ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2008 года по МПК C07D235/08 C07D401/06 C07D405/06 A61K31/4184 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются производные бензимидазола формулы I, где Z выбран из O=; R¹ выбран из С_1-10алкила, R⁵R⁶N-C_1-6алкила, R⁵O-С_1-6алкила, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-6алкила, С_1-10гидрокарбиламино, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, С_3-10циклоалкила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С(=O)-; R² выбран из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкил-C_1-6алкила, R⁵R⁶N- и С_3-6гетероциклоалкила; R³ и R⁴ независимо выбраны из -Н, -ОН, R⁸ и -O-R⁸, где R³ и R⁴ одновременно не представляют собой -Н, причем указанные C_1-6алкил или двухвалентная С_1-6группа в определении R⁸ возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, гидрокси и -NR⁵R⁶; или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, связанным с ними, образуют часть 5- или 6-членного кольца, причем указанное кольцо возможно замещено одной или более группами, выбранными из метила, этила, галогена, метокси, этокси, гидрокси и -NR⁵R⁶. Описывается способ получения промежуточного соединения, а также фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I. Представленные бензимидазолы относятся к терапевтическим соединениям, которые представляют собой лиганды рецептора CB₁ и могут использоваться в изготовлении лекарств для устранения боли. 7 н. и 4 з.п. ф-лы.

1. Производное бензимидазола формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомеры

где Z выбран из O=;

R¹ выбран из С_1-10алкила, R⁵R⁶N-C_1-6алкила, R⁵O-C_1-6алкила, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-6алкила, С_1-10гидрокарбиламино, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁶)-, С_3-10циклоалкила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С(=O)-, причем указанные С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-6алкил, С_1-10гидрокарбиламино, С_3-10циклоалкил, С_3-6гетероциклил или С_3-6гетероциклил-С(=O)-, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-10алкила, С_3-8циклоалкила, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-6алкила, R⁵R⁶N- и С_3-6гетероциклоалкила, причем указанные C_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-6алкил или С_3-6гетероциклоалкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из -Н, С_1-6алкила и двухвалентной C_1-6группы, которая вместе с другим двухвалентным R⁵, R⁶ или R⁷ образует часть кольца; и

R³ и R⁴ независимо выбраны из -Н, -ОН, R⁸ и -O-R⁸, где R⁸ независимо выбран из C_1-6алкила и двухвалентной С_1-6группы, которая вместе с другим двухвалентным R⁸ образует часть кольца, где R³ и R⁴ одновременно не представляют собой -Н, причем указанные C_1-6алкил или двухвалентная C_1-6группа в определении R⁸ возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, гидрокси и -NR⁵R⁶; или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, связанным с ними, образуют часть 5- или 6-членного кольца, причем указанное кольцо возможно замещено одной или более группами, выбранными из метила, этила, галогена, метокси, этокси, гидрокси и -NR⁵R⁶;

где С_3-6гетероциклил, использованный в определении R¹, и С_3-6гетероциклоалкил, использованный в определении R², представляют собой насыщенную кольцевую структуру, имеющую в качестве части структуры кольца один или два гетероатома, независимо выбранных из N и О.

Z представляет собой O=;

R¹ выбран из С_1-6алкила, R⁵R⁶N-С_1-4алкила, R⁵O-С_1-4алкила, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4алкила, С_3-10циклоалкил-C_1-4алкила, С_3-6гетероциклил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-4алкила, R⁵R⁶N-, R⁵O-, С_3-10циклоалкила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С(=O)-, причем указанные C_1-6алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-4алкил,

С_3-6гетероциклил-C_1-4алкил, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-4алкил, С_3-10циклоалкил, С_3-6гетероциклил или

С_3-6гетероциклил-С(=O)-, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и R⁵R⁶N-;

R² выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, С_3-6циклоалкила, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкила, R⁵R⁶N- и С_3-6гетероциклоалкила, причем указанные C_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-C_1-4алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкил или С_3-6гетероциклоалкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и R⁵R⁶N-;

R³ и R⁴ независимо выбраны из -ОН, C_1-6алкила и С_1-6алкокси или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, связанным с ними, образуют часть 5- или 6-членного кольца, причем указанное кольцо возможно замещено группой, выбранной из гидрокси, метила и этила; и

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -Н, C_1-6алкила.

Z представляет собой O=;

R¹ выбран из С_1-6алкила, R⁵R⁶N-С_1-4алкила, R⁵O-С_1-4алкила, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4алкила, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-4алкила, С_3-6циклоалкила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С(=O)-, причем указанные С_1-6алкил, R⁵R⁶N-C_1-4алкил, R⁵O-C_1-4алкил, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил, С_3-6гетероциклил-С_1-4алкил, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, С_3-6гетероциклил или С_3-6гетероциклил-С(=O)-, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и R⁵R⁶N-;

R² выбран из группы, состоящей из С_1-6алкила, С_3-6циклоалкила, R⁵R⁶N-, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкила, С_3-6гетероциклоалкила, причем указанные С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, С_3-6циклоалкил-С_1-4алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-4алкил, С_3-6гетероциклоалкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и R⁵R⁶N-;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из -Н, С_1-6алкила; и

R³ и R⁴ независимо выбраны из -ОН, С_1-6алкила и С_1-6алкокси или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, связанным с ними, образуют часть 5- или 6-членного кольца, причем указанное кольцо возможно замещено группой, выбранной из гидрокси, метокси, этокси, метила и этила.

