ПРОИЗВОДНЫЕ ДИФЕНИЛА, ПРОИЗВОДНОЕ ФЕНИЛПИПЕРАЗИНА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D295/03 C07D295/04 A61K31/495 

Изобретение относится к производным дифенила, в частности оно касается производных дифенила, которые проявляют антагонизм по отношению к 2-дифаминрецепторам и/или к 2-серотонинрецепторам и которые клинически используют в качестве лечебно-облегчающих средств для психических расстройств, таких как нарушение работы сосудов головного мозга, агрессивное поведение вследствие старческого слабоумия, психическое возбуждение, пориомания, бред, галлюцинация, гиперкинез, шизофрения, эмоциональное расстройство, депрессия, невроз, психофизиологическое расстройство и невроз страха.

У пожилых людей часто встречаются психические расстройства, такие как нарушение работы сосудов головного мозга и слабоумие, что является существенной проблемой стареющего общества. Во многих случаях эти расстройства сопровождаются психическими нарушениями и/или расстройствами поведения, конкретно проявляющимися в виде бреда, галлюцинации, гиперкинеза, пориомании, психического возбуждения или других признаков или симптомов. Эти признаки и симптомы не только оказывают вредное влияние на самого больного, но и требуют ежедневной заботы о больном, что является тяжелой ношей для окружающих. Поэтому создания высокополезного клинически лекарственного средства, пригодного для медикаментозного лечения вышеупомянутых психических расстройств, ожидали не только больные и их семьи, но и все общество.

В настоящее время в качестве лечебного и облегчающего (снижающего интенсивность симптомов) средства для вышеупомянутых болезней разрешен только Тиаприд, а также используют Галоперидол, который является лекарством против шизофрении, хотя в показаниях, для которых он эффективен, упомянутые болезни не указаны.

Как новые соединения, проявляющие антипсихотическую активность, в публикации A N 196132 европейского патента раскрыты производные бензизотиазола и бензизоксазола, а в патенте США N 5021421 раскрыты производные пиридина.

Тиаприд и Галоперидол являются лекарственными средствами, проявляющими антагонизм по отношению к 2-дофамин (D₂)-рецепторам. Недостатком лекарственного средства этого типа является то, что оно вызывает как вредную реакцию внепирамидный синдром, включающий дистонию (гипермиотония или мышечная гипотония), гипокинез (неподвижность), гиперкинез (чрезмерная подвижность) и т.д., хотя лекарственное средство клинически эффективно.

Рисперидон, являющийся представительным примером производного бензизоксазола, раскрытого в вышеупомянутой публикации A N 196132, разрешен в качестве лекарственного средства против шизофрении в Соединенных Штатах Америки, Соединенном Королевстве Великобритании и Канаде. Однако это лекарственное средство имеет недостатки, состоящие в том, что при его использовании имеет место падение кровяного давления как вредная реакция, обусловленная α₁-блокирующим действием лекарственного средства, и удлиняется интервал QT_c в электрокардиограмме, что вызывает аритмию, которая нежелательна, особенно при введении этого лекарства в организм больного престарелого возраста.

Производное пиридина, раскрытое в вышеупомянутом патенте США N 5021421, также является сильным антагонистом 2-дофаминрецепторов и потому, как и Тиаприд или Галоперидол, может вызвать внепирамидный синдром. Кроме того, производное пиридина пока еще не имело клинического применения, так что его безопасность при длительном применении не очевидна.

Как описано выше, все еще не найдено лечебно-облегчающее средство для психических расстройств, таких как нарушение работы сосудов головного мозга, агрессивное поведение, обусловленное старческим слабоумием, психическое возбуждение, пориомания, бред, галлюцинация, гиперкинез, шизофрения, эмоциональное расстройство, депрессия, невроз, психофизиологическое расстройство и невроз страха, которое бы имело высокую клиническую полезность и было в высшей степени безопасным.

Задача настоящего изобретения состоит в создании новых производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей, которые бы проявляли антагонизм по отношению к 2-дифаминрецепторам и к 2-серотонинрецепторам, были клинически полезны как лечебно-облегчающие средства для психических заболеваний, были более совершенными в отношении вредного внепирамидного синдрома по сравнению с известными антагонистами 2-дофаминрецепторов, такими как Тиаприд и Галоперидол, и не давали вредных реакций, вызываемых вышеупомянутым производным бензилоксазола (таким, как Рисперидон), например снижения кровяного давления и вызывания аритмии.

Другой задачей настоящего изобретения является создание способов получения описанных выше производных дифенила.

И еще одной целью настоящего изобретения является создание производных фенилпиперазина и их солей, которые были бы пригодны для использования в качестве промежуточных продуктов при получении описанных выше производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей.

Данные изобретатели провели широкие исследования в поисках очень безопасного и полезного лечебно-облегчающего средства для психических заболеваний, которое бы проявляло антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и не вызывало внепирамидный синдром, падение кровяного давления, аритмию или другую вредную реакцию, причем их внимание было обращено на соединения, проявляющие антагонизм по отношению как к 2-дофаминрецепторам, так и к 2-серотонинрецепторам. В результате они нашли, что специфические производные дифенила и их фармакологически приемлемые соли, являющиеся новыми соединениями, оказывают превосходное лечебно-облегчающее действие против психических расстройств и имеют высокую безопасность, обеспечивая при этом решение вышеупомянутых проблем. На основе этой находки и осуществлено настоящее изобретение.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается производное дифенила, представленное приведенной ниже формулой I, или его фармакологически приемлемая соль

где
R¹ - атом водорода, атом галогена, гидроксильная, амино-, циано-, пирролидильная, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, циано(низшая)алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, амино(низшая)алкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, низшая алкоксиалкильная, гетероарилалкильная, галогенированная гетероарилалкильная, низшая ацилалкильная, гетероарилалкоксиалкильная, циклоалкилоксиалкильная, аралкилоксиалкильная, алкенилоксиалкильная, низшая алкоксикарбонилалкильная, низшая алкоксиалкоксиалкильная, арилгидроксиалкильная, гидроксигетероарилалкильная, циклоалкилалкоксиалкильная, алкенильная, галогенированная алкенильная, алкинильная, аралкильная, галогенированная аралкильная, гидроксиаралкильная, галогенированная гидроксииминоаралкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси, низшая алкоксиалкокси-, арильная, гидроксиарильная, галогенированная арильная, низшая алкоксиарильная, гетероарильная, гидроксигетероарильная, галогенированная гетероарильная, низшая алкоксигетероарильная, формильная, низшая ацильная, ароматическая ацильная, гетероароматическая ацильная, аралкилкарбонильная, циклоалкилалкилкарбонильная, гетероарилалкилкарбонильная, галогенированная аралкилкарбонильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная, низшая алкиламино-, низшая алкилсульфониламино-, галогенированная низшая алкилсульфониламино-, арилсульфониламино-, галогенированная арилсульфониламино-, аралкилсульфониламино-, цикло(простой)эфирная, низшая циклическая ацетальная, низшая циклическая тиоацетальная, низшая алкилсульфинильная, арилсульфинильная, аралкилсульфинильная, гетероарилсульфинильная, низшая алкилсульфонильная, арилсульфонильная, аралкилсульфонильная, гетероарилсульфонильная, циклоалкилсульфонильная, аминосульфонильная, низшая алкиламиносульфонильная, ариламиносульфонильная, пирролидилсульфонильная, циклоалкиламиносульфонильная, галогенированная низшая алкилсульфонильная, галогенированная арилокси(низшая)алкилсульфонильная или циано(низшая)алкилсульфонильная группа;
R² и R³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый - атом водорода, атом галогена, циано-, гидроксильная, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкоксиалкильная, низшая алкоксильная или галогенированная низшая алкоксильная группа;
R⁴ - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, гидрокси(низший)алкильная, гидроксииминометильная или формильная группа;
R⁵ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, гетероарилалкильная, аралкильная, низшая алкоксикарбонильная или арилоксикарбонильная группа; и
n = 0 или целому числу от 1 до 3.

Из описанных выше производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей предпочтительными являются соединения, представленные приведенной ниже формулой II, и их фармакологически приемлемые соли

где
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n - такие, как указанные выше.

Из описанных выше производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей особо предпочтительными являются те, что представлены вышеприведенной формулой I, где R¹ - галогенированная низшая алкильная группа или низшая алкилсульфониламиногруппа; R² - атом галогена или низшая алкоксигруппа; R³ - атом галогена, низшая алкильная группа или цианогруппа; R⁴ - атом водорода или атом галогена; R⁵ - атом водорода, низшая алкильная группа или гидрокси(низшая)алкильная группа; и n = 0, и их фармакологически приемлемые соли.

Из описанных выше производных дифенила и их фармакологически приемлемых солей особенно предпочтительны те, что представлены приведенной ниже формулой II', и их фармакологически приемлемые соли

где
R¹ - атом водорода, атом галогена, гидроксильная, амино-, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси-, низшая алкоксиалкильная, низшая алкоксиалкокси-, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, галогенированная гетероарилалкильная, циано(низшая)алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, амино(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная, циано-, формильная, низшая ацильная, аралкилкарбонильная, цикло(простой)эфирная, алкенильная, алкинильная, низшая алкилсульфинильная, низшая алкилсульфонильная, низшая алкиламиносульфонильная, ариламиносульфонильная, низшая алкилсульфониламино-, галогенированная низшая алкилсульфониламино- или арилсульфониламиногруппа;
R² и R³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждая - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси- или цианогруппа;
R⁴ - атом водорода или атом галогена;
R⁵ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная или арилоксикарбонильная группа; и
n = 0 или целому числу от 1 до 3.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением предлагается лечебно-облегчающее средство против психических расстройств, которое содержит вышеупомянутое производное дифенила формулы I или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного (действующего) компонента.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются фармакологическая композиция, которая содержит эффективное в отношении лечения или облегчения состояния количество вышеупомянутого производного дифенила формулы I или его фармакологически приемлемой соли и фармакологически приемлемый носитель, применение вышеупомянутого производного дифенила формулы I или его фармакологически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или облегчения течения болезни, против которой эффективен антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и/или к 2-серотонинрецепторам, и способ лечения или облегчения течения болезни, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества вышеупомянутого производного дифенила формулы I или его фармакологически приемлемой соли в организм больного, страдающего от болезни, против которой эффективен антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и/или к 2-серотонинрецепторам.

И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагаются способы получения вышеупомянутых производных дифенила, конкретно описанные ниже.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается производное фенилпиперазина, представленное приведенной ниже общей формулой XXVII, или его соль

где
R² - атом водорода, атом галогена, циано-, гидроксильная, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкоксиалкильная, низшая алкокси- или галогенированная низшая алкоксигруппа;
R¹⁰ - галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, атом галогена, низшая алкилсульфонильная, низшая алкоксикарбонильная, карбонильная, алкенильная, (пиридилтио)карбонильная или низшая ацильная группа; и
R¹¹ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, три(низший)алкил)силилокси(низшая)алкильная, гетероарилалкильная, аралкильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная или аминозащитная группа.

Из описанных выше производных фенилпиперазина и их солей предпочтительны те, что представлены приведенной выше формулой XXVII, в которой R² - такой, как указанный выше; R¹⁰ - галогенированная низшая алкильная группа или гидрокси(низшая)алкильная группа; и R¹¹ - атом водорода, гидрокси(низшая) алкильная группа или аминозащитная группа, и их соли.

Из описанных выше производных фенилпиперазина и их солей особо предпочтительны те, что представлены приведенной выше формулой XXVII, в которой R² - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси- или цианогруппа; R¹⁰ - галогенированная низшая алкильная группа или гидрокси(низшая)алкильная группа; и R¹¹ - атом водорода, гидрокси(низшая)алкильная группа или аминозащитная группа, и их соли.

Дополнительно объем и применимость изобретения будут ясны из приведенного ниже подробного описания. Но нужно понимать, что подробное описание и конкретные примеры, показывающие предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения, даны лишь для иллюстрации изобретения, так как возможны различные изменения и дополнения в пределах существа и объема изобретения, очевидные для специалистов в данной области техники из этого подробного описания.

Конкретными примерами атома галогена являются атомы хлора, атом фтора, атом брома и атом йода, из которых предпочтительны атом фтора и атом хлора. Конкретными примерами низшей алкильной группы являются алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, такие как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная и гексильная группы; галогенированная низшая алкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одним атомом галогена, и конкретными ее примерами являются фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, фторэтильная, фторпропильная и хлорбутильная и хлорпентильная группы; низшая алкоксигруппа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, к которой присоединен атом кислорода, и конкретными ее примерами являются метокси-, этокси- и пропоксигруппы; галогенированная низшая алкоксигруппа представляет собой описанную выше низшую алкоксигруппу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одним атомом галогена, и конкретными ее примерами являются фторметоксигруппа и хлорэтоксигруппа; низшая алкоксиалкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен низшей алкоксигруппой, и конкретными ее примерами являются метоксиметильная, метоксиэтильная и метоксипропильная группы; низшая алкоксиалкоксигруппа представляет собой описанную выше низшую алкоксигруппу, в которой атом водорода, связанный с атомом углерода, замещен низшей алкоксигруппой, и конкретными ее примерами являются метоксиметоксигруппа, метоксиэтоксигруппа и метоксипропоксигруппа; конкретными примерами арильной группы являются фенильная, толильная (-C₆H₄CH₃), ксилильная [-C₆H₃(CH₃)₂], метоксифенильная,
хлорфенильная, бромфенильная, фторфенильная, нитрофенильная и цианофенильная группы; конкретными примерами аралкильной группы являются бензильная, метилбензильная, фенетильная и фенилпропильная группы; конкретными примерами гетероарильной группы являются тиенильная, фуранильная, пиранильная, имидазолильная, тиазолильная, пиридильная и пиразильная группы; конкретными примерами гетероарилалкильной группы являются тиенилметильная, фурфурильная, имидазолилметильная, тиазолилметильная, пиридилметильная и пиразилметильная группы; галогенированная гетероарилалкильная группа представляет собой описанную выше гетероарилалкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одним атомом галогена; циано(низшая)-алкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одной цианогруппой; гидрокси(низшая)алкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одной гидроксильной группой; амино(низшая)алкильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одной аминогруппой; низшая алкоксикарбонильная группа представляет собой описанную выше низшую алкоксигруппу, к которой присоединена карбонильная группа, и ее конкретными примерами являются метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы; арилоксикарбонильная группа представляет собой описанную выше арильную группу, к которой присоединен атом кислорода, имеющий связанную с ним карбонильную группу, и конкретными ее примерами являются феноксикарбонильная, толилоксикарбонильная и ксилилоксикарбонильная группы; низшая ацильная группа представляет собой низшую алкильную группу, которая имеет 1-6 атомов углерода и к которой присоединена карбонильная группа, и конкретными ее примерами являются ацетильная, пропионильная, бутирильная и валерильная группы; конкретными примерами ароматической ацильной группы являются бензоильная, анизоильная, нитробензоильная, хлорбензоильная, цианбензоильная, толуоильная и ксилоильная группы; конкретными примерами цикло(простой)эфирной группы являются тетрагидрофуранильная и тетрагидропиранильная группы; конкретными примерами алкенильной группы являются винильная, пропенильная и бутенильная группы; конкретным примером алкинильной группы является пропаргильная группа; низшая алкилсульфинильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, к которой присоединена сульфинильная группа (-SO-), и ее конкретными примерами являются метансульфинильная и этансульфинильная группы; низшая алкилсульфонильная группа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, к которой присоединена сульфонильная группа (-SO₂-), и конкретными ее примерами являются метансульфонильная и этансульфонильная группы; низшая алкиламиносульфонильная группа представляет собой аминосульфонильную группу (>NSO₂-), в которой с атомом N связаны одна описанная выше низшая алкильная группа и один атом водорода или две описанные выше низшие алкильные группы, и конкретными ее примерами являются метиламиносульфонильная и диметиламиносульфонильная группы; ариламиносульфонильная группа представляет собой аминосульфонильную группу, в которой с атомом N связаны одна описанная выше арильная группа или две таких группы, и ее конкретными примерами являются фениламиносульфонильная и дифениламиносульфонильная группы; низшая алкилсульфониламиногруппа представляет собой описанную выше низшую алкильную группу, к которой присоединена сульфониламиногруппа (-SO₂NH-), и ее конкретными примерами являются метансульфониламиногруппа, этансульфониламиногруппа, пропансульфониламиногруппа и бутансульфониламиногруппа; галогенированная низшая алкилсульфониламиногруппа представляет собой описанную выше низшую алкилсульфониламиногруппу, в которой атом водорода замещен по крайней мере одним атомом галогена; арилсульфониламиногруппа представляет собой описанную выше арильную группу, к которой присоединена сульфониламиногруппа (-SO₂NH-), и конкретными ее примерами являются бензолсульфониламиногруппа и толуолсульфониламиногруппа; циклическая ацетальная группа представляет собой алкилдиоксиметильную группу, и конкретными ее примерами являются 1,3-диоксолан-2-ильная и 1,3-диоксан-2-ильная группы; и циклическая тиоацетальная группа представляет собой алкилдитиометильную группу, примером которой является 1,3-дитиан-2-ильная группа. В частности, является предпочтительным, чтобы R¹ был галогенированной низшей алкильной группой или низшей алкилсульфониламиногруппой, R² - атомом галогена или низшей алкоксигруппой, R³ - атомом галогена, низшей алкильной группой или цианогруппой, R⁴ - атомом водорода или атомом галогена, R⁵ - атомом водорода, низшей алкильной группой или гидрокси(низшей)алкильной группой и n был равен 0. Кроме того, является предпочтительным, чтобы заместитель, представленный формулой -(SH₂)-пиперазин-R⁵, был присоединен в положении 3 скелета 1,1'-дифенила, хотя место замещения особо не ограничивают.

