями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового метаболизма, а также с другим метаболическим и гемодинамическим заболеванием. Пациенты с сахарным диабетом типа 2 подвержены значительно большему риску макрососудистых и микрососудистых осложнений, таких как атеросклероз, коронарная болезнь сердца, удар, заболевание периферических сосудов, гипертензия, нефропатия, невропатия и ретинопатия. Поэтому терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного метаболизма, ожирения и гипертензии чрезвычайно важен для клинической практики и лечения сахарного диабета.
Многие пациенты с резистентностью к инсулину или диабетом типа 2 часто характеризуются рядом симптомов, которые в совокупности носят название синдром X, или метаболический синдром. Пациент с таким синдромом характеризуется наличием трех или более симптомов, выбираемых из группы, включающей следующие пять симптомов: (1) абдоменальное ожирение; (2) гипертриглицеридемию; (3) низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL); (4) высокое кровяное давление и (5) повышенный уровень глюкозы натощак, которые могут быть в пределах характеристик диабета типа 2, если пациент является также диабетическим больным. Каждый из указанных симптомов определен в недавно выпущенном Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670. Пациенты с метаболическим синдромом независимо от того, существует ли у данных пациентов или находится в стадии развития явный сахарный диабет, подвержены повышенному риску развития вышеперечисленных макрососудистых и микрососудистых осложнений, встречающихся при диабете типа 2, таких как атеросклероз и коронарная болезнь сердца.
Резистентность к инсулину первично вызвана не пониженным числом инсулиновых рецепторов, а пост-инсулиновым нарушением рецепторного связывания, которое до сих пор полностью еще не изучено. Такая потеря реакции на инсулин приводит к недостаточной инсулин-опосредованной активации поглощения, окисления и аккумуляции глюкозы в мышечной ткани и неадекватному инсулин-опосредованном подавлению липолиза в жировой ткани и продуцирования глюкозы и секреции в печени.
Существует несколько приемлемых способов лечения диабета типа 2, каждый из которых имеет свои ограничения и потенциальные риски. Физическая нагрузка и снижение потребляемых с пищей калорий часто резко улучшают состояние диабетического больного и являются на первом этапе лучшим лечением диабета типа 2. Выполнение такого назначения очень затруднительно по причине хорошо укоренившейся привычки к сидячему образу жизни и неумеренному потреблению пищи, в особенности пищи, содержащей большое количество жира. Широко используемое медикаментозное лечение включает прием меглитинида или сульфонилкарбамида (например, толбутамида или глипизида), являющихся средствами, усиливающими секрецию инсулина. Такие лекарственные средства повышают уровень инсулина в плазме посредством стимуляции панкреатических β-клеток к секреции большего количества инсулина. Когда введение сульфонилкарбамида или меглитинида становится неэффективным, количество инсулина в организме может быть пополнено путем инъекции инсулина, так чтобы концентрации инсулина стали достаточно высоки для обеспечения стимуляции даже сильно инсулин-резистентных тканей. Однако введение инсулина и/или средств, усиливающих секрецию, может приводить к угрожающе низким уровням глюкозы в плазме, и повышенный уровень резистентности к инсулину может возникать в результате еще больших уровней инсулина в плазме.
Бигуаниды представляют другой класс лекарственных средств, широко используемых для лечения диабета типа 2. Два наилучших из известных бигуанидов, фенформин и метформин, вызывают некоторую коррекцию гипергликемии без риска возникновения гипогликемии. Бигуаниды могут быть использованы либо с инсулином, либо со средством, усиливающим секрецию, без повышения риска возникновения гипогликемии. Однако фенформин и метформин могут вызывать лактоцидоз и тошноту/диарею. Метформин связан с более низким уровнем риска возникновения побочных действий, чем фенформин, и широко показан для лечения диабета типа 2.
Глитазоны (т.е., 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) являются новым классом соединений, которые могут давать улучшения при гипергликемии и других симтомах диабета типа 2. Такие средства значительно повышают чувствительность к инсулину в мышечной, печеночной и жировой ткани на некоторых моделях животных диабета типа 2, приводя к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме без возникновения гипогликемии. Поступающие в настоящее время в продажу глитазоны (розиглитазон и пиоглитазон) являются агонистами гамма-подтипа активированного пероксисома-пролифирирующим агентом рецептора (peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)). Обычно принято считать, что агонизм по отношению к гамма-PPAR является причиной повышенной чувствительности к инсулину, наблюдающейся в случае глитазонов. Разрабатываются новые агонисты PPAR для лечения диабета типа 2 и/или дислипидемии. Многие из вновь обнаруженных PPAR-соединений являются агонистами в отношении одного или более подтипов PPAR: альфа, гамма и дельта. Соединения, являющиеся агонистами обоих подтипов, альфа-PPAR и гамма-PPAR (двойственные агонисты альфа/гамма-PPAR), являются весьма перспективными, поскольку снижают гипергликемию, а также улучшают липидный метаболизм.
Агонисты PPAR и, в частности, глитазоны, имеют недостатки, которые снижают в настоящее время их привлекательность. Некоторые из соединений и в особенности троглитазон проявляют печеночную токсичность. В конечном счете троглитазон был снят с продажи по причине гепатотоксичности. Другой недостаток находящихся в настоящее время в продаже агонистов PPAR состоит в том, что монотерапия диабета типа 2 обеспечивает небольшую эффективность - снижение в среднем глюкозы в плазме на ≈20% и отклонение в пределах от ≈9,0% до ≈8,0% в гемоглобине AlC. Рассматриваемые соединения также незначительно улучшают липидный метаболизм и могут оказывать отрицательное влияние на липидный профиль. Указанные недостатки служат причиной для разработки улучшенных сенсибилизаторов инсулина для диабета типа 2, действующих по подобному механизму (механизмам).
В последнее время поступили сообщения о соединениях, являющихся антагонистами или частичными агонистами гамма-PPAR. В WO 01/30343 описано специфическое соединение, являющееся частичным агонистом/антагонистом PPAR, которое полезно для лечения ожирения и диабета типа 2. В WO 02/08188 описан класс агонистов и частичных агонистов PPAR, которые являются производными индола и полезны при лечении диабета типа 2, обладающие пониженным побочным действием в отношении увеличения массы тела и сердца.
Сущность изобретения
Класс описанных в данном описании соединений является новым классом агонистов PPAR, не содержащих 1,3-тиазолидиндионовый фрагмент. Класс соединений включает множество соединений, которые являются частичными агонистами γ-PPAR, но могут также включать полные агонисты γ-PPAR и/или антагонисты γ-PPAR. Некоторые соединения могут также обладать активностью в отношении α-PPAR в дополнение к активности в отношении γ-PPAR. Ряд соединений может являться смешанными полными или частичными агонистами α/γ-PPAR. Такие соединения полезны при лечении и для осуществления мероприятий по предупреждению диабета, гипергликемии и резистентности к инсулину.
Соединения могут также быть полезны при лечении одного или более липидных нарушений, включающих такие нарушения, как смешанная или диабетическая дислипидемия, изолированая гиперхолестеринемия, которая может проявляться в повышенных LDL-C и/или отсутствии HDL-C, гиперапохолестеринемия, гипертриглицеридемия, повышенное содержание триглицерид-обогащенных липопротеинов и низкие концентрации холестерина HDL. Указанные соединения могут также быть полезны при лечении или улучшении состояния в случае заболеваний, включающих атеросклероз, ожирение, сосудистый рестеноз, воспалительные состояния, псориаз, синдром поликистоза яичников и другие PPAR-опосредованные заболевания, нарушения и состояния.
Настоящее изобретение касается соединений формулы I:
и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
В соединения формулы I,
R1 выбирают из
(a) -X-арил-Y-Z и
(b) -X-гетероарил-Y-Z,
где арил и гетероарил являются незамещенными или замещенными 1-3 группами, независимо выбираемыми из A;
арил означает фенил или нафтил;
гетероарил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбираемых из N, O и S(O)n; (следует отметить, что S(O) и S(O)2 включены в кольцевую структуру через атом S и что гетероарил может означать бензольное кольцо, конденсированное с ароматическим гетероциклом, так, как существует в индоле);
X означает связь или двухвалентную группу, выбираемую из CH2, CH(CH3), C(CH3)2 и C3-C6циклоалкилидена;
Y означает двухвалентную группу, выбираемую из -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR7R8-, -SCR7R8- и -CH2CR5R6-;
Z выбирают из группы, включающей -CO2H и тетразол;
A выбирают из группы, включающей C1-4алкил, C1-4алкенил, -OC1-4алкил и галоген, где алкил, алкенил и -Оалкил, каждый необязательно замещен 1-5 галогенами;
R5, R6, R7 И R8, каждый независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, C1-C5алкил, -OC1-C5алкил, C2-C5алкенил, -OC2-C5алкенил, C3-6циклоалкил, фенил и -CO2H, где C1-C5алкил, -OC1-C5алкил, C2-C5алкенил, -OC2-C5алкенил, C3-6циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 галогенами, и C3-6циклоалкил и фенил дополнительно необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из C1-C3алкила и -OC1-C3алкила, при этом указанные C1-C3алкил и -OC1-C3алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;
либо альтернативно, R7 и R8 вместе могут образовывать C3-C6циклоалкильную группу, при этом указанная C3-C6циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 галогенами;
либо альтернативно, когда R1 означает -X-фенил-Y-Z, Y означает -OCR7R8 и R7 выбирают из группы, включающей H, галоген, C1-C5алкил, -OC1-C5алкил, C2-5алкенил, -OC2-5алкенил, C3-6циклоалкил и фенил, то R8 может, необязательно, означать 1-2-углеродный мостик, соединенный с фенильным кольцом по ортоположению относительно Y, тем самым образуя 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом;
R2 означает C1-C4алкил, который необязательно замещен 1-5 галогенами;
R3 выбирают из следующих замещающих групп:
(a) бензизоксазолил,
(b) бензизотиазолил,
(c) бензпиразолил,
(d) арил,
(e) -C(=O)арил,
(f) -C(=O)гетероарил,
(g) -Оарил,
(h) -Огетероарил,
(i) -S(O)nарил и
(j) -S(O)nгетероарил,
где R3 необязательно замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбираемыми из галогена, C1-3алкила, -OC1-3алкила и -SC1-3алкила, где C1-3алкил, -OC1-3алкил и -SC1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;
каждый R4, необязательно, выбирают из группы, включающей H, галоген, C1-C5алкил и -OC1-C5алкил, где C1-C5алкил и -OC1-C5алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;
n равно целому числу 0-2 и
p равно целому числу 1-3.
В приведенных выше определениях и последующих определениях алкильные группы могут быть как линейными, так и разветвленными, если не оговорено особо.
Настоящие соединения эффективны в снижении уровней глюкозы, липидов и инсулина у диабетических больных и недиабетических больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и/или находящихся в предиабетическом состоянии. Ожидается, что соединения будут эффективны при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) у людей и млекопитающих, в частности при лечении гипергликемии и лечении состояний, связанных с NIDDM, включающих гиперлипидемию, дислипидемию, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, атеросклероз, сосудистый рестеноз, воспалительные состояния и другие PPAR-опосредованные заболевания, нарушения и состояния.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение имеет множество вариантов осуществления. Изобретение касается соединений формулы I, включая фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений, и фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
В предпочтительных вариантах осуществления R3 выбирают из группы, включающей 3-бензизоксазолил, -O-фенил и -C(=O)фенил, где R3 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из галогена, -OC1-C3алкила и C1-C3алкила, где указанные -OC1-C3алкил и C1-C3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, Rl означает -X-фенил-Y-Z, где фенил является незамещенным или замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из A.
Подгруппа соединений формулы I включает соединения, в которых X означает связь.
Подгруппа соединений формулы I включает соединения, в которых X означает CH2.
В желаемой подгруппе соединений Y означает -OCR7R8-; R7 выбирают из группы, включающей H и C1-C3алкил, и R8 означает C1-C3алкил, где R7 и R8 необязательно замещены 1-3 галогенами.
В другой желаемой подгруппе соединений Y означает -OCR7R8-; R7 выбирают из группы, включающей H и C1-C3алкил, и R8 означает C1-C3алкил.
В еще одной полезной группе соединений Y означает -CH2CHR6-, где R6 выбирают из группы, включающей C1-3алкил и -OC1-3алкил, которые необязательно замещены 1-3 галогенами.
В еще одной группе соединений Y означает -CH2CHR6-, где R6 означает -OC1-3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.
В предпочтительных вариантах осуществления A выбирают из группы, включающей C1-C3алкил, CF3, -OCH3, -OCF3 и галоген.
Предпочтительная подгруппа соединений включает соединения, в которых R2 означает C1-3алкил или CF3.
Во многих предпочтительных соединениях R3 означает -C(=O)фенил, где R3 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей -OCH3, -OCF3 и галоген.
В других полезных соединениях R3 означает 3-бензизоксазолил или арил, который необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, OCH3, OCF3, CH3 и CF3.
В другой подгруппе соединений R3 означает 3-бензизоксазолил, арил, -Офенил или -Sфенил, где R3 необязательно замещен 1 заместителем, выбираемым из галогена, OCH3, OCF3 и CF3.
В другой подгруппе соединений R1 означает -X-пиридинил-YZ.