Z представляет собой O=;

R¹ выбран из циклогексилметила, циклопентилметила, циклобутилметила, циклопропилметила, этила, пропила, адамантила, адамантилметила, изопентила, метоксиэтила, тетрагидропиранилметила, тетрагидрофуранилметила, циклогексиламино, диметиламиноэтила, 1-морфолиноэтила, 4,4-дифторциклогексилметила, 2-пиперидилметила, N-метил-2-пиперидилметила;

R² выбран из трет-бутила, н-бутила, 2-метил-2-бутила, циклогексила, циклогексилметила, н-пентила, изопентила, трифторметила, 1,1-дифторэтила, N-пиперидила, диметиламино, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, 2-метокси-2-пропила и N-морфолинила; и

R³ и R⁴ независимо выбраны из метила, этила, гидрокси, метокси и этокси или R³ и R⁴ вместе с атомом азота, связанным с ними, образуют группу, выбранную из изоксазолидин-2-ила, 4-гидрокси-изоксазолидин-2-ила, 4-гидрокси-4-метил-изоксазолидин-2-ила, N-морфолинила.

2-трет-бутил-N,N-диэтил-1-{[(2R)-1-метилпиперидин-2-ил]метил}-1H-бензимидазол-5-карбоксамида,

2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-N-диэтил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида,

2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-N-метокси-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида,

1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-N-метокси-N-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида,

1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-N-метокси-N-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида,

1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-N-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида,

1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-5-(морфолин-4-илкарбонил)-1H-бензимидазола,

1-(циклогексилметил)-5-[(2,6-диметилморфолин-4-ил)карбонил]-2-(1,1-диметилпропил)-1H-бензимидазола,

1-(циклогексилметил)-5-{[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]карбонил}-2-(1,1-диметилпропил)-1H-бензимидазола,

1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-5-(изоксазолидин-2-илкарбонил)-1H-бензимидазола,

(4R)-2-{[1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]карбонил}-4-метилизоксазолидин-4-ола,

(4S)-2-{[1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]карбонил}-4-метилизоксазолидин-4-ола,

2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-N-метокси-1H-бензимидазол-5-карбоксамида,

2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-N-этокси-1H-бензимидазол-5-карбоксамида,

2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-N-этил-N-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида,

(4R)-2-{[2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-1H-бензимидазол-5-ил]карбонил}изоксазолидин-4-ола,

(4S)-2-{[2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-1H-бензимидазол-5-ил]карбонил}изоксазолидин-4-ола,

2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-5-(изоксазолидин-2-илкарбонил)-1H-бензимидазола,

(4R)-2-{[2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-1H-бензимидазол-5-ил]карбонил}-4-метилизоксазолидин-4-ола,

(4S)-2-{[1-(циклогексилметил)-2-(1,1-диметилпропил)-1Н-бензимидазол-5-ил]карбонил}изоксазолидин-4-ола,

2-трет-бутил-1-(циклогексилметил)-N-этокси-N-этил-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида,

2-трет-бутил-N-метокси-N-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамида,

2-трет-бутил-5-(изоксазолидин-2-илкарбонил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1H-бензимидазола,

2-трет-бутил-1-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-N-метокси-N-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамида

и их фармацевтически приемлемых солей.

включающий стадию взаимодействия соединения формулы III

с соединением R³NHOR⁸ с образованием соединения формулы II,

где Х выбран из Cl, Br, I и ОН;

R¹ выбран из С_1-10алкила, R⁵R⁶N-С_1-6алкила, R⁵O-С_1-6алкила, R⁵C(=O)N(-R⁶)-C_1-6алкила, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-6алкила, С_1-10гидрокарбиламино, R⁵R⁶N-, R⁵O-, R⁵C(=O)N(-R⁶)-, R⁵R⁶NC(=O)N(-R⁷)-, С_3-10циклоалкила, С_3-6гетероциклила и С_3-6гетероциклил-С(=O)-, причем указанные С_1-10алкил, С_3-10циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклил-С(=O)-С_1-6алкил, С_1-10гидрокарбиламино, С_3-10циклоалкил, С_3-6гетероциклил или С_3-6гетероциклил-С(=O)-, использованные в определении R¹, возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

R² выбран из группы, состоящей из С_1-10алкила, С_3-8циклоалкила,

С_3-8циклоалкил-С_1-6алкила, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-6алкила, R⁵R⁶N- и

С_3-6гетероциклоалкила, причем указанные C_1-10алкил, С_3-8циклоалкил,

С_3-8циклоалкил-С_1-6алкил, С_3-6гетероциклоалкил-С_1-6алкил или

С_3-6гетероциклоалкил, использованные в определении R², возможно замещены одной или более группами, выбранными из галогена, метокси, этокси, метила, этила, гидрокси и -NR⁵R⁶;

где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из -Н, С_1-6алкила и двухвалентной C_1-6группы, которая вместе с другим двухвалентным R⁵, R⁶ и R⁷ образует часть кольца;

R³ выбран из С_1-6алкила и двухвалентной

С_1-6группы, которая вместе с двухвалентным R⁸ образует часть кольца; и

R⁸ выбран из -Н, С_1-6алкила и двухвалентной C_1-6группы, которая вместе с двухвалентным R³ образует часть кольца,

где С_3-6гетероциклил, использованный в определении R¹, и С_3-6гетероциклоалкил, использованный в определении R², представляют собой насыщенную кольцевую структуру, имеющую в качестве части структуры кольца один или два гетероатома, независимо выбранных из N и О.