Более конкретными примерами производного дифенила в соответствии с настоящим изобретением, представленного приведенной выше формулой I или II, являются следующие соединения (хотя производное, представленное формулой I или II, не ограничивается ими):
(1) 1-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(2) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5- (1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(3) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксикарбонил]фенилпиперазин,
(4) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-амино]фенилпиперазин,
(5) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] - фенилпиперазин,
(6) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино]- фенилпиперазин,
(7) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]- фенилпиперазин,
(8) 1-метил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(9) 1-этил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(10) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] - фенилпиперазин,
(11) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5- (1-фторпропил)]-фенилпиперазин,
(12) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(13) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(14) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(15) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(16) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино] - фенилпиперазин,
(17) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин,
(18) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]- фенилпиперазин,
(19) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-этансульфониламино]- фенилпиперазин,
(20) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин,
(21) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]- фенилпиперазин,
(22) 2-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-этансульфониламино]- фенилпиперазин,
(23) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин,
(24) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]- фенилпиперазин,
(25) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфониламино]- фенилпиперазин,
(26) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-хлорметил)фенилпиперазин,
(27) 1-этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор(4-пентенил)]}- фенилпиперазин,
(28) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторбутил)]- фенилпиперазин,
(29) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторпентил)] фенилпиперазин,
(30) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин,
(31) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-фтор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин,
(32) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фтор-3-метилбутил)] фенилпиперазин,
(33) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторэтил)] фенилпиперазин,
(34) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин,
(35) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин,
(36) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1,1-дифторпропил)] фенилпиперазин,
(37) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-метокси)фенилпиперазин,
(38) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси)фенилпиперазин,
(39) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-гидрокси)фенилпиперазин,
(40) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропил)фенилпиперазин,
(41) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-изопропокси)фенилпиперазин,
(42) 1-этил-4-(3-фенил-4-изопропокси)фенилпиперазин,
(43) 1-этил-4-(3-фенил-4-гидрокси)фенилпиперазин,
(44) 1-этил-4-[2-метокси-3-фенил-5-(3-гидроксипропил)] фенилпиперазин,
(45) 1-гидроксиэтил-4-(3,5-дифенил-4-метокси)фенилпиперазин,
(46) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропил)] фенилпиперазин,
(47) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксиэтил)] фенилпиперазин,
(48) 1-этил-4-[2-метокси-3-фенил-5-(2-гидроксиэтил)] фенилпиперазин,
(49) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-метоксипропил)] фенилпиперазин,
(50) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-метоксиметоксипропил)] фенилпиперазин,
(51) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этил)фенилпиперазин,
(52) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-цианпропил)] фенилпиперазин,
(53) 1-(2-фторэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропил] фенилпиперазин,
(54) 1-этил-4-[3-(4-метоксифенил)-4-метокси-5-пропил] фенилпиперазин,
(55) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-метоксикарбонил) фенилпиперазин,
(56) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксипропил)] фенилпиперазин,
(57) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фторэтил)] фенилпиперазин,
(58) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-фторпропил)] фенилпиперазин,
(59) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-изопропил] фенилпиперазин,
(60) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-6-изопропил] фенилпиперазин,
(61) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксиизопропил)] фенилпиперазин,
(62) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-бутоксипропил)] фенилпиперазин,
(63) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропионил) фенилпиперазин,
(64) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксипропил)] фенилпиперазин,
(65) 1-этил-4-[3-(2-фторфенил)-4-метокси-5-пропил)] фенилпиперазин,
(66) 1-этил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-4-метокси-5-пропил)] фенилпиперазин,
(67) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторизопропил)] фенилпиперазин,
(68) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксиизопропил)] фенилпиперазин,
(69) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(70) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-циан)фенилпиперазин,
(71) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фуранил)] фенилпиперазин,
(72) 1-этил-4-[3-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-5-пропил)] фенилпиперазин,
(73) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил) фенилпиперазин,
(74) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(4-фторфенил)ацетил] фенилпиперазин,
(75) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксифенетил)] фенилпиперазин,
(76) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-тетрагидрофуранил)] фенилпиперазин,
(77) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторфенетил)] фенилпиперазин,
(78) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридил)] фенилпиперазин,
(79) 1-этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[4-фтор-(1-гидроксиимино) фенетил]} фенилпиперазин,
(80) 1-этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-2-(2-пиридил)этил]} фенилпиперазин,
(81) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-пропенил)] фенилпиперазин,
(82) 1-этил-4-[3-(3-фторфенил)-4-метокси-5-пропил] фенилпиперазин,
(83) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-гидроксиметил) фенилпиперазин,
(84) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(4-пиридил)ацетил] фенилпиперазин,
(85) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-метансульфинил) фенилпиперазин,
(86) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этансульфинил) фенилпиперазин,
(87) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-формил) фенилпиперазин,
(88) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1,3-диоксан-2-ил)] фенилпиперазин,
(89) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-циклопропанацетил) фенилпиперазин,
(90) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридилкарбонил)] фенилпиперазин,
(91) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-амино)фенилпиперазин,
(92) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-этоксикарбонилэтил)] фенилпиперазин,
(93) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридил)гидроксиметил]- фенилпиперазин,
(94) 1-этил-4-(3-фенил-5-пропил-6-метокси)фенилпиперазин,
(95) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-ацетилэтил)] фенилпиперазин,
(96) 1-этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[1-(2-пиридилметокси)- пропил]}фенилпиперазин,
(97) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин,
(98) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-пропиламино)фенилпиперазин,
(99) 1-(3-фенил-4-гидрокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин,
(100) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бензилсульфинил)- фенилпиперазин,
(101) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бензолсульфониламино)- фенилпиперазин,
(102) 1-этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-2-(4-пиридил)этил]}- фенилпиперазин,
(103) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(N-этансульфонил-N- метиламино)]фенилпиперазин,
(104) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этиламиносульфонил)- фенилпиперазин,
(105) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-аминосульфонил)- фенилпиперазин,
(106) 1-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин,
(107) 1-бензил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин,
(108) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(109) 1-гидроксиэтил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)- фенилпиперазин,
(110) 1-этил-4-[3-фенил-5-(1-фторпропил)фенилпиперазин,
(111) 1-этил-4-(3-фенил-5-пропионил)фенилпиперазин,
(112) 1-этил-4-[3-(2-толил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(113) 1-этил-4-[3-(2-метоксифенил)-4-метокси-5-пропил]- фенилпиперазин,
(114) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этансульфонил)фенилпиперазин,
(115) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-диметиламиносульфонил)- фенилпиперазин,
(116) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-пирролидинилсульфонил)]- фенилпиперазин,
(117) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил) сульфониламино] фенилпиперазин,
(118) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(4- фторфенилсульфониламино)]фенилпиперазин,
(119) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)]- фенилпиперазин,
(120) 1-этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-этансульфонил)фенилпиперазин,
(121) 1-этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-пропионил)фенилпиперазин,
(122) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-пирролидилсульфонил)]- фенилпиперазин,
(123) 1-этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5-(1-фторпропил)}- фенилпиперазин,
(124) 1-этил-4-[3-(2-метоксифенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(125) 1-этил-4-[3-(2,4-дифторфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(126) 1-этил-4-[3-(2-метоксиметилфенил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)]фенилпиперазин,
(127) 1-этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5- циклопропанаминосульфонил} фенилпиперазин,
(128) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-метилпропил)]фенилпиперазин,
(129) 1-этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5- циклопропилметилсульфонил} фенилпиперазин,
(130) 1-этил-4-(3-фенил-4-фтор-5-этансульфонил)фенилпиперазин,
(131) 1-[3-(4-пиридил)пропил] -4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)] фенилпиперазин,
(132) 1-пропил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(133) 1-этил-4-[3-(2-гидроксиметилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)- фенилпиперазин,
(134) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин,
(135) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-диметиламиносульфонил]- фенилпиперазин,
(136) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-метансульфонил]- фенилпиперазин,
(137) 1-этил-4-[3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(138) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-этилпропил)]фенилпиперазин,
(139) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-метансульфонил]фенилпиперазин,
(140) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфонил]- фенилпиперазин,
(141) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фтор-4-пентил)]- фенилпиперазин,
(142) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропиламиносульфонил]- фенилпиперазин,
(143) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино] - фенилпиперазин,
(144) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)- сульфониламино]фенилпиперазин,
(145) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-циан-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(146) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(3-хлорпропил) сульфониламино]фенилпиперазин,
(147) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-фениламиносульфонил]- фенилпиперазин,
(148) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бензилоксиметил]- фенилпиперазин,
(149) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропоксиметил]- фенилпиперазин,
(150) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(4-пиридил)метоксиметил]- фенилпиперазин,
(151) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропансульфонил]- фенилпиперазин,
(152) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бутансульфонил]- фенилпиперазин,
(153) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фторэтан)сульфонил] - фенилпиперазин,
(154) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксиметил]фенилпиперазин,
(155) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-гидроксибутил)]- фенилпиперазин,
(156) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-аллилоксиметил]- фенилпиперазин,
(157) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-циклопропилметоксиметил]- фенилпиперазин,
(158) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-пирролидинил)]- фенилпиперазин,
(159) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] - фенилпиперазин,
(160) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бензилсульфониламино]- фенилпиперазин,
(161) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфонил]- фенилпиперазин,
(162) 1-этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[3-(4-фторфенокси)пропан]- сульфонил}фенилпиперазин,
(163) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5- изопропилсульфониламино]фенилпиперазин,
(164) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-цианэтилсульфонил)]- фенилпиперазин,
(165) 1-этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-пропансульфониламино)- фенилпиперазин,
(166) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-дифторметил]- фенилпиперазин,
(167) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1,1-дифторпропил)]- фенилпиперазин,
(168) 1-этил-4-[3-(4-метоксифенил)-4-хлор-5- пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(169) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-метансульфониламино]- фенилпиперазин,
(170) 1-этил-4-[3-(2,4-дихлорфенил)-4-хлор-5- пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(171) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропандитио]фенилпиперазин,
(172) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1,3-дитиан-2-ил)]- фенилпиперазин,
(173) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламинометил]- фенилпиперазин,
(174) 1-метил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропансульфонил]- фенилпиперазин,
(175) 1-этил-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин,
(176) 1-гидроксиэтил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил]фенилпиперазин,
(177) 1-этил-4-[3-(2-формилфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин,
(178) 1-этил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]- фенилпиперазин,
(179) 1-(2-пиридилэтил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил]фенилпиперазин,
(180) 1-(2-пиридилметил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил] фенилпиперазин,
(181) 1-(3-пиридилметил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил] фенилпиперазин,
(182) 1-(4-пиридилэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил] фенилпиперазин,
(183) 1-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил]- фенилпиперазин,
(184) 1-(2-фторэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил]фенилпиперазин,
(185) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-пропенил)]- фенилпиперазин,
(186) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-хлорпропил)] - фенилпиперазин,
(187) 1-метил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(188) 1-метил-4-[3-(2-гидроксиметилфенил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)]фенилпиперазин,
(189) 1-этил-4-[3-(2-фторметилфенил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)]фенилпиперазин,
(190) 1-метил-4-[3-(2-фторметилфенил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)]фенилпиперазин,
(191) 1-этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5-(1- фторпропил]}фенилпиперазин,
(192) 1-[2-(2-пиридил)этил]-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)]фенилпиперазин,
(193) 1-[2-(2-пиридил)этил]-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)] фенилпиперазин,
(194) 1-этил-4-[3-(2,6-ксилил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин,
(195) 1-этил-4-{3-(2-трифторметилфенил)-4-хлор-5-[1- фторпропил]}фенилпиперазин,
(196) 1-этил-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] - фенилпиперазин,
(197) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-(1- фторпропил)]фенилпиперазин,
(198) 1-(2-гидроксиэтил)-4-{3-(2-трифторметилфенил)-4-хлор-5- [1-фторпропил]}фенилпиперазин,
(199) 1-метил-4-{3-(2-толил)-4-хлор-5-[1-фторпропил]}- фенилпиперазин, и
(200) 1-(2-гидроксиэтил)-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5- [1-фторпропил] }фенилпиперазин.

Представленное формулой I или II производное дифенила в соответствии с настоящим изобретением может быть получено следующими ниже способами, хотя способы получения производного ими не ограничиваются.

(1) Производные дифенила, представленные формулой I или II, где R¹ - галогенированная низшая алкильная группа, R³ - цианогруппа, R⁵ - гидрокси(низшая)алкильная группа и n=0.

Производное III фенилпиперазина защищают для образования защищенного производного IV фенилпиперазина; производное IV вводят во взаимодействие с алкилмагнийгалогенидом для образования защищенного производного V гидроксиалкилфенилпиперазина; производное V вводят во взаимодействие с галогенирующим агентом, таким как гексафторпропендиэтиламин, диэтиламиносератрифторид (далее обозначаемый сокращением "DAST"), тионилхлорид и сульфурилхлорид, для образования защищенного производного VI галогенированного алкилфенилпиперазина; производное VI вводят во взаимодействие с 2-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензальдегидом в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия (O) и карбоната цезия для образования защищенного производного VII галогенированного алкилдифенилпиперазина; производное VII вводят во взаимодействие с гидроксиламином для образования защищенного производного VIII галогенированного алкилоксимдифенилпиперазина; производное VIII вводят во взаимодействие с уксусным ангидридом в присутствии пиридина и 4-диметиламинопиридина для образования защищенного производного IX галогенированного алкилциандифенилпиперазина; производное IX обрабатывают кислотой для образования производного X галогенированного алкилциандифенилпиперазина; и производное X вводят во взаимодействие с галогенированным алканоилом.

Защищенное производное V гидроксиалкилфенилпиперазина и следующие за ним соединения могут иметь асимметрический атом углерода в молекуле, и целевое соединение может быть получено в виде оптически активного вещества либо путем оптического разделения соответствующего соединения, либо путем асимметрического синтеза, если это необходимо. При оптическом разделении в качестве реагентов для его осуществления могут быть использованы оптически активная цис-2-бензамидоциклогенксанкарбоновая кислота (далее сокращенно называемая как "цис-кислота"), оптически активная дибензоилвинная кислота (далее сокращенно обозначаемая как "DBTA"), дипаратолуоилвинная кислота (далее сокращенно обозначаемая как "DTTA") и т.п.