Подгруппа соединений включает соединения, в которых p равно 1.
Предпочтительные соединения обычно имеют группу Z, которая представляет собой -CO2H.
В предпочтительных группах соединения, R1 означает обычно
где X выбирают из группы, включающей связь, CH2, CH(CH3), C(CH3)2 и C3-C6циклоалкилиден;
Y выбирают из группы, включающей -OCR7R8- и CH2CR5R6;
Z выбирают из -CO2H и тетразола;
A выбирают из C1-C3алкил, CF3, -OCH3, -OCF3 и галогена;
R5, R6 и R7, каждый независимо выбирают из группы, включающей H, галоген, C1-C3алкил и -OC1-C3алкил, и R8 выбирают из группы, включающей галоген, C1-C3алкил и -OC1-C3алкил, где C1-C3алкил и -OC1-C3алкил в R5, R6, R7 и R8, каждый необязательно замещен 1-3 галогенами;
q равно целому числу 0-3;
p равно 1;
R2 выбирают из CF3 и C1-C3алкила;
R3 выбирают из группы, включающей
(a) 3-бензизоксазолил,
(b) 3-бензизотиазолил,
(c) 3-бензпиразолил,
(d) арил,
(e) -C(=O)фенил,
(f) -C(=O)гетероарил,
(g) -Офенил,
(h) -Огетероарил,
(i) -S(O)nфенил и
(j) -S(O)nгетероарил,
где гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил и хинолил,
n равно целому числу 0-2 и
R3 необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC1-C3алкила и C1-3алкила, где указанные -OC1-C3алкил и C1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами.
Желаемая подгруппа соединений, описанных непосредственно выше, имеет следующие заместители:
X означает связь или CH2;
Y означает -OCR7R8- или -CH2CR5R6-;
Z означает -CO2H;
A выбирают из CH3, CF3, -OCH3, -OCF3 и галогена;
R5 означает H;
R6 выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил и -OC1-C3алкил, где C1-C3алкил и -OC1-C3алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;
R7 выбирают из группы, включающей H и C1-C3алкил;
R8 означает C1-C3алкил;
R2 означает CH3;
R3 выбирают из группы, включающей
(a) 3-бензизоксазолил,
(b) арил,
(c) -C(=O)фенил,
(d) -C(=O)пиридил и
(e) -C(=O)хинолил,
где R3 необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC1-C3алкила и C1-3алкила, где указанные -OC1-C3алкил и C1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами; и
q равно целому числу 0-3.
В предпочтительных группах вышеуказанных соединений, Y означает -OCR7R8-, R7 означает H и R8 означает C1-3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.
В других предпочтительных группах вышеуказанных соединений, Y означает -CH2CR5R6-, R5 означает H и R6 означает C1-3алкил или -OC1-C3алкил, где C1-3алкил и -OC1-C3алкил необязательно замещены 1-3 галогенами.
В предпочтительных соединениях заместители X и -YZ на вышеуказанных фенильных группах находятся относительно друг друга в мета- или параположениях, и в более предпочтительных соединениях X и -YZ находятся относительно друг друга в метаположении, как показано ниже в формуле IA.
Соединения формулы IA, представленной ниже, и их фармацевтически приемлемые соли обладают особенно полезными свойствами при лечении резистентности к инсулину, диабета типа 2 и дислипидемии, связанной с диабетом типа 2 и резистентностью к инсулину:
В соединениях формулы IA, X означает связь или CH2;
Y означает -OC*R7R8- или -CH2C*R5R6-;
Z означает -CO2H;
A выбирают из CH3, CF3, -OCH3, -OCF3 и галогена;
q равно 0 или 1;
R4 означает C1-3алкил, CF3, -OCH3 или -OCF3;
p равно 0 или 1;
R5 выбирают из H и C1-C3алкила, где C1-C3алкил необязательно замещен 1-3 галогенами;
R6 означает C1-C3алкил или -OC1-C3алкил, где C1-C3алкил или -C1-C3алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;
R7 выбирают из группы, включающей H и C1-C3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами;
R8 означает C1-C3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами;
R2 означает CH3 и
R3 выбирают из группы, включающей
(a) 3-бензизоксазолил,
(b) -O-фенил и
(c) -C(=O)фенил,
где R3 необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC1-C3алкила и C1-3алкила, где указанные -OC1-C3алкил и C1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами.
В подгруппе только что приведенных соединений, p равно 1.
Атом углерода, отмеченный в приведенных выше структурах звездочкой (C*), для случаев, когда Y означает -OC*H(R8)- или -CH2C*H(R6)-, является асимметрическим атомом. Обычно активными являются как R, так и S стехиометрические конфигурации относительно углерода C*, хотя указанные конфигурации обладают различными активностями, отчасти, что касается количественной активности в отношении α-PPAR и γ-PPAR.
Предпочтительные группы соединений формулы IA, в которых X означает связь, имеют следующие заместители:
Y означает -OC*R7R8-;
R4 означает CH3, CF3, -OCH3 или -OCF3;
p равно 0 или 1;
R7 означает H и
R8 означает C1-C3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.
Такие соединения имеют асимметрический центр на углероде группы Y. Соединения, имеющие R и S стехиометрическую конфигурацию при C*, являются активными агонистами PPAR, хотя такие соединения обладают несколько различными активностями в понятиях количественного соотношения активности в отношении α-PPAR и γ-PPAR.
В другой предпочтительной подгруппе соединений формулы IA X означает CH2;
Y означает -OC*R7R8-;
R4 означает CH3, CF3, -OCH3 или -OCF3;
р равно 0 или l;
R7 означает H и
R8 означает C1-C3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.
Такие соединения также имеют асимметрический центр на углероде группы Y. Соединения, имеющие R и S стехиометрическую конфигурацию при C*, являются активными агонистами PPAR, хотя такие соединения обладают несколько различными активностями в понятиях количественного соотношения активности в отношении α-PPAR и γ-PPAR.
В других предпочтительных подгруппах соединений формулы IA, где X означает либо CH2, либо связь, R3 означает -C(=O)фенил, который необязательно замещен 1-2 группами, независимо выбираемыми из группы, включающей Cl, CH3, CF3, -OCH3 и -OCF3.
В указанной выше подгруппе соединений p равно 1.
Структуры характерных соединений описаны в таблицах 1-4. Названия соединений приведены в отдельных таблицах 1A-4A. Каждое из соединений имеет один и тот же номер в обоих видах таблиц. Способы синтеза некоторых из указанных соединений также приведены в примерах.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в фармацевтических композициях, содержащих соединение или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по изобретению могут также быть использованы в фармацевтических композициях, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль является единственным активным ингредиентом.
Соединения по изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений могут быть использованы при изготовлении лекарственного средства для лечения сахарного диабета типа 2 у человека или другого млекопитающего.
Соединения находят особую применимость в способе лечения или ослабления гипергликемии у человека или другого млекопитающего, страдающего сахарным диабетом типа 2 и нуждающегося в таком лечении, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества данного соединения.
Конкретные варианты характерных соединений по настоящему изобретению представлены в примерах и приложенных таблицах.
Некоторые из соединений по настоящему изобретению описаны в предварительной заявке, поданной после дат подачи двух предварительных заявок США, на основании которых испрашивается приоритет по данной заявке, в целях иллюстрации применения таких соединений по изобретению, раскрытому в последней заявке. Семь соединений перечислены ниже с указанием того, где данные соединения описаны:
1. Таблицы 1 и 1A, соединение 1
2. Таблицы 1 и 1A, соединение 10
3. Таблицы 2 и 2A, соединение 8; а также пример 31
4. Таблицы 2 и 2A, соединение 25
5. Таблицы 3 и 3A, соединение 29
6. Таблицы 3 и 3A, соединение 60; а также пример 29
7. Таблицы 3 и 3A, соединение 78
Подразумевается, что настоящее изобретение включает общие пункты формулы изобретения в приведенной форме и, более того, включает каждый из общих пунктов формулы изобретения за исключением одного или более из семи перечисленных выше соединений. Такое исключение может быть произведено во время экспертизы. Указанные выше соединения также заявлены здесь.
Соединения, определенные в данном описании, могут быть использованы при лечении в случае следующих заболеваний, а также других, не перечисленных ниже заболеваний, путем введения в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в таком лечении пациенту:
(1) диабет типа 2 и, в частности, гипергликемия;
(2) метаболический синдром;
(3) ожирение и
гиперхолестеринемия;
Определения
"Ac" означает ацетил, который представляет собой CH3C(O)-.
"Алкил" означает насыщенные углеводородные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными либо представлять собой комбинацию указанных цепей, если понятие углеродной цепи не оговорено особо. Другие группы, имеющие в своем названии приставку "алк", такие как алкокси и алканоил, также могут быть линейными или разветвленными либо представлять собой комбинацию указанных цепей, если понятие углеродной цепи не оговорено особо. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и тому подобное.
"Алкенил" означает углеродные цепи, содержащие, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, которые могут быть линейными или разветвленными либо представлять собой комбинацию указанных цепей. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и тому подобное.
"Алкинил" означает углеродные цепи, содержащие, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, которые могут быть линейными или разветвленными, либо представлять собой комбинацию указанных цепей. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и тому подобное.
"Циклоалкил" означает моно- или бициклические насыщенные карбоциклические кольца, каждое из которых имеет от 3 до 10 атомов углерода, если не оговорено особо. Термин также включает моноциклическое кольцо, конденсированное с арильной группой. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобное.
Циклоалкилиденовая группа означает двухвалентный циклоалкановый радикал, в котором обе валентности относятся к одному и тому же атому углерода. Например, циклопропильная группа 1,1-диметилциклопропана является циклопропилиденовой группой.
"Арил" (и "арилен"), когда используется для обозначения заместителя или группы в структуре, означает моноциклическое, бициклическое или трициклическое соединение, в котором все кольца являются ароматическими и которое содержит только углеродные атомы в кольце. Термин "арил" может также означать арильную группу, которая конденсирована с циклоалкилом или гетероциклом. "Гетероциклил", "гетероцикл" и "гетероциклический" означает полностью или частично насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбираемый из N, S и O, каждое из указанных колец содержит от 3 до 10 атомов. Примеры арильных заместителей включают фенил и нафтил. Арильные кольца, конденсированные с циклоалкилами, составляют основу инданила, инденила и тетрагидронафтила. Примеры арила, конденсированного с гетероциклическими группами, включают 2,3-дигидробензофуранил, бензопиранил, 1,4-бензодиоксанил и тому подобное. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран, пиперазин и морфолин. Предпочтительными арильными группами являются фенил или нафтил. Фенил, как правило, наиболее предпочтителен.
"Гетероарил" (и гетероарилен) означает моно-, би- или трициклическое ароматическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом в кольце, выбираемый из N, O и S (включая SO и SO2), где каждое кольцо содержит 5-6 атомов. Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил (включая S-оксид и диоксид), фуро(2,3-b)пиридил, хинолил, индолил, изохинолил, дибензофуран и тому подобное.
"Галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.
"Me" означает метил.
Подразумевается, что термин "композиция" в понятии фармацевтическая композиция, охватывает продукт, содержащий активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), которые составляют носитель, а также любой продукт, образующийся прямо или косвенно посредством комбинации, комплексообразования или агрегации двух или более ингредиентов, либо посредством диссоциации одного или более ингредиентов, либо посредством других типов взаимодействий или воздействий друг на друга одного или более ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, полученную смешением соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Заместитель "тетразол" означает замещающую группу 2Н-тетразол-5-ил или соответствующий таутомер.
Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические изомеры - таутомеры
Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических центров и могут, таким образом, существовать в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изомерные формы соединений формулы I.
Некоторые из описываемых в данном описании соединений могут содержать олефиновые двойные связи, и подразумевается, что если не оговорено особо, включаются как E-, так и Z- геометрические изомеры.
Некоторые из описываемых в данном описании соединений, способные существовать с различными участками присоединения водорода, называются таутомерами. Примером служит кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси входят в число соединений формулы I.
Соединения формулы I, имеющие один или более асимметрических центров, могут быть разделены на диастереомеры, энантиомеры и тому подобное хорошо известными в данной области способами.
Альтернативно энантиомеры и другие соединения с хиральными центрами могут быть синтезированы стереоспецифическими синтезами с использованием оптически чистых исходных веществ и/или реагентов известной конфигурации.
Соли
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, полученные с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями или кислотами, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать более чем в одной кристаллической структуре и могут также быть в форме гидратов. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими нетоксичными основаниями, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионогенные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.
Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, включая органические и неорганические кислоты. К таким кислотам относятся уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное. Особенно предпочтительны лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Очевидно, что, как использовано здесь, ссылки на соединения формулы I подразумевают также включение фармацевтически приемлемых солей.
Метаболиты - пролекарства
Терапевтически активные метаболиты других соединений в случае, когда сами метаболиты входят в объем заявленного изобретения, также являются соединениями по настоящему изобретению. Пролекарства, являющиеся соединениями, превращающимися в заявленные соединения при введении пациенту или после введения пациенту, также являются соединениями по настоящему изобретению. Неограничивающим примером пролекарства карбоновых кислот по настоящему изобретению может служить сложный эфир, образованный группой карбоновой кислоты, например, C1-C6-сложный эфир, который может быть линейным или разветвленным и превращается в ходе метаболизма в карбоновую кислоту по настоящему изобретению. Сложный эфир, содержащий функциональную группу, облегчающую гидролиз указанного эфира после введения пациенту, также может являться пролекарством.
Полезность
Соединения по настоящему изобретению являются эффективными лигандами, обладающими агонистической, частичной агонистической или антагонистической активностью в отношении одного или более различных подтипов активированных пероксисома-пролифирирующим агентом рецепторов, в частности γ-PPAR. Соединения могут также являться агонистами, частичными агонистами или антагонистами в отношении подтипа α-PPAR, а также подтипа γ-PPAR, что приводит к смешанному агонизму α/γ-PPAR или преимущественно к подтипу α-PPAR. Некоторые соединения (обычно менее предпочтительные) могут также являться лигандами δ-PPAR и обладать активностью в отношении δ-PPAR в дополнение к другой PPAR-активности. Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения или сдерживания заболеваний, нарушений или состояний, опосредованных одним или более лигандами отдельных подтипов PPAR (например, γ или α), либо комбинации подтипов PPAR (например, α/γ). Один из аспектов настоящего изобретения касается способа лечения или сдерживания заболеваний, например диабета типа 2, осуществляемого посредством введения агониста или частичного агониста PPAR.
Введение и интервалы доз
Для введения млекопитающему, особенно человеку, эффективной дозы соединения по настоящему изобретению может быть использован любой подходящий способ. Например, можно использовать пероральный, ректальный, местный, парентеральный, окулярный, пульмональный, назальный способ и тому подобное. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное. Предпочтительно соединения формулы I вводят перорально.
Эффективная доза используемого активного ингредиента может варьироваться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, состояния, которое лечат, и тяжести состояния, которое лечат. Такая доза легко может быть определена специалистом в данной области.
При лечении или сдерживании сахарного диабета и/или гипергликемии или гипертриглицеридемии или других болезней, при которых показаны соединения формулы I, обычно удовлетворительные результаты получают, когда соединения по настоящему изобретению вводят при суточной дозе приблизительно от 0,1 миллиграмма до 100 миллиграммов на килограмм массы тела животного, предпочтительно вводимой в виде разовой суточной дозы, либо в виде разделенных доз два-шесть раз в сутки, либо в форме замедленного высвобождения. Для наиболее крупных млекопитающих суммарная суточная доза составляет приблизительно от 1,0 миллиграмма до 1000 миллиграммов, предпочтительно от 1 миллиграмма до 50 миллиграммов. В случае взрослого человека массой 70 кг суммарная суточная доза составляет обычно приблизительно от 1 миллиграмма до 350 миллиграммов. В случае особенно эффективного соединения доза для взрослого человека может быть максимально низкой, равной 0,1 мг. Схема приема лекарственного средства может быть выбрана с учетом указанного интервала или даже с выходом за пределы указанного интервала для достижения оптимального терапевтического ответа.
Пероральное введение обычно осуществляют с использованием таблеток. Примеры дозировок в таблетках составляют 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг и 250 мг. Аналогичные дозировки могут также быть использованы в других пероральных составах (например, капсулах).
Фармацевтические композиции
Другой аспект настоящего изобретения составляют фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соли, полученные с фармацевтически приемлемыми нетоксическими основаниями или кислотами, включающими неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты.
Композиции включают составы, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), окулярного (офтальмического), пульмонального (назальная или буккальная ингаляция) или назального введения, но все же наиболее подходящий способ в данном случае зависит от природы и тяжести состояний, которые лечат, и природы активного ингредиента. Указанные композиции могут быть обычно представлены в единичной дозированной форме и получены любым из хорошо известных в области фармации способов.
Для практического применения соединения формулы I могут быть объединены в качестве активного ингредиента с фармацевтическим носителем согласно общепринятым способам изготовления фармацевтических средств. Носитель может принимать множество разнообразных форм в зависимости от требуемой для введения формы препарата, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенную). При получении композиций для дозированой формы, предназначенной для перорального введения, может быть использована любая общепринятая фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и тому подобное, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; либо носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, лубриканты, связующие средства, дезинтегрирующие средства и тому подобное в случае твердых препаратов для перорального применения, например, таких, как порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые препараты для перорального введения более предпочтительны, чем жидкие препараты.
По причине удобства их применения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодную единичную дозированную форму для перорального введения, в этом случае, безусловно, используют твердые фармацевтические носители. При необходимости на таблетки может быть нанесено покрытие с использованием стандартных водных и неводных методик. Такие композиции и препараты должны содержать, по крайней мере, 0,1 процента активного соединения. Процентное содержание активного соединения в таких композициях может, конечно, варьироваться и может обычно составлять интервал приблизительно от 2 процентов до 60 процентов от массы единичной формы. Количество активного соединения в подобных терапевтически пригодных композициях является таким, что обеспечивает получение эффективной дозировки. Активные соединения могут также быть введены интраназально, например, в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и тому подобное также могут содержать связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, сок акации, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; лубрикант, такой как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, указанная форма может содержать в дополнение к веществам вышеуказанного типа жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие вещества могут присутствовать в качестве покрытий или в целях модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром, либо тем и другим. Сироп или эликсир может содержать в дополнение к активному ингредиенту сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и корригент, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Соединения формулы I могут также быть введены парентерально. Растворы или суспензии таких активных соединений могут быть получены в воде, соответственно смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут также быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. В обычных условиях хранения и применения такие препараты содержат консервант для предупреждения размножения микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения путем инъекции, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для получения вводимых путем инъекции стерильных растворов или дисперсий, приготовленных для немедленного введения. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой в достаточной степени, чтобы обеспечить легкость впрыскивания. Указанная форма должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть предохранена от заражающего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может являться растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие смеси указанных веществ и растительные масла.
Комбинированное лечение
Соединения формулы I могут быть применены в комбинации с другими лекарственными средствами, которые также полезны для лечения или улучшения состояний в случае заболеваний или состояний, при которых полезны соединения формулы I. Такие другие лекарственные средства могут быть введены обычно используемым для этих целей способом и в обычном для них количестве, одновременно с соединение формулы I или последовательно. Когда соединение формулы I используют одновременно с одним или более лекарственными средствами, предпочтительна фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащей другие лекарственные средства и соединение формулы I. Однако комбинированное лечение включает также лечение, при котором соединение формулы I и одно или большее число других лекарственных средств вводят по различным перекрывающимся схемам введения. Предполагается также, что при использовании в комбинации с одним или большим числом других активных ингредиентов соединение по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно будет применять в меньших дозах, чем в случае применения каждого в отдельности. Следовательно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, которые содержат один или более активных ингредиентов в дополнение к соединению формулы I.
Другие активные ингредиенты, которые могут быть введены с соединениями по данному изобретению, включают другие противодиабетические средства, такие как сульфонилмочевина, метформин, инсулин или ингибитор DP-IV, или снижающее уровень липидов лекарственное средство, такое как статин (например, симвастатин). Статины, которые могут быть введены совместно с соединениями по данному изобретению, включают симвастатин, ловастатин, розувастатин, аторвастатин, флувастатин, итавастатин, ривастатин и ZD-4522.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
A) Испытания на связывание PPAR
Для получения рекомбинантных γ-PPAR, δ-PPAR и α-PPAR человека: γ2-PPAR человека, δ-PPAR человека и α-PPAR человека экспрессировали как gst-слитые белки в E. coli. Полноразмерную кДНК человека для γ2-PPAR субклонируют в экспрессирующем векторе pGEX-2T (Pharmacia). Полноразмерные кДНК человека для δ-PPAR и α-PPAR субклонируют в экспрессирующем векторе pGEX-KT (Pharmacia). E. coli, содержащие соответствующие плазмиды, размножают, индуцируют и собирают путем центрифугирования. Ресуспендированный осадок после центрифугирования разрушают с помощью French пресса и дебрис удаляют центрифугированием при 12000
g. Рекомбинантные рецепторы PPAR человека очищают методом аффинной хроматографии на глутатионсефарозе. После нанесения на колонку и однократной промывки рецептор элюируют глутатионом. Добавляют глицерин (10%) для стабилизации рецептора и аликвоты хранят при -80°C. Для связывания с γ-PPAR аликвоту рецептора инкубируют в TEGM (10 мМ Tris, pH 7,2, 1 мМ EDTA, 10% глицерин, 7 мкл/100 мл β-меркаптоэтанола, 10 мМ молибдата Na, 1 мМ дитиотреитола, 5 мкг/мл апротинина, 2 мкг/мл лейпептина, 2 мкг/мл бензамидина и 0,5 мМ PMSF), содержащем 0,1% обезжиренного сухого молока и 10 нМ [3H2]AD5075, (21 Ки/ммоль)±испытуемое соединение, как описано у Berger et al. (Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725. Пробы инкубируют в течение ˜16 час при 4°C при конечном объеме 150 мкл. Несвязанный лиганд удаляют инкубацией со 100 мклсмеси декстран/покрытый желатином уголь на льду в течение ˜10 мин. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 мин при 4°C 50 мкл надосадочной фракции используют для подсчета импульсов в Topcount.
Для связывания с δ-PPAR аликвотную пробу рецептора инкубируют в TEGM (10 мМ Tris, pH 7,2, 1 мМ EDTA, 10% глицерин, 7 мкл/100 мл β-меркаптоэтанола, 10 мМ молибдата Na, 1 мМ дитиотреитола, 5 мкг/мл апротинина, 2 мкг/мл лейпептина, 2 мкг/мл бензамидина и 0,5 мМ PMSF), содержащем 0,1% обезжиренного сухого молока и 2,5 нМ [3H2]L-783483, (17 Ки/ммоль) ± испытуемое соединение, как описано у Berger et al. (Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. 1999 J Biol Chem 274: 6718-6725). (L-783483 означает 3-хлор-4-(3-(7-пропил-3-трифторметил-6-бенз[4,5]изоксазолокси)пропилтио)фенилуксусную кислоту, пример 20 в WO 97/28137). Пробы инкубируют в течение ˜16 час при 4°C при конечном объеме 150 мкл. Несвязанный лиганд удаляют инкубацией со 100 мклсмеси декстран/покрытый желатином уголь на льду в течение ˜10 мин. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 мин при 4°C 50 мкл надосадочной фракции используют для подсчета импульсов в Topcount.
Для связывания с α-PPAR аликвотную пробу рецептора инкубируют в TEGM (10 мМ Tris, pH 7,2, 1 мМ EDTA, 10% глицерин, 7 мкл/100 мл β-меркаптоэтанола, 10 мМ молибдата Na, 1 мМ дитиотреитола, 5 мкг/мл апротинина, 2 мкг/мл лейпептина, 2 мкг/мл бензамидина и 0,5 мМ PMSF), содержащем 0,1% обезжиренного сухого молока и 5,0 нМ [3H2]L-797773, (34 Ки/ммоль) ± испытуемое соединение. (L-797733 означает (3-(4-(3-фенил-7-пропил-6-бенз[4,5]изоксазолокси)бутилокси))фенилуксусную кислоту, пример 62 в WO 97/28137). Пробы инкубируют в течение ˜16 час при 4°C при конечном объеме 150 мкл. Несвязанный лиганд удаляют инкубацией со 100 мклсмеси декстран/покрытый желатином уголь на льду в течение ˜10 мин. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 мин при 4°C 50 мкл надосадочной фракции используют для подсчета импульсов в Topcount.
B) Испытание на трансактивацию hPPAR Gal-4
Химерные конструкции экспрессии рецепторов, pcDNA3-hPPARγ/GAL4, pcDNA3-hPPARδ/GAL4, pcDNA3-hPPARα/GAL4, получают введением DBD дрожжевого GAL4-транскрипционного фактора рядом с доменами связывания лигандов (LBD) hPPARγ, hPPARδ, hPPARα соответственно. Конструкцию репортера, pUAS(5X)-tk-luc, создают введением 5 копий элемента ответа GAL4 в положение "апрстрим" относительно минимального промотора тимидинкиназы вируса герпеса и репортерного гена люциферазы. pCMV-lacZ содержит галактозидазный Z-ген под регуляцией цитомегаловирусного промотера. Производят посев клеток COS-1 на 96-луночные планшеты для выращивания клеточных культур при плотности 12103 клетки/лунка в модифицированную по способу Дульбекко среду Игла с высоким содержанием глюкозы (DMEM), содержащую десорбированную углем 10% фетальную сыворотку теленка (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), заменимые аминокислоты, 100 единиц/мл пенициллина G и 100 мг/мл стрептомицинсульфата, при 37°C в увлажненной атмосфере 10% CO2. Спустя 24 ч осуществляют трансфекцию липофектамином (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) по инструкции изготовителя. Кратко, смеси для трансфекции на каждую лунку содержат 0,48 мкл липофектамина, 0,00075 мкг вектора экспрессии pcDNA3-PPAR/GAL4, 0,045 мкг репортерного вектора pUAS(5X)-tk-luc и 0,0002 мкг pCMV-lacZ в качестве внутреннего контроля эффективности трансактивации. Клетки инкубируют в смеси для трансфекции в течение 5 ч при 37°C в атмосфере 10% CO2. Затем клетки инкубируют в течение ˜48 ч в свежей DMEM с высоким содержанием глюкозы, содержащей десорбированную углем 5% фетальную сыворотку теленка, заменимые аминокислоты, 100 единиц/мл пенициллина G и 100 мг/мл стрептомицинсульфата±нарастающие концентрации испытуемого соединения. Поскольку соединения солюбилизируют в ДМСО, контрольные клетки инкубируют с эквивалентными концентрациями ДМСО; конечные концентрации ДМСО составляют ≤0,1%, концентрация, которая, как показано, не влияет на активность трансактивации. Клеточные лизаты получают, используя буфер для лизиса репортера (Promega, Madison, WI) согласно инструкции производителя. Активность люциферазы в клеточных экстрактах определяют, используя буфер для определения люциферазы (Promega, Madison, WI) в люминометре ML3000 (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). Активность β-галактозидазы определяют, используя β-D-галактопиранозид (Calbiochem, San Diego, CA).