Этот способ проиллюстрирован схемой реакции I (см. в конце описания), где R², R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ такие, как указанные выше.

(2) Производные дифенила, представленные формулой I или II, где R¹ - галогенированная низшая алкильная группа, R³ - одна из многочисленных групп, содержащих цианогруппу, R⁵ - одна из многочисленных групп, содержащих гидрокси(низшую)алкильную группу, и n = 0.

Такие производные дифенила могут быть получены одним из следующих трех способов:
(I) Производное XIV сложного эфира нитробензойной кислоты гидролизуют, и полученный продукт вводят во взаимодействие с хлорирующим агентом, таким как оксалилхлорид, для образования производного XV нитробензоилхлорида; это производное XV вводят во взаимодействие с эфиром алкилмалоновой кислоты в присутствии основания для образования производного XVI эфира малоновой кислоты; это производное XVI обрабатывают кислотой или основанием для образования производного XVII ацилнитробензола; это производное XVII восстанавливают борогидридом натрия, B-хлоридом диизопиноканфенилбора (Dip-хлорид) или т.п.; полученный продукт вводят во взаимодействие с галогенирующим агентом для образования производного XVIII галогенированного алкилнитробензола; это производное XVIII восстанавливают в производное XIX галогенированного алкиланилина; это производное XIX вводят во взаимодействие с бис(2-хлорэтил)амином для образования производного XX галогенированного алкилфенилпиперазина; это производное XX вводят во взаимодействие с производным 2-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензола или т.п. в присутствии трифенилфосфинпалладия [Pd(PPh₃)₄] и трикалийфосфата для образования производного XXI дифенилпиперазина; и это производное XXI вводят во взаимодействие с галогенированным алканоилом или т.п.

Производное XVIII галогенированного алкилнитробензола и следующие за ним соединения могут иметь в своей молекуле асимметрический атом углерода, и целевое соединение может быть получено в виде оптически активного вещества либо путем оптического разделения соответствующего соединения, либо путем асимметрического синтеза, если это необходимо.

(II) Производное III фенилпиперазина, полученное из производного XIV сложного эфира нитробензойной кислоты, защищают для образования защищенного производного XXII пиперазилбензойной кислоты; это производное XXII вводят во взаимодействие с 2-меркаптопиридином или т. п. для образования активного сложного эфира; этот эфир вводят во взаимодействие с реактивом Гриньяра, таким как алкилмагнийбромид, для образования защищенного производного XXIII ацилфенилпиперазина; это производное XXIII восстанавливают борогидридом натрия или т.п. для образования защищенного производного V гидроксиалкилфенилпиперазина; это производное V вводят во взаимодействие с галогенирующим агентом для образования защищенного производного VI галогенированного алкилфенилпиперазина; с этого производного VI снимают защиту для образования производного XX галогенированного алкилфенилпиперазина; и это производное XX обрабатывают так, как в способе (I).

Защищенное производное V гидроксиалкилфенилпиперазина и следующие за ним соединения могут иметь в своей молекуле асимметрический атом углерода, и целевое соединение может быть получено в виде оптически активного вещества либо путем оптического разделения соответствующего соединения, либо путем асимметрического синтеза, если это необходимо.

(III) Производное XXIV диброманилина вводят во взаимодействие с бис(2-хлорэтил)амином для образования производного XXV дибромфенилпиперазина; это производное XXV защищают для образования защищенного производного XXVI дибромфенилпиперазина; это производное XXVI превращают в защищенное производное V гидроксиалкилфенилпиперазина либо путем введения производного XXVI с основанием и ангидридом кислоты для образования защищенного производного XXIII ацилфенилпиперазина и превращения производного XXIII в производное V, либо путем введения производного XXVI во взаимодействие с основанием и низшим алифатическим альдегидом; и указанное производное V обрабатывают так, как в способе (II).

Указанные способы (I) - (III) могут быть проиллюстрированы схемой реакции II (см. в конце описания), где R², R³, R⁴, R⁷ и R⁹ - такие, как указанные выше, R¹² - низшая алкильная группа, L - уходящая группа и Ph - фенильная группа.

(3) Производные дифенила, представленные формулой I или II, где R¹ - низшая алкилсульфониламиногруппа, R³ и R⁵ - одинаковые или отличающиеся друг от друга и представляющие каждый низшую алкильную группу или т.п. и n = 0.

Производное III фенилпиперазина вводят во взаимодействие с алкилгалогенидом для образования производного XI фенилалкилпиперазина; производное XI вводят во взаимодействие с толилборной кислотой в присутствии ацетата палладия для образования производного XII дифенилалкилпиперазина; производное XII гидролизуют; продукт этого гидролиза вводят во взаимодействие с этилхлоркарбонатом в присутствии триэтиламина; полученный продукт вводят во взаимодействие последовательно с азидом натрия и основанием для образования производного XIII аминодифенилалкилпиперазина; и производное XIII вводят во взаимодействие с алкилсульфонилгалогенидом.

Этот способ проиллюстрирован схемой реакции III (см. в конце описания), где R², R³, R⁴, R⁶ и R⁹ - такие, как указанные выше.

Производные дифенила в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены одним из описанных выше способов получения из, например, известных производных 2-фенил-[1,3,2] -диоксаборинана и известных производных фенилборной кислоты, конкретные примеры которых представлены ниже.

Следующие ниже производные 2-фенил-[1,3,2]-диоксаборинана и производные фенилборной кислоты могут быть также получены известными способами синтеза.

Конкретные примеры производных 2-фенил-[1,3,2]-диоксаборинана (в скобках даны регистрационные номера в CAS-реестре):
(1) 2-фенил-[1,3,2]-диоксаборинан [4406-7-3],
(2) 2-(4-фторфенил)-[1,3,2]-диоксаборинан [156942-21-1],
(3) 2-(4-бромфенил)-[1,3,2]-диоксаборинан [54947-91-0],
(4) 2-(4-метоксифенил)-[1,3,2]-диоксаборинан [155826-85-0],
(5) 2-(4-цианфенил)-[1,3,2]-диоксаборинан [152846-62-3],
(6) 2-(2-метоксифенил)-[1,3,2]-диоксаборинан [141522-26-1], и
(7) 2-(2,4-дихлорфенил)-[1,3,2]-диоксаборинан [73852-21-8].

Конкретные примеры производных фенилборной кислоты (в скобках даны регистрационные номера в CAS-реестре):
(1) фенилборная кислота [98-90-6],
(2) 2-фторфенилборная кислота [1993-03-9],
(3) 3-фторфенилборная кислота [768-35-41],
(4) 4-фторфенилборная кислота [1765-93-1],
(5) 2-хлорфенилборная кислота [3900-89-8],
(6) 3-хлорфенилборная кислота [63503-60-6],
(7) 4-хлорфенилборная кислота [1679-18-1],
(8) 3-бромфенилборная кислота [89598-96-9],
(9) 4-бромфенилборная кислота [5467-74-3 или 130869-99-7],
(10) 4-иодфенилборная кислота [5122-99-6],
(11) 2-цианфенилборная кислота [138642-62-3],
(12) 3-цианфенилборная кислота [150255-96-2],
(13) 4-цианфенилборная кислота [126747-14-6],
(14) 2-трифторметилфенилборная кислота [1423-27-4],
(15) 3-трифторметилфенилборная кислота [1423-26-3],
(16) 4-трифторметилфенилборная кислота [128796-39-4],
(17) 2-этилфенилборная кислота [90002-36-1],
(18) 3-этилфенилборная кислота [90555-65-0],
(19) 4-этилфенилборная кислота [63139-21-9],
(20) 2-формилфенилборная кислота [40138-16-7],
(21) 3-формилфенилборная кислота [87199-16-4],
(22) 4-формилфенилборная кислота [87199-17-5],
(23) 2-гидроксифенилборная кислота [87199-14-2],
(24) 3-гидроксифенилборная кислота [87199-15-3],
(25) 4-гидроксифенилборная кислота [59106-93-2],
(26) 2-метоксифенилборная кислота [5720-06-9],
(27) 3-метоксифенилборная кислота [10365-98-7],
(28) 4-метоксифенилборная кислота [5720-07-0],
(29) 2,4-дихлорфенилборная кислота [68716-47-2],
(30) 2,3-дифторфенилборная кислота [121219-16-7],
(31) 2,3,4-триметоксифенилборная кислота [118062-05-8],
(32) 2-фтор-3-трифторметилфенилборная кислота [157834-21-4],
(33) 3,4-дихлорфенилборная кислота [151169-75-4],
(34) 2,3-дихлорфенилборная кислота [151169-74-3],
(35) 3-трифторметил-4-метоксифенилборная кислота [149507-36-8],
(36) 3-фторметил-4-метоксифенилборная кислота [149507-26-6],
(37) 3-хлор-4-фторфенилборная кислота [144432-85-9],
(38) 3-фтор-4-хлорфенилборная кислота [137504-86-0],
(39) 2,4-дифторфенилборная кислота [144025-03-6],
(40) 2,4-ди(трифторметил)фенилборная кислота [153254-09-2],
(41) 3-метокси-4-хлорфенилборная кислота [89694-47-3],
(42) 2,4-диметоксифенилборная кислота [133730-34-4],
(43) 3,4-диметоксифенилборная кислота [122775-35-3],
(44) 2,3-диметоксифенилборная кислота [40972-86-9],
(45) 2-формил-4-метоксифенилборная кислота [139962-95-1], и
(46) 3-формил-4-метоксифенилборная кислота [121124-97-8].

Хотя производное дифенила в соответствии с настоящим изобретением может быть представлено в виде стереоизомера, но в этом отношении настоящее изобретение не ограничивается, и производное может быть любым из его стереомеров или их смесью. Кроме того, производное дифенила в соответствии с настоящим изобретением может быть любым из его геометрических изомеров или их смесью.

Фармакологически приемлемая соль производного дифенила в соответствии с настоящим изобретением включает соли присоединения неорганических кислот такие, как гидрохлорид, сульфат, натрат, гидробромид, гидроиодид, перхлорат и фосфат; соли присоединения органических кислот такие, как оксалат, малеинат, фумарат и сукцинат; соли присоединения сульфокислот такие, как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат и камфарсульфонат; и соли присоединения аминокислот.

Настоящее изобретение касается также производного фенилпиперазина, представленного приведенной выше формулой XXVII, или его соли. Тип соли не ограничивают. Производное фенилпиперазина, представленное формулой XXVII, является новым производным и пригодно для использования в качестве промежуточного продукта для получения производного дифенила в соответствии с настоящим изобретением, представленного формулой I или II.

Конкретными примерами производного фенилпиперазина, представленного формулой XXVII, являются следующие соединения (хотя производное XXVII не ограничивается ими):
(1) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксиэтил)]фенилпиперазин,
(2) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)]фенилпиперазин,
(3) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксибутил)]фенилпиперазин,
(4) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксипентил)]фенилпиперазин,
(5) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксигексил)]фенилпиперазин,
(6) 1-гидроксиметил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(7) 1-гидроксиэтил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(8) 1-гидроксипропил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(9) 1-гидроксибутил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(10) 1-гидроксипентил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] - фенилпиперазин,
(11) 1-гидроксигексил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(12) 1-гидроксиэтил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-хлорпропил)] фенилпиперазин,
(13) 1-гидроксиэтил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-бромпропил)] фенилпиперазин,
(14) 1-гидроксиэтил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-иодпропил)] фенилпиперазин,
(15) 1-(трет-бутокси)карбонил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(16) 1-этоксикарбонил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(17) 1-бензилоксикарбонил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)]-фенилпиперазин,
(18) 1-формил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(19) 1-ацетокси-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(20) 1-бензил-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(21) 1-(2-триметилсилилоксиэтил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(1- гидроксипропил)] фенилпиперазин,
(22) 1-(2-триметилсилилоксиэтил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(1- фторпропил)]фенилпиперазин,
(23) 1-(2-триметилсилилоксиэтил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(1- хлороксипропил)] фенилпиперазин,
(24) 1-(2-триметилсилилоксиэтил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(1- бромпропил)]фенилпиперазин,
(25) 1-(2-триметилсилилоксиэтил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(1- иодпропил)]фенилпиперазин,
(26) 1-(3,5-дибром-4-хлор)фенилпиперазин,
(27) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,5-дибром-4-метокси) фенилпиперазин,
(28) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,5-дибром-4-хлор) фенилпиперазин,
(29) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино] фенилпиперазин,
(30) 1-(3-бром-4-хлор-5-этоксикарбонил)фенилпиперазин,
(31) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-этоксикарбонил) фенилпиперазин,
(32) 1-этил-4-(3-бром-4-хлор-5-этоксикарбонил)фенилпиперазин,
(33) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-пропенил)]фенилпиперазин,
(34) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-карбокси)- фенилпиперазин,
(35) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(2-пиридилтио) карбонил]фенилпиперазин и
(36) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-пропионил)- фенилпиперазин.

Соединение в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает очень высокое значение LD₅₀ и очень высокую безопасность.

Производное дифенила или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в качестве активного компонента лечебно-облегчающего средства против психического расстройства. Примерами психического расстройства являются нарушение работы сосудов головного мозга, агрессивное поведение вследствие старческого слабоумия, психическое возбуждение, пориомания, бред, галлюцинация, гиперкинез, шизофрения, эмоциональное расстройство, депрессия, невроз, психофизиологическое расстройство и невроз страха. Другими словами, болезни, против которых можно клинически применять производное дифенила или его фармакологически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением, - это те болезни, против которых эффективен антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и/или 2-серотонинрецепторам.

Лекарственная форма соединения в соответствии с настоящим изобретением включает препараты для перорального введения, такие как порошок, мелкозернистые гранулы, гранулы, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, и капсулы; наружные препараты, такие как мазь, пластырь и суппозиторий; и препараты для инъекций. То есть фармакологическая композиция в соответствии с настоящим изобретением содержит эффективное в отношении лечения или облегчения состояния (снижение интенсивности симптомов болезни) количество описанного выше производного дифенила или его фармакологически приемлемой соли и фармакологически приемлемый носитель (наполнитель).

Указанные препараты могут быть приготовлены путем использования традиционного носителя (наполнителя) в соответствии с традиционным способом. Препарат для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением получают путем добавления наполнителя и, если нужно, связующего, разрыхлителя, скользящего вещества, красящего и/или модифицирующего вещества к производному дифенила или его фармакологически приемлемой соли и превращение полученной смеси в лекарственную форму в виде порошка, мелкозернистых гранул, гранул, таблеток, покрытых (оболочкой) таблеток, капсул и т.п.

Примерами наполнителя являются лактоза, кукурузный крахмал, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит, кристаллическая целлюлоза и диоксид кремния; примерами связующего - поливиниловый спирт, поливинилэфир, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпиролидон, блок-сополимер полипропиленгликоля и полиоксиэтилена и меглумин; примерами разрыхлителя - крахмал, агар, порошкообразный желатин, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и кальцийкарбоксиметилцеллюлоза; примерами скользящего вещества - стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и гидрогенизированные растительные масла; примерами красящего вещества - те, что разрешены как фармацевтические добавки; и примерами модификатора - порошок какао, ментол, ароматический порошок, ментоловое масло, борнеол и порошкообразная кора коричневого дерева. Разумеется, при необходимости таблетки и гранулы могут быть покрыты сахаром или т.п.

Лекарственную форму для инъекций в соответствии с настоящим изобретением получают путем добавления модификатора pH, солюбилизирующего вещества, изотонирующего вещества и, если это необходимо, вспомогательного солюбилизатора и/или стабилизатора к производному дифенила или его фармацевтически приемлемой соли и традиционного изготовления из полученной смеси нужной лекарственной формы.