Агонизм оценивают по сравнению с максимальной активностью трансактивации для полного агониста PPAR, такого как розиглитазон. Обычно если максимальная стимуляция трансактивации менее 50% от эффекта, наблюдаемого с полным агонистом, то соединение считается частичным агонистом. Если максимальная стимуляция трансактивации выше 50% от эффекта, наблюдаемого с полным агонистом, то соединение считается полным агонистом. Соединения по настоящему изобретению обычно имеют значения EC50 в пределах от 1 нМ до 3000 нМ.
C) Исследования in vivo
Самцов db/db мышей (возраст 10-11 недель, C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) размещают по 5/клетка и обеспечивают свободный доступ к измельченному корму для грызунов фирмы Purina и воде. Животных и корм взвешивают каждые 2 дня и ежедневно дают дозами путем принудительного кормления через зонд растворитель (0,5% карбоксиметилцеллюлоза)±испытуемое соединение в указанных дозах. Суспензии лекарственного средства готовят ежедневно. Уровни глюкозы в плазме и концентрации триглицерида определяют в крови, забираемой из хвоста с интервалами 3-5 дней в течение периода исследования. Анализы на глюкозу и триглицерид производят на автоматическом анализаторе Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN), используя гепаринизированную плазму, разведенную 1:6 (об/об) физиологическим раствором. Тощими животными являлись соответствующие по возрасту гетерозиготные мыши, содержащиеся подобным образом.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры представлены в целях иллюстрации изобретения и не рассматриваются как ограничивающие изобретение каким-либо образом. Объем изобретения определяется приложенной формулой изобретения.
Конкретные полученные соединения представлены в таблицах 1-4. Названия соединений приведены в таблицах 1A-4A. Указанные таблицы приведены непосредственно после примеров. Соединения в таблицах сгруппированы по схожим структурным признакам, указанным ниже. Ниже представлены характерные способы синтеза некоторых соединений. Остальные соединения могут быть получены, используя аналогичные синтетические подходы и методики и легко доступные реагенты и исходные вещества. Такие способы синтеза совершенно очевидны для специалистов, практикующих в области органического синтеза.
Таблица 1: R3 означает фенокси или тиофенокси;
Таблица 2: R3 означает бензизоксазол;
Таблица 3: R3 означает бензоил и
Таблица 4: R3 означает фенил.
Все соединения в таблицах 1-4 анализируют тандемной высокоэффективной жидкостной хроматографией-масс спектрометрией (ЖХ-МС) и/или протонным ЯМР. Образцы для ЖХ-МС анализируют, используя высокоэффективный жидкостной хроматограф Agilent 1100 Series, соединенный с масс-спектрометром Waters Microraass ZQ. Используют колонку Waters XTerra и соединения элюируют по программе градиентного элюирования (10% B-100% B за 4,5 мин) при объемной скорости потока 2,5 мл/мин. Растворитель A: вода, содержащая 0,06% трифторуксусной кислоты. Растворитель B: ацетонитрил, содержащий 0,05% трифторуксусной кислоты. Время удерживания приведено в минутах.
Синтез соединений, в которых R3 означает бензоил (ТАБЛИЦА 3)
Пример 1
(2R)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}пропановая кислота
Стадия 1: 1-(3-метокси)фенил-2-метил-6-трифторметоксииндол (1): 2-метил-6-трифторметоксииндол (645 мг, 3,0 ммоль), 3-броманизол (0,456 мл, 3,6 ммоль), трет-бутилат натрия (404 мг, 4,2 ммоль), трисдибензилидиндипалладий (206 мг, 0,225 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфинобифенил (201 мг, 0,675 ммоль) перемешивают в толуоле при 80°C и мониторинг осуществляют методом ТСХ (3/1 гексан/метиленхлорид) или ВЭЖХ с обращенной фазой до завершения взаимодействия. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и фильтрат упаривают, получая неочищенное выделенное вещество, которое затем очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 
7,53 (д, Ph, 1H), 7,48 (т, Ph, 1H), 7,05 (дд, Ph, 1H), 7,02 (м, Ph, 2H), 6,95 (дд, Ph, 1H), 6,89 (т, Ph, 1H), 6,42 (с, Ph, 1H), 3,88 (с, OCH3, 3H), 2,33 (с, 2-СН3, 3Н).
Стадия 2: 1-(3-гидрокси)фенил-2-метил-6-трифторметоксииндол (2): 460 мг (1,43 ммоль) (1) растворяют в 7 мл дихлорметана при 0°C. Добавляют трибромид бора (1,0н., 2,86 мл) в дихлорметане, удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят льдом в течение 30 минут и распределяют между несмешивающимися растворителями. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После отделения фильтрованием осушителя фильтрат упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,51 (д, Ph, 1H), 7,42 (т, Ph, 1H), 7,00 (д, Ph, 1H), 6,98 (с, Ph, 1H), 6,95 (дд, ph, 1H), 6,92 (дд, Ph, 1H), 6,82 (т, Ph, 1H), 6,39 (с, Ph, 1H), 5,03 (с, OH, 1H), 2,31 (с, 2-СН3, 3Н).
Стадия 3: 1-(3-гидрокси)фенил-2-метил-3-(4-метокси)бензоил-6-трифторметоксииндол (3): 242 мг (0,788 ммоль) соединения (2) растворяют в метиленхлориде (4 мл) и охлаждают до -20°C. Медленно (за 1-2 минуты) добавляют раствор диэтилалюминийхлорида в толуоле (1,8М, 1,23 мл) и перемешивают в течение 5-15 минут. Затем добавляют раствор 4-метоксибензоилхлорида (377 мг, 2,21 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) и оставляют перемешиваться в течение ночи, давая температуре медленно подняться до комнатной. Добавляют по каплям буфер с pH 7,0 до прекращения выделения газа, затем смесь распределяют между несмешивающимися растворителями. Водный слой дополнительно экстрагируют дважды метиленхлоридом и затем объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Затем неочищенное выделенное вещество растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют раствор гидроксида натрия (1,0M, 1,6 мл). Мониторинг осуществляют методом ТСХ до исчезновения диацилиндола, затем нейтрализуют HCl (1,0M, 1,6 мл). Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,84 (д, Ph, 2H), 7,46 (д, Ph, 1H), 7,42 (т, Ph, 1H), 7,06 (дд, Ph, 1H), 6,98 (м, Ph, 3H), 6,95 (с, Ph, 1H), 6,92 (дд, Ph, 1H), 6,86 (т, Ph, 1H), 6,38 (с, OH, 1H), 3,91 (с, OCH3, 3H), 2,35 (с, 2-СН3, 3Н).
Стадия 4: этиловый эфир (2R)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}пропановой кислоты (4): 45,9 мг (0,100 ммоль) соединения (3) растворяют в тетрагидрофуране (0,5 мл) и охлаждают до 0°C. Затем добавляют трифенилфосфин (34 мг, 0,130 ммоль) и (S)-этиллактат (14,7 мкл,0,130 ммоль) с последующим добавлением диэтилазодикарбоксилата (20,5 мкл, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем сразу очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,88 (д, Ph, 2H), 7,53 (т, Ph, 1H), 7,47 (д, Ph, 1H), 7,090 (д, Ph, 1H), 7,01 (м, Ph, 4H), 6,95 (м, Ph, 1H), 6,89 (с, Ph, 1H), 4,83 (уш.м, ОСН(СН3)CO2Et, 1H), 3,93 (с, ОСН3, 3Н), 4,25 (кв., OCH(СН3)CO2СН2СН3, 2H), 2,40 (с, 2-СН3, 3Н), 1,70 (д, ОСН(СН3)CO2Et, 3Н), 1,28 (кв., ОСН(СН3)CO2СН2СН3, 3Н).
Стадия 5: (2R)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]фенокси)пропановая кислота (5): 56 мг соединения (4) растворяют в этаноле (1 мл) и водном гидроксиде натрия (1,0М, 0,200 мл) и перемешивают до завершения гидролиза. Раствор разбавляют водой, подкисляют разбавленной водной HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,87 (д, Ph, 2H), 7,54 (тт, Ph, 1H), 7,45 (уш.с, Ph, 1H), 7,11 (уш.с, Ph, 1H), 7,02 (м, Ph, 4H), 6,95 (м, Ph, 2H), 4,88 (уш.м, OCH(СН3)CO2Н, 1H), 3,93 (с, ОСН3, 3Н), 2,41 (с, 2-СН3, 3Н), 1,74 (д, OCH(СН3)CO2Н, 3Н).
ОФЖХ/МС: tR=3,88 мин, m/e 514 (M+1)
Пример 2
(2S)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}пропановая кислота
Данное соединение получают, используя способ синтеза, аналогично примеру 1, и легко доступные реагенты и исходные вещества. Такой синтез легко может быть осуществлен специалистом в области органического синтеза.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,87 (д, Ph, 2H), 7,54 (т, Ph, 1H), 7,45 (уш.с, Ph, 1H), 7,11 (уш.с, Ph, 1H), 7,02 (м, Ph, 4H), 6,95 (м, Ph, 2H), 4,88 (уш.м, OCH(СН3)CO2Н, 1H), 3,93 (с, OCH3, 3Н), 2,41 (с, 2-СН3, 3Н), 1,74 (д, OCH(СН3)CO2Н, 3Н).
ОФЖХ/МС: tR=3,88 мин, m/e 514 (M+1)
Пример 3
Пример 3
(2R)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}бутановая кислота
Стадия 1:1-(3-метокси)фенил-2-метил-6-трифторметоксииндол (I): 2-метил-6-трифторметоксииндол (645 мг, 3,0 ммоль), 3-броманизол (0,456 мл, 3,6 ммоль), трет-бутилат натрия (404 мг, 4,2 ммоль), трисдибензилидиндипалладий (206 мг, 0,225 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфинобифенил (201 мг, 0,675 ммоль) перемешивают в толуоле при 80°C и мониторинг осуществляют методом ТСХ (3/1 гексан/метиленхлорид) или ВЭЖХ с обращенной фазой до завершения взаимодействия. Затем реакционную смесь охлаждают, фильтруют через целит и фильтрат упаривают, получая неочищенное выделенное вещество, которое очищают хроматографией на силикагеле, что дает указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,53 (д, Ph, 1H), 7,48 (т, Ph, 1H), 7,05 (дд, Ph, 1H), 7,02 (м, Ph, 2H), 6,95 (дд, ph, 1H), 6,89 (т, Ph, 1H), 6,42 (с, Ph, 1H), 3,88 (с, OCH3, 3H), 2,33 (с, 2-СН3, 3Н).
Стадия 2: 1-(3-гидрокси)фенил-2-метил-6-трифторметоксииндол (2): 460 мг (1,43 ммоль) соединения (1) растворяют в 7 мл дихлорметана при 0°C. Добавляют трибромид бора (1,0н., 2,86 мл) в дихлорметане, удаляют охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят льдом в течение 30 минут и распределяют между несмешивающимися растворителями. Органический слой промывают водой и сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания осушителя фильтрат упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,51 (д, Ph, 1H), 7,42 (т, Ph, 1H), 7,00 (д, Ph, 1H), 6,98 (с, Ph, 1H), 6,95 (дд, ph, 1H), 6,92 (дд, Ph, 1H), 6,82 (т, Ph, 1H), 6,39 (с, Ph, 1H), 5,03 (с, OH, 1H), 2,31 (с, 2-СН3, 3H).
Стадия 3: 1-(3-гидрокси)фенил-2-метил-3-(4-метокси)бензоил-6-трифторметоксииндол (3): 242 мг (0,788 ммоль) соединения (2) растворяют в метиленхлориде (4 мл) и охлаждают до -20°C. Медленно (за 1-2 минуты) добавляют раствор диэтилалюминийхлорида в толуоле (1,8М, 1,23 мл) и перемешивают в течение 5-15 минут. Затем добавляют раствор 4-метоксибензоилхлорида (377 мг, 2,21 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) и оставляют перемешиваться в течение ночи, давая температуре медленно подняться до комнатной. Добавляют по каплям буфер с pH 7,0 до прекращения выделения газа, затем смесь распределяют между несмешивающимися растворителями. Водный слой дополнительно экстрагируют дважды метиленхлоридом и затем объединенные органические слои дважды промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Затем неочищенное выделенное вещество растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют раствор гидроксида натрия (1,0М, 1,6 мл). Мониторинг осуществляют методом ТСХ до исчезновения диацилиндола, затем нейтрализуют HCl (1,0М, 1,6 мл). Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,84 (д, Ph, 2H), 7,46 (д, Ph, 1H), 7,42 (т, Ph, 1H), 7,06 (дд, Ph, 1H), 6,98 (м, Ph, 3H), 6,95 (с, Ph, 1H), 6,92 (дд, Ph, 1H), 6,86 (т, Ph, 1H), 6,38 (с, OH, 1H), 3,91 (с, OCH3, 3H), 235 (с, 2-СН3, 3H).
Стадия 4: трет-бутиловый эфир (2R)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]фенокси}бутановой кислоты (4): 110 мг (0,25 ммоль) соединения (3) растворяют в тетрагидрофуране (1,25 мл) и охлаждают до 0°C. Затем добавляют трифенилфосфин (78,5 мг, 0,30 ммоль) и трет-бутил-(S)-2-гидроксибутират (Sigma-Aldrich, 48 мг, 0,30 ммоль) с последующим добавлением диизопропилазодикарбоксилата (59 мкл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем сразу очищают хроматографией на силикагеле, получая 100 мг указанного в заголовке соединения. Хиральную чистоту оценивают хроматографическим сравнением на колонке Chiralcel AD (гептан/изопропанол в качестве элюентов) с противоположным энантиомером (получен как указано выше, используя трет-бутил-(R)-2-гидроксибутират вместо трет-бутил-(S)-2-гидроксибутирата).
Хиральная ЖХ: 10% изопропанол/гептан, 0,5 мл/мин, λ=220 нм, колонка Chiralcel AD (4,6x250 мм, 10 мк):
tR для соединения (4): 12,68 мин (99,7%), 14,16 (0,3%). tR для (S)-энантиомера (сложный трет-бутиловый эфир примера 2): 12,68 мин (2,2%), 14,18 мин (97,8%).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,87 (д, Ph, 2H), 7,51 (т, Ph, 1H), 7,47 (д, Ph, 1H), 7,08 (д, Ph, 1H), 7,00 (м, Ph, 4H), 6,93 (м, Ph, 1H), 6,89 (уш.т, Ph, 1H), 4,52 (t, ОСН(СН2СН3)CO2t-Bu, 1H), 3,93 (c, OCH3, 3Н), 2,39 (c, 2-СН3, 3Н), 2,03 (м, ОСН(СН2СН3)CO2t-Bu, 2H), 1,45 (с, ОСН(СН2СН3)CO2t-Bu, 9Н), 1,13 (t, ОСН(СН2СН3)CO2t-Bu, 3Н).
Стадия 5: (2R)-2-{3[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}бутановая кислота (5): 17 мг (0,03 моль) соединения (4) растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл, большой избыток). Реакционную смесь перемешивают до завершения взаимодействия (мониторинг методом ТСХ). Выпаривают растворитель и трифторуксусную кислоту, перераспределяют в дихлорметане, промывают последовательно фосфатным буфером с pH 7,0 (Fisher Scientific) и раствором хлорида натрия. Дихлорметан сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Соединение может затем быть очищено либо ODS, либо на колонке с силикагелем (смесь 0,5%-1% уксусная кислота/этилацетат/гексан требуется для очистки на силикагеле).
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,84 (д, Ph, 2H), 7,62 (т, Ph, 1H), 7,61 (уш.м, Ph, 1H), 7,22 (дд, Ph, 1H), 7,17 (уш.м, Ph, 2H), 7,11 (м, Ph, 1H), 7,08 (м, Ph, 2H), 7,04-6,96 (уш.д, pH, 1H), 4,90 (м, ОСН(СН2СН3)CO2H, 1H), 3,93 (с, OCH3, 3Н), 2,33 (уш.с, 2-СН3, 3Н), 2,06 (м, ОСН(СН2СН3)CO2H, 2H), 1,11 (т, ОСН(СН2СН3)CO2H, 3Н).
ОФЖХ/МС: tR=3,74 мин, m/e 528 (M+1)
Примеры 4-27
Следующие соединения получают способами, подобно описанным в приведенных выше примерах, используя аналогичные способы синтеза и подходы, а также легко доступные исходные вещества и реагенты. Такие способы и исходные вещества совершенно очевидны для специалиста в области органического синтеза.
Пример 4
(2S)-2-{3-[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}бутановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,84 (д, Ph, 2H), 7,62 (т, Ph, 1H), 7,61 (уш.м, Ph, 1H), 7,22 (дд, Ph, 1H), 7,17 (уш.м, Ph, 2H), 7,11 (м, Ph, 1H), 7,08 (м, Ph, 2H), 7,04-6,96 (уш.д, pH, 1H), 4,90 (м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 1H), 3,93 (с, ОСН3, 3H), 2,33 (уш.с, 2-СН3, 3H), 2,06 (м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 2H), 1,11 (т, ОСН(СН2СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=3,74 мин, m/e 528 (М+1).
Пример 5
2-{3-[3-(4-метокси)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}-2-метилпропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,88 (уш., Ph, 2H), 7,53 (т, Ph, 1H), 7,44 (д, Ph, 1H), 7,14 (д, Ph, 1H), 7,08 (д, Ph, 1H), 7,01 (м, Ph, 3H), 6,95 (д, Ph, 2H), 3,93 (с, ОСН3, 3H), 2,43 (уш.с, 2-СН3, 3H), 1,70 (с, ОСН(СН3)2СО2H, 6Н).
ОФЖХ/МС: tR=3,96 мин, m/е 528 (M+1)
Пример 6
(2R)-2-{3-[3-(4-хлор)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,55 (т, Ph, 1H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,37 (уш.м, Ph, 1H), 7,12 (уш.м, Ph, 1H), 7,03 (уш.м, Ph, 2H), 6,93 (уш.м, Ph, 2H), 4,88 (уш.м, ОСН(СН3)СО2H, 1H), 3,93 (с, ОСН3, 3H), 2,41 (с, 2-СН3, 3H), 1,74 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=4,18 мин, m/e 518 (М+1)
Пример 7
(2S)-2-{3-[3-(4-хлор)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,55 (т, Ph, 1H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,37 (уш.м, Ph, 1H), 7,12 (уш.м, Ph, 1H), 7,03 (уш.м, Ph, 2H), 6,93 (уш.м, Ph, 2H), 4,88 (уш.м, ОСН(СН3)СО2H, 1H), 3,93 (с, ОСН3, 3H), 2,41 (с, 2-СН3, 3H), 1,74 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=4,18 мин, m/e 518 (М+1)
Пример 8
(2R)-2-{3-[3-(4-хлор)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}бутановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,55 (т, Ph, 1H), 7,50 (д, Ph, 2H), 7,37 (уш.м, Ph, 1H), 7,13 (уш.м, Ph, 1H), 7,03 (уш.м, Ph, 2H), 6,95 (уш.м, Ph, 2H), 4,72 (уш.м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 1H), 2,42 (с, 2-СН3, 3Н), 2,11 (м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 2H), 1,17 (т, ОСН(СН2СН3)СО2H, 3Н).
ОФЖХ/МС: tR=4,01 мин, m/e 532 (М+1)
Пример 9
(2S)-2-{3-[3-(4-хлор)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}бутановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,55 (т, Ph, 1H), 7,50 (д, Ph, 2H), 7,37 (уш.м, Ph, 1H), 7,13 (уш.м, Ph, 1H), 7,03 (уш.м, Ph, 2H), 6,95 (уш.м, Ph, 2H), 4,72 (уш.м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 1H), 2,42 (с, 2-СН3, 3H), 2,11 (м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 2H), 1,17 (т, ОСН(СН2СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=4,01 мин, m/e 532 (М+1)
Пример 10
2-{3-[3-(4-хлор)бензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]фенокси}-2-метилпропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (уш., Ph, 2H), 7,53 (т, Ph, 1H), 7,44 (д, Ph, 2H), 7,37 (д, Ph, 1H), 7,15 (дд, Ph, 1H), 7,07 (дд, Ph, 1H), 7,03 (д, Ph, 1H), 6,95 (т, Ph, 1H), 6,93 (с, Ph, 1H), 2,42 (уш.с, 2-СН3, 3H), 1,71 (с, ОСН(СН3)СО2H, 6Н).
ОФЖХ/МС: tR=4,30 мин, m/e 532 (М+1)
Пример 11
(2R)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]-5-фторфенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,36 (уш.м, Ph, 1H), 7,04 (д, Ph, м), 6,97 (уш.м, Ph, 1H), 6,86 (д, Ph, 1H), 6,78 (д, Ph, 1H), 6,72 (м, Ph, 1H), 4,85 (кв., ОСН(СН3)СО2H, 1H), 2,43 (с, 2-СН3, 3Н), 1,75 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3Н).
ОФЖХ/МС: tR=4,21 мин, m/e 536 (М+1)
Пример 12
(2S)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]-5-фторфенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,36 (уш.м, Ph, 1H), 7,04 (д, Ph, 1H), 6,97 (уш.м, Ph, 1H), 6,86 (д, Ph, 1H), 6,78 (д, Ph, 1H), 6,72 (м, Ph, 1H), 4,85 (кв., ОСН(СН3)СО2H, 1H), 2,43 (с, 2-СН3, 3H), 1,75 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=4,21 мин, m/e 536 (М+1)
Пример 13
(2R)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]-5-фторфенокси}бутановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 1H), 7,36 (уш.м, Ph, 1H), 7,04 (д, Ph, 1H), 6,97 (уш.м, Ph, 1H), 6,86 (д, Ph, 1H), 6,78 (д, Ph, 1H), 6,73 (м, Ph, 1H), 4,68 (кв., ОСН(СН2СН3)СО2H, 1H), 2,43 (с, 2-СН3, 3H), 2,11 (м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 2H), 1,16 (т, ОСН(СН2СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=4,05 мин, m/e 550 (М+1)
Пример 14
(2S)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]-5-фторфенокси}бутановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,36 (уш.м, Ph, 1H), 7,04 (д, Ph, 1H), 6,97 (уш.м, Ph, 1H), 6,86 (д, Ph, 1H), 6,78 (д, Ph, 1H), 6,73 (м, Ph, 1H), 4,68 (кв., ОСН(СН2СН3)СО2H, 1H), 2,43 (с, 2-СН3, 3Н), 2,11 (м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 2Н), 1,16 (т, ОСН(СН2СН3)СО2H, 3Н).
ОФЖХ/МС: tR=4,05 мин, m/e 550 (M+1)
Пример 15
2-{3-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]-5-фторфенокси}-2-метилпропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,35 (д, Ph, 1H), 7,03 (д, Ph, 1H), 6,94 (с, Ph, 1H), 6,87 (дт, Ph, 1H), 6,80 (дт, Ph, 1H), 6,71 (м, Ph, 1H), 2,42 (с, 2-СН3, 3H), 1,71 (с, ОСН(СН3)СО2H, 6Н).
ОФЖХ/МС: tR=4,41 мин, m/e 550 (М+1)
Пример 16
(2R)-2-{3-[3-(4-метоксибензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]-5-фторфенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,86 (д, Ph, 2H), 7,44 (уш.м, Ph, 1H), 7,03 (д, Ph, 1H), 7,00 (д, Ph, 2H), 6,97 (уш.м, Ph, 1H), 6,85 (д, Ph, 1H), 6,79 (д, Ph, 1H), 6,73 (м, Ph, 1H), 4,86 (кв., ОСН(СН3)СО2H, 1H), 3,93 (с, ОСН3, 3H), 2,42 (с, 2-СН3, 3H), 1,75 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=3,64 мин, m/e 532 (М+1)
Пример 17
(2R)-2-{3-[3-(4-метоксибензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]-5-фторфенокси}бутановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,86 (д, Ph, 2H), 7,44 (уш.м, Ph, 1H), 7,03 (д, Ph, 1H), 7,00 (д, Ph, 2H), 6,97 (уш.м, Ph, 1H), 6,86 (д, Ph, 1H), 6,78 (д, Ph, 1H), 6,73 (м, Ph, 1H), 4,67 (кв., ОСН(СН2СН3)СО2H, 1H), 2,42 (с, 2-СН3, 3Н), 2,11 (м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 2H), 1,16 (т, ОСН(СН2СН3)СО2H, 3Н).
ОФЖХ/МС: tR=4,13 мин, m/e 546 (М+1)
Пример 18
(2R)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]-4-фторфенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,78 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,36 (дд, Ph, 1H), 7,31 (м, Ph, 1H), 7,02 (уш.м, Ph, 2H), 6,96 (уш.д, Ph, 1H), 6,89 (д, Ph, 1H), 4,88 (м, ОСН(СН3)СО2H, 1H), 2,40 (с, 2-СН3, 3H), 1,76 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=4,15 мин, m/e 536 (М+1)
Пример 19
(2S)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]-4-фторфенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,78 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,36 (дд, Ph, 1H), 7,31 (м, Ph, 1H), 7,02 (уш.м, Ph, 2H), 6,96 (уш.д, Ph, 1H), 6,89 (д, Ph, 1H), 4,88 (м, ОСН(СН3)СО2H, 1H), 2,40 (с, 2-СН3, 3H), 1,76 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=4,15 мин, m/e 536 (М+1)
Пример 20
(2S)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]-4-фторфенокси}-2-метилпропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,36 (дд, Ph, 1H), 7,34 (м, Ph, 1H), 7,12 (м, Ph, 2H), 7,03 (уш.д, Ph, 1H), 6,89 (д, Ph, 1H), 2,42 (с, 2-СН3, 3Н), 1,70 (с, ОСН(СН3)СО2H, 6Н).