Способ изготовления наружного препарата в соответствии с настоящим изобретением не ограничивают, и используют любой традиционный способ. В качестве основного материала при этом используют различные материалы, традиционно используемые в изготовлении лекарств, квазилекарств, косметики и т. д.

Конкретными примерами основного материала, используемого в препарате для наружного применения, являются животные и растительные жиры, минеральные масла, синтетические сложноэфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, одноатомные и многоатомные спирты, водорастворимые полимеры, глинистые минералы и дистиллированная вода, а примерами материалов необязательно используемых при необходимости являются модификаторы pH, антиоксиданты, хелатообразующие агенты, антисептики, противогрибковые вещества, красящие вещества и ароматизаторы, хотя материалы и не ограничиваются указанными.

Препарат наружного применения может дополнительно содержать дифференцирующее вещество, ускоритель тока крови, дезинфицирующее средство, противовоспалительное средство, активатор клеток, витамин, аминокислоту, увлажнитель и/или средство, вызывающее разрыхление эпидермиса. Каждый из указанных выше основных материалов используют в таком количестве, чтобы обеспечить концентрацию, обычно задаваемую при изготовлении наружной лекарственной формы.

Дозу производного дифенила или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с настоящим изобретением изменяют в зависимости от симптома и степени его проявления, возраста, осложнения заболевания и т.д. и потому ее не ограничивают. Кроме того, дозу изменяют также в зависимости от типа соли или способа введения. Дневная доза для взрослого человека составляет обычно 0,01-1000 мг, предпочтительно 0,1-500 мг и еще более предпочтительно 0,5-100 мг, и вводят ее перорально, внутривенно, в виде суппозитория или через кожу.

Ниже конкретно описаны на примерах получения способы получения производного 2-фенил-[1,3,2] -диоксаборинана и производного фенилборной кислоты, которые необходимы для осуществления настоящего изобретения. Аналогичным образом могут быть получены и другие производные.

Пример 1 получения. Синтез 2-цианфенилборной кислоты

К 23 мл ТГФ при -76^oC добавляли по каплям в течение примерно 10 мин 12,4 мл 1,6 М раствора трет-бутиллития в н-пентане. Затем к полученной смеси при -76^oC добавляли по каплям в течение примерно 20 мин раствор 2,0 г (11,0 ммоль) 2-бромбензонитрила в 3,0 мл ТГФ, после чего в течение 7 минут добавляли по каплям 2,3 мл (19,8 ммоль) триметоксиборана. Полученную смесь перемешивали при -76^oC в течение 20 мин, после чего добавляли 13,8 мл и 2н. хлористо-водородной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали водой и насыщенным соляным раствором (рассолом), высушивали и перегоняли для удаления растворителя. К полученному остатку добавляли 15 мл метиленхлорида и 15 мл н-гексана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, получив в результате осадок. Осадок отделяли путем фильтрации и высушивали, что дало 0,9 г указанного в заголовке соединения (выход 55,7%).

Т.пл. 237 - 240^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д) 7,5-8,1 (5H, м), 8,77 (1H, м);
¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃-D₂O): δ/ (м.д.) 7,56 (1H, дд, J = 6,2 и 7,3 Гц), 7,64 (1H, дд, J = 6,2 и 7,3 Гц), 7,71 (1H, д, J = 7,3 Гц), 8,05 (1H, дд, J = 7,3 Гц).

ИК (см^-1, нуйол): 2200.

Пример 2 получения. Синтез 2-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензонитрила

К раствору 280 мг (3,7 ммоль) 1,3-пропандиола в 5,4 мл метиленхлорида добавляли 543 мг (3,7 г ммоль) 2-цианфенилборной кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего удаляли образовавшуюся воду. Полученную смесь перегоняли под пониженным давлением для удаления растворителя, и в результате получили 0,7 г указанного в заголовке соединения (выход 100%).

Т.пл. 45 - 48^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 2,11 (2H, м), 4,23 (4H, д, J = 5,5 Гц), 7,48 (1H, дд, J = 7,6 и 7,6 Гц), 7,54 (1H, дд, J = 7,6 и 7,6 Гц), 7,68 (1H, д, J = 7,6 Гц), 7,87 (1H, дд, J = 7,6 Гц).

MC m/z : 188 [MH]⁺.

Ниже даны примеры, конкретно иллюстрирующие настоящее изобретение, но изобретение не ограничивается только ими.

Пример 1. Синтез этил-5-нитросалицилата

1,5 кг (8,2 моль) 5-Нитросалициловой кислоты растворяли в 2000 мл триэтилортформиата. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч для удаления образовавшегося этанола путем перегонки. Реакционную смесь охлаждали и затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный осадок выкристаллизовывали из диизопропилового эфира, получив в результате 1,74 кг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 85^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 11,5 (1H, с), 8,9 (1H, д), 8,3 (1H, д-д), 7,1 (1H, д), 4,5 (2H, кв), 1,5 (3Н, т).

Пример 2. Синтез этил-3-бром-5-нитросалицилата

В 5000 мл уксусной кислоты растворяли 1,74 кг (8,2 моль) этил-5-нитросалицилата и 700 г ацетата калия. К полученному раствору добавляли по каплям при комнатной температуре в течение одного часа 1,312 кг брома. После этого полученную смесь перемешивали еще 1 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в этилацатате. Полученный раствор промывали водой, дегидратрировали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток выкристаллизовывали из диизопропилового эфира, получив в результате 2,38 кг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т. пл. 108^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 12,3 (1H, с), 8,9 (1H, д), 8,6 (1H, д), 4,5 (2H, кв), 1,5 (3H, т).

Пример 3. Синтез этил-2-хлор-3-бром-5-нитробензоата

В 3000 мл диметилформамида (ДМФ) растворяли 2,38 кг (8,2 моль) этил-3-бром-5-нитросалицилата, после чего добавляли по каплям 1,26 кг оксихлорида фосфора при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали до 90^oC и держали при этой температуре под нагревом 10 ч. Полученную смесь охлаждали и затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в этилацетате, и полученный раствор промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 2,25 кг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 Гц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,6 (1H, д), 8,5 (1H, д), 4,5 (2H, кв), 1,4 (3H, т).

Пример 4. Синтез этил-2-хлор-3-бром-5-аминобензоата

2,25 кг (7,3 моль) этил-2-хлор-3-бром-5-нитробензоата растворяли в смеси, содержавшей 4000 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 4000 мл этанола. К полученному раствору добавляли 1 кг порошкообразного железа, поддерживая среднюю температуру массы на уровне 80^oC. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли к ней насыщенный соляной раствор. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали и концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 1,8 кг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1 (1H, д), 6,9 (1H, д), 4,4 (2H, кв), 3,9 (2H, с), 1,2 (3H, т).

Пример 5. Синтез 1-(3-бром-4-хлор-5-этоксикарбонил)-фенилпиперазингидрохлорида

1,8 кг (6,5 моль) Этил-2-хлор-3-бром-5-аминобензоата и 1,2 кг (6,7 моль) бис(2-хлорэтил)амингидрохлорида растворяли в 5000 мл орто-дихлорбензола. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником 3 ч и затем охлаждали, дав ему возможность постоять, в результате чего выпали кристаллы. Эти кристаллы извлекали путем фильтрации и высушивали, получив в результате 2,4 кг указанной в заголовке соли.

Т. пл. 250^oC или выше.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,2 (1H, д), 7,1 (1H, д), 4,4 (2H, кв), 3,2 (4H, м), 3,0 (4H, м), 1,4 (3H, т).

Пример 6. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5- этоксикарбонил)фенилпиперазина

880 г (2,3 моль) 1-(3-Бром-4-хлор-5-этоксикарбонил) фенилпиперазингидрохлорида суспендировали в смеси, содержащей 500 г (5 моль) триэтиламина и 2000 мл ацетонитрила, после чего к суспензии добавляли по каплям 500 г ди-трет-бутилкарбоната при охлаждении льдом. После окончания добавления полученную смесь еще перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате, и полученный раствор промывали водой, высушивали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток выкристаллизовывали из диизопропилового эфира, получив в результате 1 кг указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 115^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,2 (1H, д), 7,1 (1H, д), 4,4 (2H, кв), 3,6 (4H, т), 3,2 (4H, т), 1,5 (9H, с), 1,4 (3H, т).

Пример 7. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4- хлор-5-(1-гидроксипропил)]фенилпиперазина

1 кг (2,23 моль) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5- этоксикарбонил)фенилпиперазина растворяли в 4000 мл ТГФ, после чего к раствору добавляли по каплям 5,5 моль этилмагнийбромида при охлаждении льдом. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли к ней насыщенный водный раствор аммонийхлорида. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, высушивали и концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 1 кг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1 (1H, д), 7,05 (1H, д), 5,0 (1H, м), 3,6 (4H, т), 3,1 (4H, т), 1,6 (2H, м), 1,5 (9H, с), 1,0 (3H, т).

Пример 8. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор- 5-(1-фторпропил)]фенилпиперазина

1 кг (2,3 моль) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор-5- (1-гидроксипропил)]фенилпиперазина растворяли в 2000 мл безводного метиленхлорида, после чего к раствору добавляли по каплям 425 г (2,6 моль) диэтиламиносератрифторида (DAST) при -70^oC. После окончания этого добавления полученную смесь еще перемешивали 30 мин и вливали в воду. Водную фазу экстрагировали метилехнлоридом. Метиленхлоридную фазу промывали водой, высушивали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем (этилацетатом и гексаном), получив в результате 900 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1 (1H, д), 7,0 (1H, д), 5,7 (1H, м), 3,6 (4H, м), 3,2 (4H, м), 1,8 (2H, м), 1,5 (9H, м), 1,0 (3H, т).

Пример 9. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-(2-формилфенил)- 4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазина

174 г (0,4 моль) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор-5- (1-фторпропил)] фенилпиперазина, 114 г (0,6 моль) 2-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензальдегида (10), описанного в Synlett, (3), 207-210, 1992, 1 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (O) и 195 г (0,6 моль) карбоната цезия растворяли в 1000 мл ДМФ, и полученный раствор поддерживали при 100^oC в течение 3 ч для проведения реакции. Реакционную смесь охлаждали и затем вливали в воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, высушивали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем и перекристаллизовывали из смеси этилацетата с гексаном, получив в результате 165 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 135^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.), 9,8 (1H, д), 8,0 (1H, м), 7,7 (1H, м), 7,5 (1H, м), 7,3 (1H, м), 6,1 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,6 (4H, м), 3,2 (4H, м), 1,9 (2H, м), 1,5 (9H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 10. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-(2-гидрокси- иминометилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазина

165 г (0,36 моль) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[3-(2-формилфенил) -4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазина и 50 г (0,72 моль) гидроксиламингидрохлорида растворяли в 100 мл 5н. водного раствора NaOH, после чего к раствору добавляли 200 мл этанола. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 154 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,0 (1H, м), 7,8 (1H, д), 7,6 (1H, м), 7,4 (1H, м), 7,2 (1H, м), 7,1 (1H, м), 6,7 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,6 (4H, м), 3,2 (4H, м), 1,9 (2H, м), 1,5 (9H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 11. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-(2-цианфенил)- 4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазина

154 г (0,32 моль) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[3-(2- гидроксииминометилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазина и 40 г N,N-диметиламинопиридина растворяли в смеси, содержавшей 100 мл уксусного ангидрида и 100 мл пиридина. Полученный раствор нагревали до 100^oC и держали при этой температуре в течение 1 ч для проведения реакции. Реакционную смесь охлаждали и затем вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, получив в результате 140 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 120^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,8 (1H, д), 7,6 (1H, т), 7,5 (1H, т), 7,4 (1H, д), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,9 (1H, м), 3,6 (4H, м), 3,2 (4H, м), 2,0 (2H, м), 1,5 (9H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 12. Синтез 1-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазина

140 г (0,3 моль) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазина растворяли в смеси, содержащей 500 мл трифторуксусного ангидрида и 500 мл хлороформа. Полученный раствор перемешивали при 0^oC в течение 5 часов и перегоняли для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и гексана, получив в результате 100 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. 159^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,8 (1H, д), 7,6 (1H, т), 7,5 (1H, т), 7,4 (1H, д), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,9 (1H, м), 3,5 (1H, шир.с), 3,2 (4H, м), 3,0 (4H, м), 1,9 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 13. Синтез 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазина

32,1 г (0,09 моль) 1-[3-(2-Цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазина, 12,5 г 2-бромэтанола и 20 г триэтиламина растворяли в 100 мл ДМФ. Полученный раствор нагревали до 50^oC и держали при этой температуре в течение 24 ч для проведения реакции. Реакционную смесь охлаждали и затем разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатную фазу промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем (смесью метиленхлорида с метанолом), получив в результате 22 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Этот маслянистый продукт разделяли с помощью оптически активной колонки для выделения фракции, имеющей положительный угол вращения. В результате было получено 10 г оптически активного вещества, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла. Этот продукт обрабатывали хлористо-водородной кислотой для образования его соли. Продукт перекристаллизовывали из смеси метанол - диэтиловый эфир, и в результате получили гидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов.

Т.пл. (гидрохлорида) 244 - 245^oC.

[α]_D= +6,3^° (c = 1,03, MeOH) (гидрохлорид).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,8 (1H, д), 7,6 (1H, т), 7,5 (1H, т), 7,4 (1H, д), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,7 (2H, т), 3,3 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,6 (2H, т), 1,9 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 14. Синтез 1-этил-4-(3-бром-4-хлор-5-этоксикарбонил)- фенилпиперазина

347 г (1 моль) 1-(3-Бром-4-хлор-5-этоксикарбонил)фенилпиперазингидрохлорида растворяли в 1000 мл ДМФ, после чего к раствору добавляли 207 г (1,5 моль) карбоната калия и 120 г (1,1 моль) этилбромида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, после чего добавляли к ней воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 338 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,2 (1H, д), 7,1 (1H, д), 4,4 (2H, кв), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,4 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 15. Синтез 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксикарбонил] фенилпиперазина

338 г (0,9 моль) 1-Этил-4(3-бром-4-хлор-5-этоксикарбонил)фенилпиперазина и 136 г (1 моль) 2-толилборной кислоты [CH₃C₆H₄B(OH)₃] растворяли в 3000 мл ДМФ, после чего к раствору добавляли 20 г ацетата палладия, 55 г трифенилфосфина и 35 г триэтиламина. Полученную смесь перемешивали при 100^oC всю ночь, охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой. Этилацетатную фазу промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем (смесью метиленхлорида и этанола), и в результате получили 221 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,0 (1H, с), 7,3 - 7,1 (4H, м), 6,8 (1H, д), 4,4 (2H, кв), 3,2 (1H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,4 (3H, т), 1,2 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 16. Синтез 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-амино]фенилпиперазина

193 г (0,5 моль) 1-Этил-5-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксикарбонил] фенилпиперазина растворяли в смеси, содержащей 100 мл 5н. NaOH и 500 мл метанола. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 3 ч и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в 300 мл ДМФ, после чего к раствору добавляли 61 г (0,6 моль) триэтиламина. К полученной смеси добавляли по каплям 65 г (0,6 моль) этилхлоркарбоната при охлаждении льдом. Полученную таким образом смесь перемешивали при 0^oC в течение 30 мин, после чего добавляли 39 г (0,6 моль) азида натрия. В полученной смеси проводили реакцию в течение 2 ч, после чего смесь вливали в воду, в результате чего выпадали белые кристаллы. Эти белые кристаллы отфильтровывали и сразу же растворяли в 500 мл толуола. Полученный раствор нагревали в течение 1 ч, после чего к нему добавляли 300 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Полученную смесь держали путем нагрева при 100^oC в течение 1 ч, охлаждали, повышали с помощью 8н. NaOH и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем и в результате получили 83 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,3-7,1 (4H, м), 6,3 (1H, м), 6,2 (1H, м), 4,0 (2H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (2H, кв), 2,2 (3H, м), 1,1 (3H, м).

Пример 17. Синтез 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазингидрохлорида

3,3 г (10 ммоль) 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-амино]-фенилпиперазина растворяли в 5 мл пиридина, после чего к раствору добавляли 2,9 г (20 ммоль) пропансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем (смесью метиленхлорида и этанола) и в результате получили 2,6 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Это масло обрабатывали хлористо-водородной кислотой для образования его гидрохлорида, и продукт перекристаллизовывали из смеси метанола с диэтиловым эфиром, получив в результате указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов.

Т.пл. 135^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 (4H, м), 7,0 (1H, д), 6,8 (1H, м), 4,8 (1H, т), 4,4 (2H, д), 3,2 (4H, м), 2,9 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,8 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Следующие соединения получали аналогичную тому, как в примере 17, за исключением того, что пропансульфонилхлорид заменяли этансульфонилхлоридом или бутансульфонилхлоридом.

Пример 18. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино]-фенилпиперазин

Т.пл. 155^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7-7,2 (4H, м), 7,1 (1H, д), 6,6 (1H, м), 3,7 (2H, кв), 3,3 (4H, м), 2,4 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,4 (3H, т), 1,2 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 19. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]фенилпиперазин

Т.пл. 175^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7-7,2 (4H, м), 7,1 (1H, д), 6,6 (1H, д), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,8 (2H, м), 1,4 (2H, м), 1,1 (3H, т), 0,9 (3H, т).

Следующие соединения получены в виде бесцветных масел с выходом 85 и 90% соответственно аналогично тому, как в примере 13, за исключением того, что 2-бромэтанол заменяли метилиодидом или этилиодидом.

Пример 20. 1-Метил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]-фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,8 (1H, д), 7,65 (1H, т), 7,5 (1H, т), 7,4 (1H, д), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 2,0 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 21. 1-Этил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]-фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,8 (1H, т), 7,6 (1H, д), 7,5 (1H, т), 7,0 (1H, д), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,0 (3H, м), 1,2 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Следующие соединения были получены путем осуществления процесса, описанного в примере 9, за исключением того, что 2-(1,3,2)-диоксаборинан-2-ил)бензальдегид заменяли на 2-хлорфенил-1,3,2-диоксаборинан с последующим осуществлением процесса, описанного в примере 12 или 13.

Пример 22. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,3 (2H, м), 7,2 (1H, м), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, с), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,3 (3H, с), 2,0 (3H, м), 1,0 (3H, т).

Пример 23. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,3 (2H, м), 7,2 (1H, м), 7,05 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,0 (2H, м), 1,2 (3H, т), 1,1 (3H, д-т).

Пример 24. 1-Этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5-7,2 (4H, м), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,7 (4H, м), 3,2 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,6 (2H, м), 2,0 (2H, м), 1,6 (1H, шир.с.), 1,1 (3H, д-т).

Следующие соединения были получены аналогично тому, как в примере 9, за исключением того, что 2-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензальдегид заменяли 2-толил-1,3,2-диоксаборинаном.

Пример 25. 1-Метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3-7,2 (3H, м), 7,1 (1H, м), 7,0 (1H, д), 6,7 (1H, д), 6,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,3 (3H, с), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,1 (3H, м).

Пример 26. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,3-7,2 (3H, м), 7,1 (1H, м), 7,0 (1H, д), 6,7 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,7 (2H, т), 3,2 (4H, м), 2,7 (2H, т), 2,6 (2H, т), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,1 (3H, м).

Пример 27. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3-7,2 (3H, м), 7,1 (1H, м), 7,0 (1H, д), 6,7 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,5 (3H, м).

Следующие соединения были получены сначала так, как в примере 14, за исключением того, что этилбромид заменяли метилиодидом, а затем так, как в примере 15, причем использовали 2-толилборную кислоту или заменяли ее 2-хлорборной кислотой.

Пример 28. 1-Метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 (4H, м), 7,1 (1H, д), 6,6 (1H, д), 3,3 (4H, м), 3,2 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 2,1 (3H, с), 1,4 (3H, т).

Пример 29. 1-Метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,4-7,2 (4H, м), 6,5 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 1,2 (3H, м).

Пример 30. 1-Метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 (4H, м), 7,1 (1H, д), 6,6 (1H, м), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,3 (3H, с), 2,1 (3H, с), 1,8 (2H, м), 1,4 (2H, м), 0,9 (3H, т).

Пример 31. 1-Этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-этансульфонил- амино]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,7 (2H, м), 7,2 - 7,5 (4H, м), 6,6 (1H, д), 3,3 (4H, м), 3,1 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,4 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 32. 1-Этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфонил- амино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,4 (2H, м), 7,3 (1H, м), 7,0 (1H, д), 6,8 (1H, д), 3,8 (2H, м), 3,6 (4H, м), 3,2 (2H, м), 3,1 (4H, м), 1,7 (2H, кв), 1,2 (3H, т), 0,9 (3H, т).

Пример 33. 1-Этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бутансульфонил- амино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 - 7,2 (5H, м), 6,6 (1H, м), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,8 (2H, м), 1,4 (2H, м), 1,1 (3H, т), 0,9 (3H, т).

Пример 34. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-этансульфонил- амино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,4 - 7,2 (4H, м), 6,8 (1H, шир.с), 6,6 (1H, д), 3,25 (4H, м), 3,2 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 1,4 (3H, т).

Пример 35. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфонил- амино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,4 - 7,2 (4H, м), 6,6 (1H, д), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 1,2 (3H, м), 1,0 (3H, т).

Пример 36. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бутансульфонил- амино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,4 - 7,2 (4H, м), 6,6 (1H, м), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 1,8 (2H, м), 1,4 (2H, м), 0,9 (3H, т).

Пример 37. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,5-дибром-4-метокси)фенилпиперазина

440 г указанного в заголовке соединения получили из 350 г 1-(3,5-дибром-4-метокси)фенилпиперазина аналогично тому, как в примере 6.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,0 (2H, м), 3,8 (3H, с), 3,5 (4H, м), 3,0 (4H, м), 1,2 (9H, с).

Пример 38. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-метокси-5-этансульфонил) фенилпиперазина

440 г (0,97 моль) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3,5-дибром-4-метокси)фенилпиперазина растворяли в 2000 мл ТГФ, после чего к раствору добавляли по каплям 1,2 эквивалента н-бутиллития при -78^oC. Полученную смесь перемешивали 30 мин. В полученную смесь вдували в течение 1 ч газообразный диоксид серы, после чего к смеси добавляли 1,2 эквивалента этилиодида. Смесь доводили до комнатной температуры и затем распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 250 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4 (1H, м), 7,3 (1H, м), 4,0 (3H, с), 3,6 (4H, м), 3,4 (2H, кв), 3,2 (4H, м), 1,5 (9H, с), 1,2 (3H, т).

Пример 39. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил]фенилпиперазина

250 г указанного в заголовке соединения получали из 440 г 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-метокси-5-этансульфонил) фенилпиперазина так, что в примере 9.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (1H, м), 7,2 (2H, м), 7,0 (1H, м), 3,6 (4H, м), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,2 (4H, м), 1,5 (9H, с), 1,3 (3H, т).

Пример 40. Синтез 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил] фенилпиперазина

180 г указанного в заголовке соединения получали из 250 г 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил] фенилпиперазина так, как в примере 12 или 13.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (1H, м), 7,2 (2H, м), 7,05 (1H, м), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,3 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 41. Синтез 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)]фенилпиперазина

41,7 г (0,1 моль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)] фенилпиперазина растворяли в 100 мл смеси 10%-ной хлористо-водородной кислоты и этанола. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре весь день и ночь и затем перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя, получив в результате 30 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 95%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,1 (2H, м), 5,0 (1H, м), 3,3 (4H, м), 3,1 (4H, м), 1,7 (2H, м), 1,0 (3H, т).

Пример 42. Синтез 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-бром-4-хлор-(1-гидроксипропил)]фенилпиперазина

30 г (0,095 моль) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)]-фенилпиперазина растворяли в 100 мл сухого ДМФ, после чего к раствору добавляли 20 г карбоната калия и 12,5 г (0,1 моль) бромэтанола. Полученную смесь перемешивали при 50^oC весь день и всю ночь и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии (метиленхлоридом и этанолом) и в результате получили 17,1 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 50%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1 (2H, м), 5,0 (1H, м), 3,6 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,6 (2H, м), 1,7 (2H, м), 1,0 (3H, т).

Пример 43. Синтез 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазина

38 г (0,09 моль) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазина растворяли в смеси 10%-ной хлористо-водородной кислоты и этанола. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре весь день и всю ночь и затем перегоняли для удаления растворителя. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя, получив в результате 28,9 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 100%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1 (1H, д), 7,0 (1H, д), 5,7 (1H, м), 3,2 (4H, м), 3,1 (4H, м), 1,9 (2H, м), 1,0 (3H, т).

Пример 44. Синтез 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-бром-4-хлор-5- (1-фторпропил)] фенилпиперазина

28,9 г (0,09 моль) 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазина растворяли в 50 мл сухого ДМФ, после чего к раствору добавляли 18,6 г (0,135 моль) карбоната калия и 12,5 г (0,1 моль) бромэтанола. Полученную смесь перемешивали при 50^oC весь день и всю ночь. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду для проведения разделения. Органическую фазу обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии (смесью метиленхлорида с метанолом) и в результате получили 22,8 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 70%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1 (1H, д), 7,0 (1H, д), 5,7 (1H, м), 3,6 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,6 (2H, м), 1,9 (2H, м), 1,0 (3H, т).

Каждое из следующих соединений получали так, как описано выше.

Пример 45. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-хлорметил) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,45 (2H, м), 7,4 (1H, м), 7,1 (1H, м), 6,95 (1H, м), 4,75 (2H, с), 3,7 (4H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 - 3,0 (6H, м), 1,25 (3H, т).

Пример 46. 1-Этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-(4-пентенил)]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (3H, м), 7,0 (1H, с), 6,9 (1H, с), 5,9 (1H, м), 5,8 (1H, м), 5,0 (2H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,2 (4H, м), 1,1 (3H, т).

MC: MH⁺ 383.

Пример 47. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (3H, м), 7,0 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,5 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 48. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторпентил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (3H, м), 7,0 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,0 (2H, м), 1,4 (4H, м), 1,1 (3H, т), 0,9 (3H, т).

Пример 49. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 - 7,1 (5H, м), 6,7 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,6 (4H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 50. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-фтор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,2 (4H, м), 7,0 (1H, м), 6,7 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,2 (3H, с), 1,8 (4H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

MC: MH⁺ 373.

Пример 51. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фтор-3- метилбутил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 -7,0 (5H, м), 6,7 (1H, д), 5,9 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (2H, кв), 2,1 (3H, м), 2,0 - 1,6 (3H, м), 1,1 (3H, м), 1,0 (6H, д-т).

Масс-спектр: MH⁺ 403.

Пример 52. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторэтил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3-7,1 (5H, м), 6,7 (1H, м), 6,0 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,1 (3H,м), 1,6 (3H, м), 1,1 (3H, т).

Масс-спектр: MH⁺ 361.

Пример 53. 1-Метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 (3H, м), 7,1 (2H, м), 6,7 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,6 (2H, м), 1,0 (3H, м).

Пример 54. 1-Этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 (4H, м), 7,1 (1H, м), 6,8 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,6 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 55. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1,1-дифторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,4-7,1 (5H, м), 6,8 (1H, д), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5-2,3 (4H, м), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 56. 1-Этил-4-(3,5-дифенил-4-метокси)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (4H, м), 7,4 (4H, м), 7,35 (2H, м), 6,9 (2H, с), 3,25 (4H, м), 3,0 (3H, с), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 57. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (2H, м), 7,4 (2H, м), 7,3 (1H, м), 7,0 (1H, м), 6,9 (1H, м), 3,75 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 58. 1-Этил-4-(3,5-дифенил-4-гидрокси)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (4H, м), 7,45 (4H, м), 7,4 (2H, м), 6,9 (2H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 59. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,3 (1H, м), 6,8 (2H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,6 (2H, т), 2,5 (2H, кв), 1,6 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 60. 1-Этил-(3,5-дифенил-4-изопропокси)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (4H, д), 7,4 (4H, м), 7,3 (2H, м), 6,9 (2H, с), 3,4 (1H, м), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т), 1,6 (6H, д).

Пример 61. 1-Этил-4-(3-фенил-4-изопропокси)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (4H, д), 7,4 (2H, м), 7,3 (1H, м), 7,0-6,0 (3H, м), 4,2 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,2 (3H, т).

Пример 62. 1-Этил-4-(3-фенил-4-гидрокси)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (4H, м), 7,4 (1H, м), 6,9 (2H, м), 6,85 (1H, м), 3,15 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 63. 1-Этил-4-[2-метокси-3-фенил-5-(3-гидроксипропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,60 (2H, д), 7,40 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, с), 3,6 (2H, т), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,8 (2H, т), 2,6 (5H, м), 2,5 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,15 (3H, т).

Пример 64. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-(3,5-дифенил-4-метокси)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (4H, м), 7,4 (4H, м), 7,35 (2H, м), 6,9 (2H, с), 3,65 (2H, м), 3,2 (4H, м), 3,1 (3H, с), 2,7 (4H, м), 2,6 (2H, т).

Пример 65. 1-Этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,1 (2H, м), 6,75 (2H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,65 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 66. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксиэтил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, м), 3,8 (2H, т), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, т), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 67. 1-Этил-4-[2-метокси-3-фенил-5-(2-гидроксиэтил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, с), 3,9 (2H, т), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,9 (2H, т), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 68. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-метоксипропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (2H, т), 7,3 (1H, м), 6,8 (2H, м), 3,45 (2H, м), 3,40 (3H, с), 3,30 (3H, с), 3,20 (4H, м), 2,7 (2H, т), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 69. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-метоксиметоксипропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, м), 3,6 (2H, т), 3,4 (3H, с), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,8 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,0 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 70. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,7 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,25 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 71. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-цианпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,8 (2H, т), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,4 (2H, т), 2,0 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 72. 1-(2-Фторэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,1 (2H, м), 6,75 (2H, м), 4,6 (2H, д-т), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,7 (2H, м), 1,7 (2H, м), 1,0 (3H, т).

Пример 73. 1-Этил-4-[3-(4-метоксифенил)-4-метокси-5-пропил] - фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (2H, м), 6,95 (2H, м), 6,75 (2H, м), 3,85 (3H, с), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,7 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 74. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-метоксикарбонил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,3 (1H, м), 7,0 (1H, м), 3,95 (3H, с), 3,4 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 75. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксипропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, с), 4,1 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 3,0 (1H, шир.с), 2,8 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (2H, кв), 1,25 (3H, д), 1,1 (3H, т).

Пример 76. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фторэтил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, м), 4,75 (2H, т), 4,6 (2H, т), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, т), 3,05 (2H, т), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,15 (3H, т).

Пример 77. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, с), 4,6 (2H, т), 4,45 (2H, т), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,8 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (H, кв), 2,05 (2H, м), 1,15 (3H, т).

Пример 78. 1-Этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-изопропил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,1 (2H, м), 6,8 (1H, м), 6,7 (1H, м), 3,4 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,25 (6H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 79. 1-Этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-6-изопроприл]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (1H, м), 7,1 (2H, м), 6,85 (1H, м), 3,8 (3H, с), 3,6 (1H, м), 2,9 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,55 (4H, шир.с), 1,25 (6H, д), 1,1 (3H, т).

Пример 80. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксиизопропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 6,95 (1H, м), 6,8 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H,м), 2,45 (2H, кв), 1,6 (6H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 81. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-бутоксипропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 7,0 (1H, д), 6,8 (1H, м), 4,6 (1H, м), 3,4 (1H, м), 3,35 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,75 (2H, м), 1,6 (2H, м), 1,4 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т), 0,9 (3H, т).