ОФЖХ/МС: tR=4,33 мин, m/e 550 (М+1)
Пример 21
2-({6-[3-(4-метоксибензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]пиридин-2-ил}окси)-2-метилпропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,67 (д, Ph, 2H), 7,51 (м, Ph, 1H), 7,11 (д, Ph, 1H), 7,00 (с, Ph, 1H), 6,82 (м, Ph, 5H), 3,83 (с, ОСН3, 3H), 2,42 (с, 2-СН3, 3H), 1,70 (с, ОСН(СН3)2СО2H, 6Н).
ОФЖХ/МС: tR=3,91 мин, m/e 529 (М+1)
Пример 22
2-({6-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]пиридин-2-ил}окси)-2-метилпропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,90 (т, Ph, 1H), 7,79 (д, Ph, 2H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,41 (д, Ph, 1H), 7,05 (м, Ph, 3H), 6,98 (д, Ph, 1H), 2,44 (с, 2-СН3, 3H), 1,65 (с, ОСН(СН3)2СО2H, 6Н).
ОФЖХ/МС: tR=4,17 мин, m/e 533 (М+1)
Пример 23
(2S)-2-{3-[3-(4-метоксибензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]-4-хлорфенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,85 (д, Ph, 2H), 7,65 (д, Ph, 1H), 7,31 (м, Ph, 1H), 7,03-6,90 (уш.м, Ph, 6H), 4,85 (м, ОСН(СН3)СО2H, 1H), 3,93 (с, ОСН3, 3Н), 2,41 (с, 2-СН3, 3Н), 1,78 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3Н).
Пример 24
(2S)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]-4-хлорфенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,78 (д, Ph, 2H), 7,65 (д, Ph, 1H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,34 (м, Ph, 1H), 7,02-6,86 (уш.м, Ph, 4H), 4,86 (уш.м, ОСН(СН3)СО2H, 1Н), 2,41 (с, 2-СН3, 3H), 1,79 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3H).
ОФЖХ/МС: tR=4,37 мин, m/e 551 (М+1)
Пример 25
(2R)-2-{3-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]-4-хлорфенокси}пропановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,78 (д, Ph, 2H), 7,65 (д, Ph, 1H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,34 (м, Ph, 1H), 7,02-6,86 (уш.м, Ph, 4H), 4,86 (уш.м, ОСН(СН3)СО2H, 1Н), 2,41 (с, 2-СН3, 3H), 1,79 (д, ОСН(СН3)СО2H, 3H).
Пример 26
2-{3-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]фенокси}бутановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,80 (д, Ph, 2H), 7,55 (т, Ph, 1H), 7,50 (д, Ph, 2H), 7,37 (м, Ph, 1H), 7,16-6,85 (уш.м, Ph, 5H), 4,60 (уш.с, ОСН(СН2СН3)СО2H, 1Н), 2,41 (с, 2-СН3, 3H), 2,11 (м, ОСН(СН2СН3)СО2H, 2H), 1,16 (т, ОСН(СН2СН3)СО2H, 3H).
Пример 27
2-{3-[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]фенокси}пентановая кислота
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,79 (д, Ph, 2H), 7,54 (т, Ph, 1H), 7,49 (д, Ph, 2H), 7,38-7,34 (м, Ph, 1H), 7,12-6,89 (уш.м, Ph, 5H), 4,74 (уш.с, ОСН(СН2СН2СН3)СО2H, 1H), 2,41 (с, 2-СН3, 3H), 2,04 (м, ОСН(СН2СН2СН3)СО2H, 2H), 1,63 (м, ОСН(СН2СН2СН3)СО2H, 2H), 1,03 (т, ОСН(СН2СН2СН3)СО2H, 3H).
Схема синтеза по примеру 28
Пример 28
Кетон 2: суспензию хлорацетона (6,00 г, 65 ммоль, перед использованием хлорацетон профильтрован через основной оксид алюминия), фенола 1 (10,00 г, 65 ммоль) и карбоната калия (8,96 г, 65 ммоль) перемешивают в ДМФА при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. По прошествии указанного времени реакционную смесь разбавляют смесью этилацетат/H2O и слои разделяют. Водный слой подкисляют 1н. HCl и экстрагируют этилацетатом (3×). Затем органический слой промывают водой (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая розовое твердое вещество: 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 8,14 (т, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 3,78 (с, 2H), 2,35 (с, 3H).
Индол 3: кетон 2 (1,84 г, 8,75 ммоль) и гидрохлорид 4-трифторметоксифенилгидразина (2,00 г, 4,76 ммоль) перемешивают при 100°C в уксусной кислоте (40 мл, 0,22M) в течение 1 часа в атмосфере азота, получая смесь 1:2 4- и 6-трифторметоксииндолов (требуемый 6-замещенный индол слегка менее полярен по данным ТСХ). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют этилацетатом и промывают водой (1×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая в соединение 3 в виде желтого масла, после колоночной хроматографии (смесь гексан/этилацетат/1% уксусная кислота, 6:1); 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 8,43 (уш.с, 1H), 8,16 (дд, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 2,54 (с, 3H).
3-H-индол 4: раствор индола 3 (0,29 г, 0,78 ммоль) и тиосалициловой кислоты (0,12 г, 0,78 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3 мл, 0,26M) нагревают до 50°C в атмосфере азота в течение 2 час. По прошествии указанного времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и промывают 1н. NaOH (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая коричневое твердое вещество: 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 8,01 (уш.с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,26 (с, 1H), 2,46 (с, 3H).
3-Ацилиндол 5: хлорид цинка (0,23 г, 1,66 ммоль) и этилмагнийбромид (0,29 мл 3M раствора в диэтиловом эфире, 0,87 ммоль) добавляют к раствору индола 4 (0,16 г, 0,74 ммоль) в CH2Cl2. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем добавляют 4-хлорбензоилхлорид (0,21 г, 1,18 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 1 час. Наконец, добавляют хлорид алюминия (0,053 г, 0,39 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 час. По прошествии указанного времени реакцию гасят NH4Cl (водн.), разбавляют CH2Cl2, промывают 1н. NaOH (1×) и насыщенным раствором соли (3×). Органический слой сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая после очистки колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат, 4:1) светло-желтое масло; 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 8,54 (уш.с, 1H), 7,73 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 2,60 (с, 3H).
N-бензилиндол 6: гидрид натрия (14 мг, 0,35 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляют к раствору индола 5 (111 мг, 0,32 ммоль) в ДМФА (3,0 мл, 0,1M). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 10 мин, затем добавляют бромид 10 (110 мг, 0,35 ммоль). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая после очистки колоночной хроматографией (смесь гексан/этилацетат, 4:1) желтое масло; 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,76 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,79 (дд, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,72 (кв., 1H), 3,89 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 1,88 (м, 1H), 1,62 (д, 3H), 0,85 (д, 6H).
Кислота 7: N-бензилиндол 6 (121 мг, 0,206 ммоль) и водный гидроксид натрия (0,50 мл, 5,0M) перемешивают в смеси тетрагидрофуран, метанол и вода (2,5 мл, 3:1:1) при комнатной температуре в течение 7 час. По прошествии указанного времени реакционную смесь концентрируют выпариванием на роторном испарителе и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая кислоту 7 в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,76 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,82 (дд, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,36 (дд, 2H), 4,64 (кв., 1H), 2,51 (с, 3H), 1,62 (д, 3H).
Фенол 9: 3-метоксибензилбромид (3,0 г, 15 ммоль) растворяют в CH2Cl2 и охлаждают до 0°C. Затем добавляют по каплям 1M раствор трибромида бора в CH2Cl2 (17,9 мл, 17,9 ммоль). Спустя 30 мин ледяную баню удаляют и перемешивание продолжают еще в течение 30 мин. Затем реакционную смесь гасят льдом и разбавляют CH2Cl2, H2O. Слои разделяют и органический слой промывают H2O (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая фенол 9 в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,25 (т, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,80 (д, 1H), 4,81 (уш.с, 1H), 4,45 (с, 2H).
Бромид 10: R-изобутиллактат (1,02 г, 6,95 ммоль) растворяют в CH2Cl2 и охлаждают до 0°C. Затем добавляют трифенилфосфин (1,83 г, 6,95 ммоль) с последующим добавлением по каплям диэтилазодикарбоксилата (1,21 г, 6,95 ммоль). Наконец, добавляют фенол 9. По окончании добавления убирают ледяную баню и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2, промывают H2O (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая после очистки хроматографией (смесь гексан/этилацетат, 8:1) бесцветное масло (1,02 г, 60%). 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,26 (дд, 1H), 7,01 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 6,83 (дд, 1H), 4,81 (кв., 1H), 4,46 (с, 2H), 3,23-4,01 (м, 2H), 1,95 (м, 1H), 1,65 (д, 3H), 0,90 (дд, 6H).
Схема синтеза по примеру 29
Пример 29
Этил-2-(3-формил)феноксибутират:
К раствору 3-гидроксибензальдегида (26,8 г, 219,6 ммоль) в ДМФА (250 мл) при 0-10°C добавляют Cs2CO3 (142 г, 439 ммоль) и этил-2-бромбутират (32,4 мл, 219,6 ммоль). Реакционную смесь сначала перемешивают при 0-10°C в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой (400 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2×150 мл). Эфирный экстракт промывают водой (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме досуха, получая продукт в виде прозрачного масла. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 9,97 (с, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,21 (дд, 1H), 4,66 (т, 1H), 4,21 (кв., 2H), 2,06 (м, 2H), 1,28 (т, 3H), 1,12 (т, 3H).
Этил-2-(3-гидроксиметил)феноксибутират
Боргидрид натрия (NaBH4, 7,4 г, 194 ммоль) добавляют порциями к раствору этил-2-(3-формил)феноксибутирата (46 г, 194 ммоль) в этаноле (500 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 часа. Медленно добавляют воду для разрушения избытка NaBH4. Затем смесь разбавляют 300 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2×200 мл). Эфирный экстракт промывают водой (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме досуха, получая продукт в виде прозрачного масла. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,27 (дд, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,58 (т, 1H), 4,22 (кв., 2H), 2,01 (м, 2H), 1,28 (т, 3H), 1,11 (т, 3H).
Этил-2-(3-бромметил)феноксибутират
К раствору этил-2-(3-гидроксиметил)феноксибутирата (41 г, 172,2 ммоль) в дихлорметане (400 мл) при 0°C добавляют четырехбромистый углерод (CBr4, 86 г, 260 ммоль) и трифенилфосфин (Ph3P, 68 г, 260 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов, затем промывают насыщенным бикарбонатом натрия (NaHCO3, 200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл) и концентрируют в вакууме до небольшого объема. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат (9:1) в качестве системы растворителей, что дает продукт в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,26 (т, 1H), 7,01 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,82 (д, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,25 (кв., 2H), 2,01 (м, 2H), 1,28 (т, 3H), 1,11 (т, 3H).
Получение оптически активного этил-2-(3-бромметил)феноксибутирата:
Для анализа продукта на энантиомерную чистоту: 10 мкл раствора пробы с концентрацией приблизительно 1,0 мг/мл впрыскивают на аналитическую колонку Chiracel OD (4,6x250 мм, 10 микрон). Затем колонку элюируют изократической системой растворителей, содержащей 5% изопропанол в гептане, при объемной скорости потока 0,5 мл/мин. Пики регистрируют при длине волны 254 мкм, используя УФ-детектор. В указанных условиях время удерживания S-энантиомера составляет около 10 минут, тогда как время удерживания R-энантиомера составляет около 20 минут. Энантиомерный избыток (ee%) рассчитывают вычитанием из площади, ограничиваемой кривой S-энантиомера, площади, ограничиваемой кривой R-энантиомера, и делением на сумму двух площадей. В препаративных целях используют полупрепаративную колонку Chiracel OD Semi-Prep (20×250 мм, 10 микрон). Впрыскивают 1,8 мл раствора пробы с концентрацией приблизительно 40 мг/мл. Затем колонку элюируют изократической системой растворителей, содержащей 5% изопропанол в гептане, при объемной скорости потока 9,0 мл/мин. Пиковые фракции, регистрируемые выше порога 0,5 мВ при длине волны 254 мкм, собирают с помощью коллектора фракций Gilson. Фракции, содержащие S-энантиомер, собирают в пределах 20-25 минут после впрыскивания, тогда как фракции, содержащие R-энантиомер, собирают примерно на 40-45 минуте. Повторные впрыскивания приводят к непрерывному разделению двух энантиомеров. Фракции, содержащие выделенные энантиомеры, затем объединяют и концентрируют, получая оптически активный продукт в виде прозрачного масла. Энантиомерная чистота продукта находится в пределах 96-99% ee.