Пример 82. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропионил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,0 (2H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 3,0 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 3,42 (2H, кв), 1,2 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 83. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксипропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (2H, м), 7,35 (3H, м), 7,0 (1H, м), 6,7 (1H, м), 4,9 (1H, м), 4,0 (1H, шир.с), 3,25 (3H, с), 3,2 - 3,0 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, м), 1,8 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 84. 1-Этил-4-[3-(2-фторфенил)-4-метокси-5-пропил[фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4 - 7,3 (2H, м), 7,2 - 7,1 (2H, м), 6,8 (1H, д), 6,7 (1H, д), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (6H, м), 2,5 (2H, кв), 1,7 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 85. 1-Этил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (4H, м), 6,8 (1H, м), 6,7 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (6H, м), 2,45 (2H, кв), 1,7 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 86. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторизопропил)] - фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, д), 3,2 (3H, c), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,8 (6H, д), 1,15 (3H, т).

Пример 87. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксиизопропил)] - фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, т), 7,35 (1H, м), 6,8 (2H, м), 3,75 (2H, д), 3,4 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,95 (2H, м), 1,6 (2H, м), 1,3 (3H, д), 1,1 (3H, т).

Пример 88. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,0 (1H, м), 6,85 (1H, м), 5,75 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,0 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,05 (3H, т).

Пример 89. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-циано)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,5 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,1 (1H, д), 7,1 (1H, д), 3,6 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 90. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фуранил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,5 - 7,3 (5H, м), 7,0 (1H, д), 6,8 (1H, д), 6,5 (1H, д), 3,3 (3H, c), 5,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,2 (3H, т).

Пример 91. 1-Этил-4-[3-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-5-пропил]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,4 (1H, м), 7,0 - 6,9 (2H, м), 6,8 (1H, м), 6,65 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (6H, м), 2,5 (2H, кв), 1,7 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 92. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,45 - 7,2 (8H, м), 7,0 (2H, с), 4,35 (2H, с), 3,35 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 93. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(4-фторфенил)-ацетил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (3H, м), 7,25 (2H, м), 7,0 (4H, м), 4,3 (2H, с), 3,35 (3H, c), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 94. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксифенетил)] - фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 - 7,2 (8H, м), 7,0 (1H, м), 6,8 (1H, м), 5,2 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 3,0 (1H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 95. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-тетрагидрофуранил)] - фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (2H, т), 7,35 (1H, т), 7,0 (1H, с), 6,8 (1H, с), 5,2 (1H, т), 4,1 (1H, м), 3,95 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, м), 2,0 (2H, м), 1,8 (2H, м), 1,15 (3H, т).

Пример 96. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторфенетил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4-7,2 (8H, м), 6,95 (1H, м), 6,85 (1H, м), 6,0 (1H, м), 3,25 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 97. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 8,7 (1H, м), 7,8 (1H, д), 7,7 (1H, т), 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, т), 7,35 (1H, м), 7,3 (1H, д), 7,0 (1H, д), 3,3 (4H, м), 3,2 (3H, с), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 98. 1-Этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[4-фтор-(1-гидроксиимино)фенетил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,1 (2H, м), 6,9 (2H, м), 6,7 (2H, м), 4,2 (2H, с), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,65 (4H, м), 2,5 (2H, м), 1,2 (3H, т).

Пример 99. 1-Этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-2-(2-пиридил)-этил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,6 (1H, м), 7,6 (3H, м), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,15 (1H, м), 7,05 (1H, д), 6,9 (1H, м), 6,25 (1H, м), 3,4 (2H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,15 (3H, т).

Пример 100. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пропенил)]фенилпиперазингидрохлорид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,95 (1H, м), 7,6 (1H, м), 7,5 (2H, м), 7,4 (3H, м), 6,7 (1H, д), 6,45 (1H, м), 4,75 (2H, т), 4,3 (2H, м), 3,7 (4H, м), 3,4 (3H, с), 3,2 (2H, м), 2,0 (3H, д), 1,5 (3H, т).

Пример 101. 1-Этил-4-[3-(3-фторфенил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4-7,2 (3H, м), 7,0 (1H, м), 6,75 (2H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (6H, м), 2,45 (2H, кв), 1,7 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 102. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-гидроксиметил) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (3H, м), 6,9 (1H, м), 6,8 (1H, м), 4,7 (2H, с), 3,35 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,65 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,2 (3H, т).

Пример 103. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(4-пиридил)ацетил]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,6 (2H, м), 7,6 (2H, м), 7,4 (3H, м) 7,2 (2H, д), 7,05 (2H, м), 4,4 (2H, с), 3,35 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 104. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-метансульфинил) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (4H, м), 6,95 (1H, д), 3,35 (3H, с), 3,3 (4H, м), 2,9 (3H, с), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,05 (3H, т).

Пример 105. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этансульфинил) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,3 (1H, м), 6,95 (1H, м), 3,35 (3H, с), 3,3 (4H, м), 3,15 (2H, м), 2,9 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, м), 1,3 (3H, т), 1,15 (3H, т).

Пример 106. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-формил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 10,43 (1H, с), 7,34-7,6 (5H, м), 7,17 (2H, м), 3,46 (3H, с), 3,40 (4H, м), 2,81 (4H, м), 2,66 (2H, кв), 1,25 (3H, т).

Пример 107. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1,3-диоксан-2-ил)] - фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3-7,54 (5H, м), 7,18 (1H, д), 6,89 (1H, д), 5,85 (1H, с), 4,26 (2H, д-д), 4,04 (2H, д-т), 3,34 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,62 (4H, м), 2,51 (2H, кв), 2,25 (1H, м), 1,45 (1H, м), 1,15 (3H, т).

Пример 108. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-циклопропанацетил)- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,0 (2H, м), 5,9 (1H, м), 5,1 (2H, м), 3,35 (3H, с), 3,2 (4H, м), 3,15 (2H, т), 2,6 (4H, м), 2,45 (4H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 109. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридилкарбонил)]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,7 (1H, м), 8,05 (1H, д), 7,85 (1H, м), 7,6 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,35 (1H, м), 7,05 (1H, м), 7,0 (1H, м), 3,2 (4H, м), 3,1 (3H, с), 2,66 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 110. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-амино)- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4-7,3 (3H, м), 6,35 (1H, м), 6,3 (1H, м), 3,9 (2H, шир.с), 3,7 (2H, кв), 3,35 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,2 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 111. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-этоксикарбонил- этил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3-7,59 (5H, м), 6,78 (2H, м), 4,14 (2H, кв), 3,30 (3H, с), 3,21 (4H, м), 2,97 (2H, т), 2,65 (2H, т), 2,62 (4H, м), 2,50 (2H, кв), 1,25 (3H, т), 1,14 (3H, т).

Пример 112. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридил)гидрокси- метил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,6 (1H, м), 7,65 (1H, т), 7,6 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,35 (1H, м), 7,2 (1H, м), 6,9 (1H, м), 6,8 (1H, м), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,55 (4H, м), 2,4 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 113. 1-Этил-4-(3-фенил-5-пропил-6-метокси) фенилпиперазингидрохлорид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 13,5 (1H, шир.с), 8,05 (1H, м), 7,6 (2H, м), 7,5 (1H, с), 7,45 (2H, т), 7,4 (1H, т), 4,8 (2H, м), 4,4 (2H, шир. с), 4,2 (3H, с), 3,8 (2H, д), 3,6 (2H, д), 3,25 (2H, шир.с), 2,8 (2H, т), 1,75 (2H, м), 1,6 (3H, шир.с), 1,0 (3H, т).

Пример 114. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-ацетилэтил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,30-7,59 (5H, м), 6,75 (2H, с), 3,28 (3H, с), 3,19 (4H, м), 2,89 (2H, м), 2,82 (2H, м), 2,61 (4H, м), 2,47 (2H, кв), 2,17 (3H, с), 1,12 (3H, т).

Пример 115. 1-Этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[1-(2-пиридилметокси) пропил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,7 (1H, д), 8,2 (1H, т), 7,85 (1H, д), 7,6 (1H, т), 7,5 (2H, м), 7,4 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,1 (1H, с), 6,8 (1H, с), 4,8 (3H, м), 3,6 (6H, м), 3,25 (3H, с), 3,15 (2H, кв), 3,0 (2H, м), 1,9 (2H, м), 1,5 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 116. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-метокси-5-пропил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,18-7,25 (4H, м), 6,78 (1H, д), 6,59 (1H, д), 3,24 (3H, с), 3,18 (4H, м), 2,58-2,62 (6H, м), 2,48 (2H, кв), 2,19 (3H, с), 1,66 (2H, м), 1,13 (3H, т), 0,99 (3H, т).

Пример 117. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропиламино) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (2H, т), 7,3 (1H, м), 6,25 (1H, д), 6,2 (1H, д), 4,3 (1H, шир.с), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, т), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,7 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 118. 1-(3-Фенил-4-метокси-5-фенилацетил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, д), 7,4-7,25 (5H, м), 4,35 (2H, c), 3,2 (8H, м).

Пример 119. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бензилсульфинил) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,5-7,35 (4H, м), 7,25 (2H, м), 7,1 (2H, м), 6,9 (2H, м), 4,2 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,1 (4H, м), 2,55 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 120. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бензилсульфониламино)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,8 (2H, м), 7,6-7,3 (8H, м), 7,2 (1H, д), 6,6 (1H, д), 3,2 (4H, м), 2,9 (3H, с), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,55 (3H, т).

Пример 121. 1-Этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-2-(4-пиридил)этил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,5 (2H, д), 7,6 (2H, м), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 7,2 (2H, д), 6,85 (2H, м), 5,95 (1H, м), 3,2 (3H, с), 3,15 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 122. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(N-этансульфонил-N- метиламино)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (1H, м), 7,5 (2H, м), 7,4 (3H, м), 6,8 (1H, д), 3,7 (2H, м), 3,4 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,25 (3H, т), 1,15 (3H, т).

Пример 123. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-этиламиносульфонил)-фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,55 (2H, д), 7,4 (4H, м), 7,0 (1H, д), 5,0 (1H, т), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 3,05 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,15 (3H, т).

Пример 124. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-(N-аминосульфонил) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, д), 7,4 (4H, м), 7,0 (1H, д), 5,4 (2H, с), 3,4 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,1 (3H, с).

Пример 125. 1-(3-Фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,5-7,2 (8H, м), 7,0 (2H, с), 4,4 (2H, с), 3,35 (3H, с), 3,1 (4H, м), 3,0 (4H, м).

Пример 126. 1-Бензил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,45-7,2 (8H, м), 7,0 (2H, с), 4,35 (2H, с), 3,6 (2H, с), 3,35 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м).

Пример 127. 1-Этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4 (5H, м), 7,05 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,0 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,05 (3H, т).

Пример 128. 1-(2-Гидроксиэтил)-2-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,5-7,2 (8H, м), 7,0 (2H, с), 4,4 (2H, с), 3,65 (2H, т), 3,35 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,65 (4H, м), 2,6 (2H, т).

Пример 129. 1-Этил-4-[3-фенил-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (2H, м), 7,35 (1H, м), 7,05 (1H, с), 6,9 (1H, с), 5,4 (1H, м), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,0 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 130. 1-Этил-4-(3-фенил-5-пропионил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,6-7,3 (7H, м), 3,35 (4H, м), 3,0 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,2 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 131. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 12,9 (1H, шир.с), 7,4-7,2 (3H, м), 7,1 (2H, м), 6,8 (1H, с), 5,8 (1H, м), 3,8-3,6 (6H, м), 3,2 (2H, шир.с), 3,0 (2H, шир.с), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,5 (3H, т), 1,05 (3H, т).

Пример 132. 1-Этил-4-[3-(2-метоксифенил)-4-метокси-5-пропил]-фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,3 (2H, м), 7,0 (2H, м), 6,75 (2H, м), 3,8 (3H, с), 3,3 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (6H, м), 2,45 (2H, кв), 1,7 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 133. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этансульфонил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,4 (4H, м), 7,1 (1H, д), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,3 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 134. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-диметиламиносульфонил) фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, д), 7,5-7,3 (4H, м), 7,0 (1H, д), 3,4 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,95 (6H, с), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,15 (3H, т).

Пример 135. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-пирролидинилсульфонил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (4H, м), 7,0 (1H, д), 3,45 (4H, м), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,9 (4H, м), 1,15 (3H, т).

Пример 136. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)- сульфониламино]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4-7,2 (4H, м), 7,1 (1H, м), 6,6 (1H, м), 5,1 (1H, шир.с), 3,85 (2H, кв), 3,2 (4H, м), 2,65 (4H, м), 2,6 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,2 (3H, т).

Пример 137. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(4-фторфенилсульфлниламино)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,8 (2H, м), 7,3-7,1 (4H, м), 7,1 (2H, м), 7,0 (1H, д), 6,55 (1H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,85 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 138. 1-Этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃):δ (м.д.) 7,27-7,43 (5H, м), 7,16 (1H, д), 6,62 (1H, д), 5,06 (1H, д-д), 3,12 (2H, м), 2,95 (2H, м), 2,56 (4H, м), 2,38-2,54 (2H, м), 1,64-1,83 (2H, м) 1,17 (3H, т), 1,02 (3H, т).

Пример 139. 1-Этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-этансульфонил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (1H, д), 7,5-7,4 (5H, м), 7,0 (1H, м), 3,5 (2H, кв), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,35 (3H, т), 1,15 (3H, т).

Пример 140. 1-Этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-пропионил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,30-7,43 (5H, м), 6,89 (1H, д), 6,80 (1H, д), 3,22 (4H, м), 2,94 (2H, кв), 2,58 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,22 (3H, т), 1,11 (3H, т).

Пример 141. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-пирролидилсульфонил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,7 (1H, д), 7,4-7,2 (3H, м), 7,1 (1H, д), 6,8 (1H, м), 3,4 (4H, м), 3,3 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,9 (4H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 142. 1-Этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5-(1-фторпропил)}фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,1-7,0 (2H, м), 7,0-6,9 (2H, м), 6,7 (1H, д), 5,8 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 2,1 (3H, д), 1,1 (3H, т), 1,05 (3H, м).

Пример 143. 1-Этил-4-[3-(2-метоксифенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4 (1H, м), 7,2 (1H, м), 7,0 (3H, м), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,8 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,15 (3H, т), 1,05 (3H, т).

Пример 144. 1-Этил-4-[3-(2,4-дифторфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,2 (1H, м), 7,1 (1H, м), 7,0-6,9 (2H, м), 6,8 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,05 (3H, м).

Пример 145. 1-Этил-4-[3-(2-метоксиметилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,55 (1H, м), 7,4 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,2 (1H, м), 7,05 (1H, м), 6,8 (1H, м), 5,75 (1H, м), 4,3-4,1 (2H, м), 3,3 (4H, м), 3,25 (3H, д), 2,7 (4H, м), 2,55 (2H, м), 2,0 (2H, м), 1,2 (3H, т), 1,05 (3H, т).

Пример 146. 1-Этил-4-{ 3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5-циклопропанаминосульфонил} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,75 (1H, с), 7,1-6,8 (5H, м), 5,55 (1H, с), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,2 (1H, м), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т), 0,7-0,6 (4H, м).

Пример 147. 1-Этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-метилпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4 (5H, м), 6,69 (2H, д), 6,65 (2H, д), 3,18-3,30 (1H, м), 3,18 (4H, м), 2,60 (4H, м), 2,48 (2H, м), 1,17-1,92 (2H, м), 1,2 (3H, д), 1,12 (3H, т), 0,89 (3H, т).

Пример 148. 1-Этил-4-{ 3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5-циклопропилметилсульфонил} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,75 (1H, д), 7,05 (1H, м), 7,0-6,9 (3H, м), 3,4 (2H, д), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т), 1,0 (1H, м), 0,6 (2H, м), 0,25 (2H, м).

Пример 149. 1-Этил-4-(3-фенил-4-фтор-5-этансульфонил)фенилпиперазин

ЯМР (CDCl₃) d: 7,55-7,4 (5H, м), 7,2 (1H, м), 3,55 (2H, кв), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,3 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 150. 1-[3-(4-пиридил)пропил]-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5- (1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,48 (2H, д), 7,20-7,32 (4H, м), 7,1 (2H, д), 7,02 (1H, д), 6,71 (1H, д), 5,78 (1H, д-т), 3,22 (4H, м), 2,68 (2H, т), 2,60 (4H, м), 2,41 (2H, т), 2,12 (2H, кв), 2,08 (3H, д), 1,80-1,94 (2H, м), 1,07 (3H, д-т).

Пример 151. 1-Пропил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1-7,28 (4H, м), 7,02 (1H, д), 6,70 (1H, д), 5,78 (1H, д-т), 3,22 (4H, м), 2,59 (4H, м), 2,37 (2H, д-д), 2,11 (3H, д), 1,8-1,96 (2H, м), 1,5-1,6 (2H, м), 1,06 (3H, д-т), 0,92 (3H, т).

Пример 152 1-Этил-4-[3-(2-гидроксиметилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (1H, м), 7,45 (1H, м), 7,35 (1H, м), 7,2 (1H, д), 7,05 (1H, д), 6,75 (1H, д), 5,75 (1H, м), 4,5-4,4 (2H, м), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,05 (3H, т),
Пример 153. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4 (1H, т), 7,4-7,2 (3H, м), 7,2-7,0 (2H, м), 3,2 (4H, м), 3,1 (2H, д-д), 2,6 (4H, м), 2,5 (3H, с), 2,45 (2H, кв), 1,8 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 154. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-диметиламиносульфонил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,65 (1H, т), 7,3-7,2 (3H, м), 7,1 (1H, м), 6,9 (1H, д), 3,25 (4H, м), 2,9 (6H, с), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 155. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-фтор-5-метансульфонил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,4 (1H, м), 7,4-7,2 (4H, м), 7,0 (1H, м), 3,25 (4H, м), 3,2 (3H, с), 2,6 (4H, м),
2,5 (2H, кв), 2,2 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 156. 1-Этил-4-[3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4 (2H, м), 7,0 (2H, м), 6,7 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,0 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,05 (3H, м).

Пример 157. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-этилпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,06 - 7,24 (4H, м), 6,74 (1H, д), 6,61 (1H, д), 3,20 (4H, м), 3,15 (1H, м), 2,60 (4H, м), 2,46 (2H, кв), 2,00 (3H, с), 1,23 (3H, т), 1,56 - 1,74 (4H, м), 0,78 (3H, т), 0,76 (3H, т).

Пример 158. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-метансульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (1H, д), 7,3 (3H, м), 7,1 (1H, м), 6,95 (1H, д), 3,3 (3H, с), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 159. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфонил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,75 (1H, м), 7,4 - 7,2 (3H, м), 7,1 (1H, д), 6,95 (1H, д), 3,4 (2H, м), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,8 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 160. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фтор-4-пентенил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,3 - 7,2 (4H, м), 7,15 (1H, м), 7,05 (1H, м), 5,9 - 5,8 (1H, м), 5,1 - 5,0 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,3 (2H, м), 2,1 (3H, м), 2,0 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 161. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропиламиносульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,75 (1H, д), 7,4 - 7,2 (3H, м), 7,1 (1H, д), 6,9 (1H, д), 5,1 (1H, т), 3,3 (4H, м), 2,95 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,5 (2H, м), 1,1 (3H, т), 0,9 (3H, т).

Пример 162. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (1H, м), 7,45 (1H, м), 7,25 (3H, м), 7,1 (1H, м), 3,2 (4H, м), 3,15 (2H, кв), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,4 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 163. 1-Этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)сульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (2H, м), 7,5 (2H, м), 7,4 (2H, м), 6,65 (1H, д), 3,9 (2H, кв), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 164. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-циано-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,3 - 7,2 (4H, м), 7,0 (1H, м), 6,65 (1H, д), 5,75 (1H, м), 3,4 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,2 (3H, д), 2,0 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,05 (3H, т).

Пример 165. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(3-хлорпропил)сульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (2H, м), 7,55 (1H, м), 7,45 (2H, м), 7,3 (1H, м), 3,6 (2H, т), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, м), 2,3 (2H, м), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 166. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-фениламиносульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (1H, д), 7,4 - 7,0 (9H, м), 6,8 (1H, д), 3,2 (4H, м), 2,55 (4H, м), 2,4 (2H, кв), 2,0 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 167. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бензилоксиметил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,65 (1H, м), 7,6 - 7,1 (9H, м), 6,7 (1H, д), 4,65 (2H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 168. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропоксиметил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,65 (1H, м), 7,45 (1H, м), 7,3 - 7,2 (2H, м), 7,1 (1H, м), 6,7 (1H, д), 4,6 (2H, с), 3,6 (2H, т), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,7 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 169. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(4-пиридил)метоксиметил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 8,6 (2H, м), 7,4 - 7,2 (5H, м), 7,15 (2H, м), 6,75 (1H, д), 4,71 (2H, с), 4,70 (2H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 170. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропансульфонил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (1H, д), 7,4 (4H, м), 7,1 (1H, м), 3,45 (2H, м), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,8 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 171. 1-Этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бутансульфонил)фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (1H, д), 7,4 (4H, м), 7,1 (1H, д), 3,45 (2H, м), 3,4 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,75 (2H, м), 1,4 (2H, м), 1,1 (3H, т), 0,95 (3H, т).

Пример 172. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фторэтан)сульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (1H, д), 7,4 (4H, м), 7,1 (1H, м), 4,9 (1H, т), 4,8 (1H, т), 3,95 (1H, т), 3,85 (1H, т), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,1 (3H, т).

Пример 173. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксиметил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (1H, м), 7,45 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,1 (2H, м), 6,7 (1H, м), 4,6 (2H, с), 3,65 (2H, кв), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,3 (3H, т), 1,1 (3H, т).

Пример 174. 1-Метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-гидроксибутил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,3 - 7,1 (5H, м), 6,65 (1H, м), 5,15 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,35 (3H, с), 2,1 (3H, д), 1,8 - 1,4 (4H, м), 1,0 (3H, т).

Пример 175. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-аллилоксиметил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,25 (3H, м), 7,1 (2H, м), 6,7 (1H, д), 6,0 (1H, м), 5,3 (2H, м), 4,6 (2H, с), 4,2 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 176. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-циклопропилметоксиметил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,25 (3H, м), 7,1 (2H, м), 6,7 (1H, д), 4,6 (2H, с), 3,4 (2H, д), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,25 (1H, м), 1,1 (3H, т), 0,6 (2H, м), 0,25 (2H, м).

Пример 177. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-пирролидинил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,18 - 7,28 (4H, м), 6,21 (1H, д), 6,10 (1H, д), 3,51 (4H, м), 3,26 (4H, м), 2,61 (1H, д), 2,48 (2H, кв), 2,30 (3H, с), 1,99 (4H, м), 1,14 (3H, т).

Пример 178. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,45 (1H, м), 7,3 (3H, м), 7,1 (1H, д), 6,75 (1H, д), 5,5 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,35 (3H, с), 1,9 (2H, м), 1,6 (2H, м), 1,00 (3H, т).

Пример 179. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бензилсульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,4 (5H, м), 7,25 (4H, м), 6,6 (1H, д), 4,4 (2H, д-д), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с).

Пример 180. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (1H, д), 7,5 (1H, м), 7,4 (2H, м ), 7,25 (1H, м), 7,0 (1H, д), 3,5-3,4 (2H, м), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 1,8 (2H, м), 1,6 (3H, с), 1,0 (3H, т).

Пример 181. 1-Этил-4-{ 3-фенил-4-метокси-5-[3-(4-фторфенокси)-пропан] сульфонил} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,1 (1H, д), 7,0 (2H, м), 6,8 (2H, м), 4,0 (2H, т), 3,7 (2H, д-д), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,25 (2H, м), 1,1 (3H, т).

Пример 182. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-изопропилсульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,41-7,46 (2H, м), 7,30-7,38 (2H, м), 7,24 (1H, м), 6,60 (1H, д), 3,24 (1H, м), 3,21 (4H, м), 2,57 (4H, м), 2,35 (3H, с), 1,96 (6H, д).

Пример 183. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-цианэтилсульфонил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,5-7,4 (4H, м), 7,15 (1H, д), 3,8 (2H, т), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,85 (2H, т), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,15 (3H, т).

Пример 184. 1-Этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-пропансульфониламино)- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,36-7,48 (5H, м), 7,24 (1H, д), 6,65 (1H, д), 3,26 (4H, м), 3,10 (2H, м), 2,58 (4H, м), 2,46 (2H, кв), 1,82-1,90 (2H, м), 1,12 (3H, т), 1,02 (3H, т).

Пример 185. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-дифторметил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4-7,2 (4H, м), 7,1 (1H, м), 6,85 (1H, м), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 186. 1-Этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1,1-дифторпропил)] - фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (2H, м), 7,4 (3H, м), 7,05 (1H, д), 6,95 (1H, д), 3,25 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,4 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 187. 1-Этил-4-[3-(4-метоксифенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,35 (2H, м), 7,25 (1H, м), 7,0 (2H, м), 6,65 (1H, м), 3,85 (3H, с), 3,25 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,85 (2H, м), 1,1 (3H, т,), 1,0 (3H, т).

Пример 188. 1-Метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-метансульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,23-7,48 (5H, м), 6,62 (1H, д), 3,24 (4H, м), 3,02 (3H, с), 2,54 (4Н, м), 2,34 (3H, с).

Пример 189. 1-Этил-4-[3-(2,4-дихлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,7 (2H, м), 7,5 (2H, м), 7,3 (1H, м), 3,25 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,85 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 190. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропандитио]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,45 (2H, д), 7,3-7,2 (3H, м), 7,15 (1H, м), 6,7 (1H, м), 6,1 (1H, с), 3,5-3,3 (4H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,1 (3H, с), 1,1 (3H, т).

Пример 191. 1-Этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1,3-дитиан-2-ил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,7 (2H, м), 7,5-7,4 (4H, м), 7,0 (1H, д), 3,4 (2H, м), 3,3 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,8 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 192. 1-Этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламинометил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,65 (2H, м) 7,45 (2H, м), 7,1 (1H, м), 6,6 (1H, д), 3,2 (4H, м) 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,1 (3H, с), 1,85 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 193. 1-Метил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропансульфонил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (1H, д), 7,2 (2H, м), 7,05 (1H, д), 3,4 (2H, м), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,4 (3H, с), 1,8 (2H, м), 1,05 (3H, т).

Пример 194. 1-Этил-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 Мгц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4-7,2 (4H, м), 7,1 (1H, д), 6,6 (1H, д), 3,25 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5-2,3 (4H, м), 1,85 (2H, м), 1,2-1,0 (9H, м).

Пример 195. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил] фенилпиперазин

1¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (1H, д), 7,2 (2H, м), 7,05 (1H, д), 3,7 (2H, т), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,6 (2H, т), 1,3 (3H, т).

Пример 196. 1-Этил-4-[3-(2-формилфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 9,8 (1H, с), 8,0 (1H, д), 7,35 (2H, м), 6,6 (1H, м), 3,3 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 197. 1-Этил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,8 (1H, д), 7,7 (2H, м), 7,5 (2H, м), 6,6 (1H, м), 3,3 (4H, м), 3,1 (2H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,0 (3H, т).

Пример 198. 1-[2-(2-Пиридил)этил] -4-[3-(4-фторфенил)-4- метокси-5-этансульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.), 8,6 (1H, м), 7,6 (1H, м), 7,55 (2H, м), 7,4 (1H, д), 7,2 (1H, д), 7,15 (3H, м), 7,05 (1H, д), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 3,0 (2H, м), 2,8 (2H, м), 2,7 (4H, м), 1,3 (3H, т).

Пример 199. 1-(2-Пиридилметил)-4-[3-(4-фторфенил)-4- метокси-5-этансульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 8,6 (1H, м), 7,7 (1H, м), 7,55 (2H, м), 7,4 (2H, м), 7,2 - 7,1 (3H, м), 7,05 (1H, д), 3,75 (2H, с), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,3 (4H, м), 2,7 (4H, м), 1,3 (3H, т).

Пример 200. 1-(3-Пиридилметил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5- этансульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,6 (1H, с), 8,55 (1H, м), 7,7 (1H, м), 7,55 (2H, м), 7,4 (1H, д), 7,3 (1H, м), 7,2 (2H, м), 7,0 (1H, д), 3,6 (2H, с), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 1,3 (3H, т), 1,2 (3H, т).

Пример 201. 1-[2-(4-Пиридил)этил] -4-[3-(4-фторфенил)-4- метокси-5-этансульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,5 (2H, м), 7,55 (2H, м), 7,45 (1H, д), 7,2 (4H, м), 7,05 (1H, д), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,8 (2H, м), 2,7 (6H, м), 1,3 (3H, т), 1,2 (3H, т).

Пример 202. 1-[3-(4-Фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,45 (1H, с), 7,2 (2H, м), 7,05 (1H, д), 3,9 (1H, шир.с), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 3,1 (4H, м), 1,3 (3H, т).

Пример 203. 1-(2-Фторэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси- 5-этансульфонил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,55 (2H, м), 7,4 (1H, м), 7,15 (2H, м), 7,05 (1H, д), 4,6 (2H, м), 3,5 (2H, кв), 3,4 (3H, с), 3,25 (4H, м), 2,75 (2H, д-т), 2,7 (4H, м), 1,3 (3H, м).

Пример 204. 1-Этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-пропенил)]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,5 (1H, м), 7,3 (3H, м), 7,05 (1H, м), 6,8 (1H, м), 6,7 (1H, д), 6,2 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 1,95 (3H, д), 1,15 (3H, т).

Пример 205. 1-Этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-хлорпропил)]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,46 (1H, м), 7,17 - 7,36 (4H, м), 6,73 (1H, д), 5,40 (1H, м), 3,23 (4H, м), 2,60 (4H, м), 2,46 (2H, кв), 2,02 - 2,13 (2H, м), 1,13 (3H, т), 1,08 (3H, т).

Пример 206. 1-Метил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4 (5H, м), 7,05 (1H, д), 6,8 (1H, с), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,35 (3H, с), 2,0 (2H, м), 1,05 (3H, т).

Пример 207. 1-Метил-4-[3-(2-гидроксиметилфенил)-4-хлор-5- (1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (1H, м), 7,4 (1H, т), 7,35 (1H, м), 7,2 (1H, д), 7,05 (1H, д), 6,75 (1H, д), 5,75 (1H, м), 4,45 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,3 (3H, с), 2,0 (2H, м), 1,05 (3H, т).

Пример 208. 1-Этил-4-[3-(2-фторметилфенил)-4-хлор-5-(1- фторпропил]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,6 (1H, м), 7,4 (2H, м), 7,2 (1H, д), 7,05 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,75 (1H, м), 5,3 - 5,0 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 2,0 (2H, м), 1,1 (3H, т), 1,05 (3H, т).

Пример 209. 1-Метил-4-{3-(2-фторметилфенил)-4-хлор-5-[1- (R)-фторпропил] }фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (1H, м), 7,4 (2H, м), 7,2 (1H, д), 7,05 (1H, д), 6,08 (1H, д), 5,75 (1H, м), 5,3 - 5,0 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,35 (3H, с), 1,9 (2H, м), 1,05 (3H, т).

Пример 210. 1-Метил-4-{3-(2-фторметилфенил)-4-хлор-5-[1-(S)-фторпропил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,6 (1H, м), 7,4 (2H, м), 7,2 (1H, д), 7,05 (1H, д), 6,8 (1H, д), 5,75 (1H, м), 5,3 - 5,0 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,35 (3H, с), 1,9 (2H, м), 1,05 (3H, т).

Пример 211. 1-Этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5-[1-(S)- фторпропил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1-7,0 (2H, м), 7,0-6,9 (2H, м), 6,7 (1H, д), 5,75 (1H, м), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,1 (3H, д), 1,15 (3H, т), 1,05 (3H, м).