Этил-(2R)-2-{3-[[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]метил]фенокси}бутират
К раствору 3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индола (15 г, 50 ммоль) в ДМФА (300 мл) при 0-10°C добавляют Cs2CO3 (45 г, 124 ммоль) и этил-(2R)-2-(3-бромметил)феноксибутират (18 г, 50 ммоль). Реакционную смесь сначала перемешивают при 0-10°C в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой (400 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×150 мл). Органический экстракт промывают водой (2×100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве системы растворителей смесь гексан/этилацетат (4:1), что дает продукт в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,76 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,36 (д, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,49 (т, 1H), 4,21 (кв., 2H), 2,55 (с, 3H), 1,97 (м, 2H), 1,28 (т, 3H), 1,07 (т, 3H). Энантиомерная чистота продукта находится в пределах 98-99% ee, как установлено анализом с использованием аналитической хиральной ВЭЖХ (Chiracel OD, 10% этанол в гептане).
(2R)-2-{3-[[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1H-индол-1-ил]метил]фенокси}масляная кислота:
К раствору этил-(2R)-2-{3-[[3-(4-хлорбензоил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]метил]фенокси}бутирата (23 г, 40 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 200 мл) добавляют 200 мл метанола и 160 мл 1н. раствора NaOH (160 ммоль). Прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и нейтрализуют (до pH 4) с помощью 2н. раствора HCl. Смесь концентрируют при пониженном давлении для удаления большей части органического растворителя и затем перемешивают при комнатной температуре для кристаллизации. Затем суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,77 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,35 (д, 1H), 7,27 (т, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,36 (кв., 2H), 4,44 (т, 1H), 2,49 (с, 3Н), 1,98 (м, 2H), 1,07 (т, 3Н). MC: (M+1)=546. Энантиомерная чистота продукта находится в пределах 98-99% ee (Chiracel OD-RH, градиент смеси ацетонитрил/вода).
Синтез соединений, в которых R3 означает фенокси (ТАБЛИЦА 1)
Соединения, в которых R3 означает фенокси или тиофенокси, представлены в таблице 1. Синтез характерного соединения (пример 30) из таблицы 1 представлен приведенной ниже схемой, сопровождающейся подробным описанием синтеза. Другие соединения таблицы 1 могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в данной области, используя аналогичные синтетические приемы и легко доступные вещества.
Пример 30
К раствору 4-хлорфенола (15,36 г) в ДМФА (150 мл) при комнатной температуре добавляют CS2CO3 (64,4 г). Спустя 15 мин вводят шприцом хлорацетон (14,8 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, затем распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают последовательно водой, 1н. водным раствором NaOH (2×) и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Перегонка в глубоком вакууме дает 14 г продукта в виде светло-желтого масла. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,28 (д, 2H), 6,83 (д, 2H), 4,54 (с, 2H), 2,29 (с, 3H).
Полученный выше кетон (12,89 г) и 3-трифторметоксифенилгидразин (12,22 г) растворяют в бензоле (50 мл). Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 45 мин, охлаждают до комнатной температуры, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая фенилгидразон (23 г), который используют непосредственно без дополнительной очистки.
К раствору полученного выше гидразона (23 г) в CH2Cl2 (200 мл) при комнатной температуре добавляют PCl3 (11 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч, затем вносят воду (3 мл) и реакционную смесь энергично перемешивают еще в течение 15 мин. После охлаждения до 0°C на бане лед-вода реакционную смесь нейтрализуют до pH 7 добавлением 5н. водного раствора NaOH. Большую часть растворителя удаляют в вакууме. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc/гексан 25/1) дает требуемый продукт (7,3 г) наряду с соответствующим изомером 4-трифторметоксииндола (2,4 г). 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,80 (с, уширенный, 1H), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,35 (с, 3H).
К раствору полученного выше индола (3,16 г) и бензилбромида (3,55 г) в ДМФА (40 мл) при комнатной температуре добавляют CS2CO3 (6,03 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч, выливают в воду, экстрагируют EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дает требуемый продукт. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,08 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,60 (дд, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 6,46 (д, J=1,7 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,62 (кв., J=6,8 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=6,8, 10,5 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=6,8, 10,5 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,81 (ш, 1H), 1,64 (д, J=6,9 Гц, 3Н), 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H).
К раствору сложного эфира (5,0 г) в MeOH (200 мл) добавляют водный NaOH (1,0н., 20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, охлаждают до 0°C, подкисляют 1,0н. HCl, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают кристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/гексан, получая продукт. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,09 (с, 1H), 6,96 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,26 (с, 2H), 4,63 (кв., J=6,9 Гц, 1H), 2,24 (с, 3H), 1,64 (д, J=6,9Гц, 3H).
К раствору фенола (10,23 г) в метиленхлориде (200 мл) при комнатной температуре добавляют спирт (14,1 мл), PPh3 (24,4 г) и DEAD (14,6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дает требуемый продукт. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,79 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 3,99 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,97 (м, 1H), 1,70 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,8 Гц, 6H).
К раствору исходного сложного эфира (15,3 г) в CCl4 добавляют NBS (9,58 г) и каталитическое количество AEBN (200 мг). Смесь перемешивают при 80°C в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией дает требуемый бензилбромид. 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,84 (кв., J=6,7 Гц, 1H), 4,43 (д, J=10,5 Гц, 1H), 4,41 (д, J=10,5 Гц, 1H), 3,98 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 1,72 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,90 (д, J=6,7 Гц, 3H).
Соединения, в которых R3 означает бензизоксазол (ТАБЛИЦА 2)
Синтез соединения, в котором R3 означает бензизоксазол, представлен приведенной ниже схемой, сопровождающейся описанием методики в примере 31. Другие соединения, в которых R3 означает бензизоксазол, приведены в таблице 2. Все указанные соединения могут быть получены квалифицированным специалистом в области органического синтеза, используя описанные в данном описании способы и приемы.
Пример 31
(2R)-2-(4-хлор-3-{[3-(6-метокси-1,2-бензизоксазол-3-ил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]метил}фенокси)пропановая кислота
Стадия 1. Метил-2-(аллилокси)-4-метоксибензоат (2):
К раствору метил-4-метоксисалицилата (2,0 г, 11 ммоль) в ДМФА (20 мл) при комнатной температуре добавляют CS2CO3 (1,3 экв., 4,7 г) и аллилбромид (1,3 экв., 1,23 мл). Спустя 2 час реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой (3x), насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая продукт в виде светло-желтого масла. Продукт используют без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,89 (д, 1H), 6,53 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,08 (м, 1H), 5,55 (д, 1H), 5,33 (д, 1H), 4,63 (д, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,86 (с, 3H).
Стадия 2. 2-(Аллилокси)-4-метоксибензойная кислота (3):
К раствору 2 (2,5 г, 11 ммоль) в водном метаноле (30 мл) добавляют KOH (1 экв., 630 мг). Реакционную смесь нагревают до 50C в течение 12 часов, затем добавляют дополнительное количество KOH (630 мг). Спустя 12 часов смесь охлаждают, разбавляют EtOAc и промывают 1M HCl. Водный слой экстрагируют EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Продукт выделяют в виде не совсем белого твердого вещества и используют без дополнительной очистки. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD): 7,85 (д, 1H), 6,60 (м, 2H), 6,08 (м, 1H), 5,49 (д, 1H), 5,30 (д, 1H), 4,68 (д, 2H), 3,84 (с, 3H).
Стадия 3. [2-(Аллилокси)-4-метоксифенил][2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]метанон (6):
К суспензии соединения 4 (6,34 г, 29 ммоль) и ZnCl2 (2,1 экв., 8,3 г) в CH2Cl2 (220 мл) при температуре окружающей среды добавляют EtMgBr (3,0M в диэтиловом эфире). В отдельном сосуде оксаллилхлорид (1,3 экв., 3,3 мл) добавляют к раствору соединения 3 (1,1 экв., 6,8 г) в CH2Cl2 (200 мл). Спустя 1 час к индолу добавляют через канюлю свежеполученный раствор хлорангидрида кислоты (5). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем гасят, выливая в насыщенный раствор NH4Cl. Слоям дают разделиться и затем органический слой промывают NH4Cl (2×) и NaHCO3 (2×). Органический слой сушат над Na2SO4, затем фильтруют через рыхлый слой силикагеля, элюируя смесью 2:1 CH2Cl2/EtOAc. Фильтрат концентрируют, получая красное твердое вещество, которое растирают MeOH (50-100 мл). Маточный раствор концентрируют и операцию повторяют. Продукт выделяют в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,48 (уш.с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,16 (с, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 5,67 (м, 1H), 5,03 (д, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,40 (д, 2H), 3,89 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).
Стадия 4. [2-(Аллилокси)-4-метоксифенил][2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]метанон (7):
К раствору соединения 6 (8,0 г, 20 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляют NaH (1,5 экв.). Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют TsCl (1,5 экв., 5,6 г). Спустя 1 час реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой промывают NH4Cl (2×), NaHCO3 и насыщенным раствором соли, затем сушат Na2SO4 и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией при элюировании смесью 20% EtOAc/гексан дает продукт в виде вязкого желтого масла.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,17 (с, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,29 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,60 (дд, 1H), 6,42 (д, 1H), 5,41 (м, 1H), 4,91 (м, 2H), 4,20 (д, 2H), 3,89 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н)
Стадия 5. (2-Гидрокси-4-метоксифенил)[2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]метанон (8):
К раствору соединения 7 (9,0 г, 16 ммоль), димедона (1,5 экв., 3,4 г) и Pd(PPh3)4 (5 мол.%, 930 мг) в ДМФА (160 мл) добавляют диизопропилэтиламин (1,5 экв., 4,2 мл). Спустя 30 мин реакционную смесь разбавляют DCM и промывают 0,05M HCl (3×), NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат Na2SO4, затем фильтруют через рыхлый слой силикагеля для удаления остаточного палладия. Продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью 14% EtOAc/гексан, что дает продукт в виде аморфного желтого твердого вещества с примесью ˜10% аллилированного димедона. Продукт используют без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 12,66 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,30 (м, 3H), 7,14 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,37 (дд, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).
Стадия 6. (2-Гидрокси-4-метоксифенил)[2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]метаноноксим (9):
Раствор соединения 8 (16 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (10 экв., 11,2 г) и пиридина (270 мл) нагревают до 80°C в течение 24 часов. Добавляют дополнительное количество гидроксиламина (3 г) и температуру повышают до 90°C. После ЖХ-анализа, подтверждающего расход исходного вещества, реакционную смесь охлаждают и пиридин удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в DCM и промывают водой и 1M HCl. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Реакционную смесь очищают флэш-хроматографией при элюировании смесью 20% EtOAc/гексан, Rf=0,4. Продукт выделяют в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,15 (с, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,45 (уш.с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,56 (м, 2H), 6,23 (дд, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
Стадия 7. 6-Метокси-3-[2-метил-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]-1,2-бензизоксазол (10):
К раствору соединения 9 (3,8 г, 7,1 ммоль) и NaOAc (3 экв., 1,8 г) в ДМФА (120 мл) добавляют Ac2O (3 экв., 2 мл). Реакционную смесь нагревают до 110°C в течение 4 часов, к указанному времени исходное вещество анализом ЖХ не обнаруживается. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют DCM. Раствор промывают NH4Cl, насыщенным раствором соли и NaHCO3, затем сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией при элюировании смесью 20% EtOAc/гексан. Продукт выделяют в виде белой пены.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,23 (с, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
Стадия 8. 6-Метокси-3-[2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил]-1,2-бензизоксазол (11):
K2CO3 (3 экв.) и соединение 10 (2,5 г, 4,8 ммоль) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в водном метаноле в течение 2 часов, к указанному времени исходные вещества оказываются израсходованными. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют EtOAc и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией при элюировании смесью 20% EtOAc/гексан, что дает продукт в виде светло-зеленого твердого вещества.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 8,45 (уш.с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,63 (с, 3H).
Стадия 9. Метил-(2R)-2-(4-хлор-3-{[3-(6-метокси-1,2-бензизоксазол-3-ил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]метил}фенокси)пропаноат (15):
Смесь соединения 11 (208 мг, 0,57 ммоль), Cs2CO3 (3 экв., 500 мг), соединения 14 (1,1 экв., 202 мг) и ДМФА (4 мл) объединяют при к.т. и перемешивают в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают 1M HCl (2×). Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией при элюировании смесью 5-15% EtOAc/гексан. Выделенный продукт представляет собой белую пену.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,71 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,11 (м, 3H), 6,96 (дд, 1H), 6,72 (дд, 1H), 5,94 (д, 1H), 5,40 (с, 2H), 4,41 (кв., 1H), 3,93 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 1,44 (д, 3H).
Стадия 10. (2R)-2-(4-Хлор-3-{[3-(6-метокси-1,2-бензизоксазол-3-ил)-2-метил-6-(трифторметокси)-1Н-индол-1-ил]метил}фенокси)пропановая кислота (16):
К раствору соединения 15 (312 мг, 0,46 ммоль) в водном метаноле добавляют 1,0M раствор NaOH (1,5 экв.). Спустя 2 часа данные ТСХ свидетельствуют о завершении реакции. Раствор концентрируют и очищают препаративной ЖХ (C18, 100×20 мм вн.д., 5 мкм). Продукт выделяют в виде белого аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,60 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,99 (дд, 1H), 6,80 (дд, 1H), 5,61 (д, 1H), 5,41 (дд, 2H, 4,22 (кв, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,46 (д, 3H). tR=4,34 мин, 575,1 (М+H).
Стадия 11. Метил-(2R)-2-(4-хлор-3-метилфенокси)пропаноат (13):
К раствору 3-метил-4-хлорфенола (10,0 г, 69 ммоль), трифенилфосфина (1,3 экв., 22 г), (S)-метиллактата (1,3 экв., 9,4 мл) в DCM (230 мл) при 0°C добавляют DEAD (1,2 экв., 13 мл) за 1 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь фильтруют через рыхлый слой силикагеля и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью 10% EtOAc/гексан, что дает продукт в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,19 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 4,71 (кв., 1H), 3,75 (с, 3H), 2,31 (с, 3H), 1,60 (д, 3H).
Стадия 12. Метил-(2R)-2-[3-(бромметил)-4-хлорфенокси]пропаноат (14):
К раствору лактата (15,8 г, 69 ммоль) в CCl4 (150 мл) добавляют NBS (1,1 экв., 13,5 г) и ADBN (100 мг). Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Раствор фильтруют через рыхлый слой силикагеля и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью 5% EtOAc/гексан, что дает продукт в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): 7,27 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 4,74 (кв., 1H), 4,52 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 1,62 (д, 3H).
Синтез соединений, в которых R3 означает фенил
Ниже в примере 32 представлен способ синтеза соединения, в котором R3 означает фенил. Данное и другие соединения, в которых R3 означает фенил, приведены в таблице 4. Другие соединения таблицы 4 синтезируют, используя описываемые способы и приемы, и легко доступные вещества. Такие способы синтеза и приемы совершенно очевидны для специалиста в области органического синтеза.
Пример 32
4-Метоксифенилацетон (1,12 г) и 3-трифторметоксифенилгидразин (0,96 г) растворяют в бензоле (20 мл). Реакционную смесь нагревают до 60°C в течение 45 мин, охлаждают до комнатной температуры, сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая фенилгидразон, который используют непосредственно без дополнительной очистки.
К раствору полученного, как описано выше, гидразона (2,0 г) в CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре добавляют PCl3 (0,76 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После охлаждения до 0°C на бане лед-вода реакционную смесь нейтрализуют до pH 7, добавляя 5н. водный раствор NaOH. Большую часть растворителя удаляют в вакууме. Остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (SiO2, EtOAc/гексан 25/1) дает 6-трифторметокси-продукт A (1,0 г) наряду с соответствующим изомером 4-трифторметоксииндола B (0,5 г).
Изомер A: 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 8,01 (с, уширенный, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,20 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).
Изомер B: 1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 8,09 (с, уширенный, 1H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,1 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (перекрывающиеся сигналы, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
К раствору индола B (1,0 г) и бензилбромида (1,0 г) в ДМФА (40 мл) при комнатной температуре добавляют CS2CO3 (2,0 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч, выливают в воду, экстрагируют EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка флэш-хроматографией дает продукт сочетания.
К раствору полученного выше сложного эфира (1,5 г) в MeOH (100 мл) добавляют водный NaOH (1,0н., 10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч, охлаждают до 0°C, подкисляют 1,0н. HCl, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют EtOAc (2×). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают кристаллизацией из смеси диэтиловый эфир/гексан, получая продукт.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7,32 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,23 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (д+д, перекрывающиеся сигналы, 3H), 6,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,34 (с, 2H), 4,53 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,99 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,4 Гц, 3H).
Соединения, в которых R3 означает фенокси или тиофенокси
Соединения, в которых R3 означает бензизоксазол
Соединения, в которых R3 означает бензоил
Соединение, в котором R3 означает фенил
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2002 |
|
RU2314298C2 |
| АРИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ КАРБОКСАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ ИЛИ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ | 2010 |
|
RU2575168C2 |
| НОВОЕ ФОСФОРАМИДАТНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НУКЛЕОЗИДА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2621709C2 |
| 2-АРИЛПРОПИОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И ПРОИЗВОДНЫЕ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2009 |
|
RU2520212C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНОКСИУКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ МОДУЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ РЕЦЕПТОРОВ CRTh2 | 2004 |
|
RU2372330C2 |
| НОВЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2016 |
|
RU2760554C1 |
| N-ИМИДАЗОЛИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ИНДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1992 |
|
RU2073669C1 |
| НОВЫЕ ГИДРОКСИКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2016 |
|
RU2745430C1 |
| АМИНОТЕТРАГИДРОПИРАНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ДИАБЕТА | 2010 |
|
RU2550508C2 |
| НОВЫЕ ТИЕНОПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2014 |
|
RU2605403C2 |
Изобретение относится к новым производным индола общей формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 означает
(a) -Х-арил-Y-Z и
(b) -Х-гетероарил-Y-Z,
где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из А;
арил означает фенил или нафтил;
гетероарил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую один гетероатом, независимо выбираемый из N или О, где моноциклическое кольцо или каждое кольцо бициклической кольцевой структуры означает 5-6-членное кольцо;
Х означает связь, СН2, СН(СН3) и С(СН3)2;
Y означает -СН=СН-, -СН(ОН)СН(ОН)-, -OCR7R8-, -SCR7R8- и -CH2CR5R6-;
Z означает -СО2Н, тетразол;
А означает С1-4алкил, -ОС1-4алкил и галоген, где алкил, и -Оалкил, каждый необязательно замещен 1-5 галогенами;
R5, R6, R7 и R8, каждый независимо означает Н, С1-C5алкил, -ОС1-С5алкил, С3-6циклоалкил и фенил, где С1-С5алкил, -ОС1-С5алкил, С3-6циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 галогенами, и С3-6циклоалкил и фенил дополнительно необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из C1-С3алкила и -OC1-С3алкила, при этом указанные C1-С3алкил и -OC1-С3алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;
либо альтернативно, R7 и R8 вместе могут образовывать С3-С6циклоалкильную группу;
либо альтернативно, когда R1 означает -Х-фенил-Y-Z, Y означает -OCR7R8 и R7 выбирают из группы, включающей Н, C1-С5алкил, -ОС1-С5алкил, то R8 может, необязательно, означать 1-2-углеродный мостик, соединенный с фенильным кольцом по орто-положению относительно Y, тем самым образуя 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом;
R2 означает С1-С4алкил, который необязательно замещен 1-5 галогенами;
R3 означает
(а) бензизоксазолил, (d) арил, (е) -С(=O)арил,
(f) -С(=O)гетероарил, (g) -Оарил,
(i) -S(O)nарил и
где R3 необязательно замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбираемыми из галогена, С1-3алкила, -ОС1-3алкила и -SC1-3алкила, где C1-3алкил, -ОС1-3алкил и -SC1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;
каждый R4 означает Н, галоген, С1-С5алкил и -ОС1-С5алкил, где C1-С5алкил и -ОС1-С5алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;
n равно целому числу 0-2 и
p равно целому числу 1-3.
Соединения I проявляют агонистическую активность в отношении PPAR, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции, в способе связывания PPAR, и для изготовления лекарственного средства для связывания PPAR. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 8 табл.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 выбирают из
(a) -Х-арил-Y-Z и
(b) -Х-гетероарил-Y-Z,
где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из А;
арил означает фенил или нафтил;
гетероарил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую один гетероатом, независимо выбираемый из N или О, где моноциклическое кольцо или каждое кольцо бициклической кольцевой структуры означает 5-6-членное кольцо;
Х выбирают из группы, включающей связь, CH2, СН(СН3) и С(СН3)2;
Y выбирают из группы, включающей -СН=СН-, -СН(ОН)СН(ОН)-, -OCR7R8-, -SCR7R8- и -CH2CR5R6-;
Z выбирают из -CO2Н и тетразола;
А выбирают из С1-4алкила, -ОС1-4алкила и галогена, где алкил, и -Оалкил, каждый необязательно замещен 1-5 галогенами;
R5, R6, R7 и R8, каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-С5алкил, -ОС1-С5алкил, С3-6циклоалкил и фенил, где С1-C5алкил, -OC1-С5алкил, С3-6циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 галогенами, и С3-6циклоалкил и фенил дополнительно необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из C1-С3алкила и -OC1-С3алкила, при этом указанные C1-С3алкил и -OC1-С3алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;
либо альтернативно, R7 и R8 вместе могут образовывать С3-С6циклоалкильную группу;
либо альтернативно, когда R1 означает -Х-фенил-Y-Z, Y означает -OCR7R8 и R7 выбирают из группы, включающей Н, С1-С5алкил, -OC1-С5алкил, то R8 может, необязательно, означать 1-2-углеродный мостик, соединенный с фенильным кольцом по орто-положению относительно Y, тем самым, образуя 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом;
R2 означает С1-С4алкил, который необязательно замещен 1-5 галогенами;
R3 выбирают из группы, включающей
(а) бензизоксазолил, (d) арил, (е) -С(=O)арил,
(f) -С(=O)гетероарил, (g) -Оарил,
(i) -S(O)nарил и
где R3 необязательно замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбираемыми из галогена, C1-3алкила, -ОС1-3алкила и -SC1-3алкила, где С1-3алкил, -OC1-3алкил и -SC1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;
каждый R4 означает Н, галоген, C1-С5алкил или -ОС1-С5алкил, где C1-С5алкил и -ОС1-С5алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;
n равно целому числу 0-2 и
p равно целому числу 1-3.
где Х выбирают из группы, включающей связь, СН2, СН(СН3) и С(СН3)2;
Y выбирают из группы, включающей -OCR7R8- и C2CR5R6;
Z выбирают из -СО2Н и тетразола;
А выбирают из группы, включающей C1-С3алкил, CF3, -ОСН3, -OCF3 и галоген;
R5, R6 и R7, каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, C1-С3алкил и -OC1-С3алкил, и R8 выбирают из группы, включающей C1-С3алкил и -OC1-С3алкил, где C1-С3алкил и -OC1-С3алкил в R5, R6, R7 и R8, каждый необязательно замещен 1-3 галогенами;
q равно целому числу 0-3;
p равно 1;
R2 выбирают из CF3 и C1-С3алкила;
R3 выбирают из группы, включающей
(а) 3-бензизоксазолил,
(d) арил,
(e) -С(=O)фенил,
(f) -С(=O)гетероарил,
(g) -Офенил и
(i) -S(O)nфенил,
где гетероарил выбирают из группы, включающей пиридил и хинолил,
n равно целому числу 0-2 и
R3 необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC1-С3алкила и С1-3алкила, где указанные -OC1-С3алкил и C1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами.
где Х выбирают из группы, включающей связь и СН2;
Y выбирают из группы, включающей -OCR7R8- и -СН2CR5R6-;
Z означает -СО2Н;
А выбирают из группы, включающей СН3, CF3, -ОСН3, -OCF3 и галоген;
R5 означает Н;
R6 выбирают из группы, включающей Н, C1-С3алкил и -OC1-С3алкил, где C1-С3алкил и -OC1-С3алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;
R7 выбирают из группы, включающей Н и C1-С3алкил;
R8 означает C1-С3алкил;
R2 означает СН3;
R3 выбирают из группы, включающей
(a) 3-бензизоксазолил,
(b) арил,
(c) -С(=O)фенил,
(d) -С(=O)пиридил и
(e) -С(=O)хинолил,
где R3 необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC1-С3алкила и C1-3алкила, где указанные -OC1-С3алкил и C1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами; и q равно целому числу 0-3.
где X выбирают из группы, включающей связь или СН2;
Y выбирают из группы, включающей -OCR7R8- или -CH2CR5R6-;
Z означает -CO2Н;
А выбирают из группы, включающей СН3, CF3, -ОСН3, -OCF3 и галоген;
q равно 0 или 1;
R4 выбирают из группы, включающей C1-3алкил, CF3, -ОСН3 и -OCF3;
p равно 0 или 1;
R5 выбирают из группы, включающей Н и C1-С3алкил, где C1-С3алкил необязательно замещен 1-3 галогенами;
R6 выбирают из группы, включающей C1-С3алкил и -OC1-С3алкил, где C1-С3алкил и -OC1-С3алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;
R7 выбирают из группы, включающей Н и C1-С3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами;
R8 означает C1-С3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами;
R2 означает СН3 и R3 выбирают из группы, включающей
(a) 3-бензизоксазолил,
(b) -O-фенил и
(c) -С(=O)фенил,
где R3 необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбираемыми из галогена, -OC1-С3алкила и C1-3алкила, где указанные -OC1-С3алкил и C1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами.
Y означает -OC*R7R8-;
R4 выбирают из группы, включающей СН3, CF3, -ОСН3 и -OCF3;
R7 означает Н и
R8 означает C1-С3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.
Y означает -OC*R7R8-;
R4 выбирают из группы, включающей СН3, CF3, -ОСН3 и -OCF3;
R7 означает Н и
R8 означает C1-С3алкил, который необязательно замещен 1-3 галогенами.
или ее фармацевтически приемлемую соль.
или ее фармацевтически приемлемую соль.
или ее фармацевтически приемлемую соль.
или ее фармацевтически приемлемую соль.
33 Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для связывания PPAR.
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ N-(ИНДОЛ-2-КАРБОНИЛ)-β-АЛАНИНАМИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЛИКОГЕНФОСФОРИЛАЗОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СПОСОБ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1996 |
|
RU2159613C2 |
| Солесос | 1922 |
|
SU29A1 |
| Печь для сжигания твердых и жидких нечистот | 1920 |
|
SU17A1 |