Пример 212. 1-Этил-4-{3-[2-(4-фтортолил)]-4-хлор-5-[1-(R)-фторпропил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,1-7,0 (2H, м), 7,0-6,9 (2H, м), 6,7 (1H, д), 5,75 (1H, м), 3,25 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,1 (3H, д), 1,15 (3H, т), 1,05 (3H, м).

Пример 213. 1-[2-(2-Пиридил)-этил]-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,55 (1H, д), 7,7 (1H, м), 7,3-7,2 (4H, м), 7,1 (2H, м), 7,05 (1H, д), 6,7 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 3,0 (2H, м), 2,8 (2H, м), 2,7 (4H, м), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,05 (3H, м).

Пример 214. 1-[2-(2-Пиридил)этил] -4-(3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 8,55 (1H, д), 7,8 (1H, д), 7,6 (2H, м), 7,45 (2H, м), 7,2 (1H, д), 7,1 (2H, м), 6,8 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,25 (4H, м), 3,0 (2H, м), 2,8 (2H, м), 2,7 (4H, м), 2,0 (2Н, м), 1,05 (3H, т).

Пример 215. 1-Этил-4-[3-(2,6-ксилил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]-фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,2-7,0 (4H, м), 6,65 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5 (2H, кв), 2,0 (6H, д), 1,9 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,05 (3H, т).

Пример 216. 1-Этил-4-{3-(2-трифторметилфенил)-4-хлор-5-[1-(R)-фторпропил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,8 (1H, м), 7,6 (1H, м), 7,5 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,05 (1H, д), 6,75 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,15 (2H, т), 1,05 (3H, д-т).

Пример 217. 1-Этил-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]- фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4-7,2 (3H, м), 7,1 (1H, д), 7,05 (1H, м), 6,75 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,5-2,3 (4H, м), 1,9 (2H, м), 1,2-1,0 (6H, м).

Пример 218. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5- (1-фторпропил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,4-7,2 (3H, м), 7,1 (1H, д), 7,05 (1H, д), 6,75 (1H, д), 5,8 (1H, д), 3,6 (2H, т), 3,2 (4H, м), 2,65 (4H, м), 2,60 (2H, т), 2,40 (2H, м), 1,9 (2H, м), 1,05 (6H, м).

Пример 219. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-{ 3-(2-трифторметилфенил)-4-хлор- 5-[1-(R)-фторпропил]}фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,8 (1H, м), 7,6 (1H, м), 7,5 (1H, м), 7,25 (1H, м), 7,05 (1H, д), 6,75 (1H, м), 5,8 (1H, м), 3,2 (4H, м), 2,6 (4H, м), 2,45 (2H, кв), 1,9 (2H, м), 1,15 (3H, т), 1,05 (3H, д-т).

Пример 220. 1-Метил-4-{3-(2-толил)-4-хлор-5-[1-(R)-фторпропил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,09 -7,28 (4H, м), 7,03 (2H, д), 6,71 (2H, д), 5,78 (1H, м), 3,22 (4H, м), 2,58 (4H, м), 2,37 (3H, c), 2,12 (3H, д), 1,82 - 2,03 (2H, м), 1,07 (3H, д-т).

Пример 221. 1-Метил-4-{3-(2-толил)-4-хлор-5-[1-(S)-фторпропил]} фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,09-7,28 (4H, м), 7,03 (2H, д), 6,71 (2H, д), 5,78 (1H, м), 3,22 (4H, м), 2,58 (4H, м), 2,37 (3H, c), 2,12 (3H, д), 1,82-2,03 (2H, м), 1,07 (3H, д-т).

Пример 222. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-{ 3-[2-(4-фтортолил)] -4- хлор-5-[1-(S)-фторпропил]}фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 7,1 (2H, м), 6,95 (2H, м), 6,7 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,7 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,6 (2H, м), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,05 (3H, м).

Пример 223. 1-(2-Гидроксиэтил)-4-{ 3-[2-(4-фтортолил)] -4-хлор- 5-[1-(R)-фторпропил]}фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 7,1 (2H, м), 6,95 (2H, м), 6,7 (1H, д), 5,8 (1H, м), 3,7 (2H, м), 3,2 (4H, м), 2,7 (4H, м), 2,6 (2H, м), 2,1 (3H, д), 1,9 (2H, м), 1,05 (3H, м).

Пример 224. Синтез 2-хлор-3-бром-5-нитробензойной кислоты

26,63 г (86,3 ммоль) этил-2-хлор-3-бром-5-нитробензоата растворяли в смеси, содержащей 150 мл этанола и 80 мл ТГФ, после чего к раствору добавляли 55 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляли воду и 19 мл 6н. хлористо-водородной кислоты. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали насыщенным водным раствором поваренной соли, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя, получив в результате 24,11 г указанного в заголовке соединения (выход: количественный).

Т.пл. 1,2 - 163,5^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMCO-d₆): δ (м.д.) 8,47 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,68 (1H, д, J=2,7 Гц).

МС m/z: 280 [M-H]^-, 278 [M-H]^-.

Пример 225. Синтез 2-хлор-3-бром-5-нитробензоилхлорида

К 14,07 г (50,2 ммоль) 2-хлор-3-бром-5-нитробензойной кислоты добавляли 5,1 мл (69,9 ммоль) тионилхлорида и смеси растворителей, содержавшей 50 мл бензола и 0,2 мл ДМФ. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч и перегоняли для удаления растворителя. К остатку добавляли бензол и полученную смесь опять перегоняли для удаления растворителя. В результате получили 15,7 г указанного в заголовке соединения (выход: количественный).

Этот продукт использовали в следующей реакции без всякой дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 8,71 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,74 (1H, д, J=2,7 Гц).

Пример 226. Синтез диэтил-2-(2-хлор-3-бром-5-нитробензоил)-2-метилмалоната

2,2 г 55%-ного гидрида натрия суспендировали в 30 мл ТГФ, после чего к суспензии добавляли 50 мл раствора в ТГФ 8,65 мл (50,3 ммоль) диэтилметилмалоната при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 20 мин и опять охлаждали льдом, после чего добавляли к ней по каплям 85 мл раствора в ТГФ 2-хлор-3-бром-5-нитробензоилхлорида, полученного в описанном выше примере. Полученную смесь перемешивали 1,5 ч и затем вливали в водный раствор аммонийхлорида. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. К остатку добавляли 30 мл метиленхлорида. Полученную смесь освобождали от нерастворимых веществ путем фильтрации и концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 21,77 г указанного в заголовке соединения (выход: количественный).

Т.пл. 75 - 76,5^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,24 (6H, т, J = 7,1 Гц), 1,84 (3H, с), 4,22 (2H, кв, J = 7,1 Гц), 4,23 (2H, кв, J = 7,1 Гц), 8,43 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,55 (1H, д, J = 2,6 Гц).

MC m/z: 438[MH]⁺, 436[MH]⁺.

Пример 227. Синтез 2-хлор-3-бром-5-нитропропиофенона

К 21,72 г диэтил-2-(2-хлор-3-бром-5-нитробензоил)-2-метилмалоната добавляли 90 мл уксусной кислоты, 14,0 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 7,0 мл концентрированной серной кислоты. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 13 ч и затем вливали в смесь, содержавшую 350 мл ледяной воды и 100 мл этилацетата. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали насыщенным соляным раствором и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия последовательно, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя, получив в результате 10,56 г указанного в заголовке соединения (выход 72%).

Т.пл. 81,5 - 83^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,25 (3H, т, J = 7,1 Гц), 2,96 (2H, кв, J = 7,1 Гц), 8,17 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,57 (1H, д, J = 2,6 Гц).

MC m/z: 292[MH]⁺, 294[MH]⁺, 296[MH]⁺.

Пример 228. Синтез 1-(2-хлор-3-бром-5-нитрофенил)-1-пропаноила

7,48 г (25,6 ммоль) 2-хлор-3-бром-5-нитропропиофенона растворяли в 50 мл метанола, после чего к раствору добавляли 735 мг (19,4 ммоль) борогидрида натрия при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали 30 мин, после чего добавляли к ней водный раствор аммонийхлорида. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя, получив в результате 7,42 г указанного в заголовке соединения (выход: количественный).

Т.пл. 110 - 113^oC. \\\¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,05 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,69 (1H, м), 1,88 (H, м), 2,15 (1H, д, J = 4,0 Гц), 5,13 (1H, дт, J = 7,9 Гц), 8,42 (1H, д, J = 2,6 Гц), 8,46 (1H, д, J = 2,6 Гц).

MC m/z: 295[MH]^-, 293[MH]^-.

Пример 229. Синтез 3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)-1-нитробензола

К 25 мл хлороформа при охлаждении добавляли по каплям в указанном порядке 9,0 мл гексафторпропендиэтиламина и 80 мл раствора в хлороформе 7,32 г (25,0 моль) 1-(2-хлор-3-бром-5-нитрофенил)-1-пропаноила. Полученную смесь перемешивали в течение 40 мин, после чего к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученную смесь перемешивали 30 мин и оставляли стоять, чтобы вызвать разделение жидкостей. Отделяли хлороформную фазу. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и этилацетатную фазу промывали насыщенным соляным раствором. Полученную этилацетатную фазу и упомянутую выше хлороформную фазу объединяли, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонках с селикагелем, и в результате получили 6,64 г указанного в заголовке соединения (выход 90%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 1,09 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,78-2,12 (2H, м), 5,78 (1H, ддд, J = 47,1, 7,9 и 3,5 Гц), 8,33 (1H, д, J = 2,7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 2,7 Гц).

Пример 230. Синтез 3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)анилина

6,54 г (22,1 ммоль) 3-Бром-4-хлор-5-(1-фтопропил)-1-нитробензола растворяли в смеси растворителей, содержавшей 30 мл метанола и 90 мл ацетонитрила, после чего к раствору добавляли 120 мл 20%-ного раствора трихлорида титана в разбавленной хлористо-водородной кислоте под струей азота при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем вливали в воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокабоната натрия и насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали путем хроматографии на колонках с селикагелем, и получали в результате 50,04 г указанного в заголовке соединения (выход 86%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,03 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,7-2,1 (2H, м), 3,77 (2H, шир.с.), 5,66 (1H, ддд, J = 47,4, 7,9 и 3,6 Гц), 6,74 (1H, д, J = 2,7 Гц), 6,91 (1H, д, J = 2,7 Гц).

MC m/z: 267[M]⁺, 265 [M]⁺.

Пример 231. Синтез 1-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазина

1,81 г (6,79 ммоль) 3-Бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)анилина и 1,28 г (7,17 ммоль) бис(2-хлорэтил)амингидрохлорида суспендировали в 6 мл 1,2-дихлорбензола. Полученную суспензию нагревали на масляной ванне (153^oC) под струей азота в течение 11 ч, охлаждали, регулировали до pH 8 с помощью 2н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу промывали насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем и в результате получили 1,25 г указанного в заголовке соединения (выход 55%) и 0,50 г (выход 23%) (E)-1-[3-бром-4-хлор-5-(1-пропенил)] фенилперазина.

(E)-1-[3-Бром-4-хлор-5-(1-пропенил)]фенилпиперазин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,91 (3H, дд, J = 6,8, 1,8 Гц), 3,66 (1H, шир. с), 6,68 (1H, д.кв, J = 15,7 Гц, 6,8 Гц), 6,72 (1H, дд, J = 15,7, 1,8 Гц), 6,73 (1H, д, J = 2,7 Гц), 6,85 (1H, д, J = 2,7 Гц).

МС m/z: 317 [MH]⁺, 315 [MH]⁺.

Пример 232. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-карбокси)фенилпиперазина

К 5,2 г (13,56 ммоль) 1-(3-бром-4-хлор-5-этоксикарбонил) фенилпиперазингидрохлорида добавляли 20 мл воды, 150 мл этанола и 61 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия, а затем добавляли раствор 5,29 г (2 эквивалента) ди(третбутил)дикарбоната (Boc₂O) в 25 мл этанола при охлаждении льдом. Полученную смесь освобождали от нерастворимых веществ путем фильтрации и перегоняли для удаления растворителя, после чего добавляли к ней 23 мл 2н. хлористо-водородной кислоты при охлаждении льдом. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатную фазу обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир для осаждения кристаллов. Эти кристаллы извлекали путем фильтрования и в результате получили 4,64 г указанного в заголовке соединения (выход 82%).

Т. пл. 183 - 184,5^oC (разлож.).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,48 (9H, с), 3,17 (4H, м), 3,58 (4H, м), 4,2 (1H, шир.), 7,30 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,36 (1H, д, J = 2,9 Гц).

MC m/z : 420 [M⁺], 418 [M⁺].

Пример 233. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(2-пиридилтио)карбонил] фенилпиперазин

К 20 мл тетрагидрофурана (сокращенно ТГФ) добавляли 1,06 мл (13,7 ммоль) N, N-диметилформамида (сокращенно ДМФ) и 0,99 мл (13,6 ммоль) тионилхлорида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре по крайней мере 30 мин. К полученной смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор 5 г (11,9 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-карбокси)фенилпиперазина в 25 мл ТГФ, и затем перемешивали смесь при 50^oC в течение 1 ч. К полученной смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор 2,07 г (18,6 ммоль) 2-меркаптопиридина и 5,2 мл (37,3 ммоль) триэтиламина в 30 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно часа, после чего вливали ее в ледяную воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетом. Органическую фазу промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. К остатку добавляли диизопропиловый эфир для осаждения кристаллов. Эти кристаллы отфильтровывали и получили в результате 5,61 г указанного в заголовке соединения (выход 92%).

Пример 234. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(2-пиридилтио)карбонил] фенилпиперазина.

5 г (11,9 ммоль) 1-(трет-Бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-карбокси)фенилпиперазина и 3,5 мл (25,1 ммоль) триэтиламина растворяли в 20 мл ТГФ. К полученному раствору добавляли по каплям при охлаждении льдом 30 мл раствора 2,7 мл (13,0 ммоль) дифенилфосфорхлорида в ТГФ с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. К полученной смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор 1,51 г (1,14 эквивалента) 2-меркаптопиридина в 30 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали при 50^oC в течение 1 ч и затем вливали в ледяную воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. К остатку добавляли диизопропиловый эфир для осаждения кристаллов. Эти кристаллы отфильтровывали и получили в результате 5,93 г указанного в заголовке соединения (выход 97%).

Т.пл. 156 - 157^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,48 (9H, с), 3,19 (4H, м), 3,58 (4H, м), 7,15 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,24 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,35 (1H, ддд, J = 7,3, 4,8, 1,5 Гц), 7,77 (1H, ддд, J = 7,9, 1,5, 0,9 Гц), 7,82 (1H, ддд, J = 7,9, 7,3, 1,8 Гц), 8,67 (1H, ддд, J = 4,8, 1,8, 0,9 Гц).

MC m/z : 514 [MH]⁺, 512 [MH]⁺.

Пример 235. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-пропионил-фенилпиперазина

В 50 мл ТГФ растворяли 4,5 г (8,78 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(2-пиридилтио) карбонил] фенилпиперазина. К полученному раствору добавляли по каплям в течение 30 мин 9,7 мл 1 M раствора этилмагнийбромида в ТГФ, после чего добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида и воды в указанном порядке. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 1н. водным раствором гидроксида натрия и насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем (смесью этилацетата и гексана) и получили в результате 2,28 г указанного в заголовке соединения (выход 60%).

Т.пл. 119 - 122,5^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 1,20 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,48 (9H, с), 2,91 (2H, кв, J = 7,3 Гц), 3,15 (4H, м), 3,57 (4H, м), 6,72 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,19 (1H, д, J = 2,9 Гц).

MC m/z : 432 [M⁺], 430 [M⁺].

Пример 236. Синтез 1-(3,5-дибром-4-хлор)фенилпиперазина

В 120 мл 1,2-дихлорбензола суспендировали 10,0 г (35 ммоль) 3,5-дибром-4-хлоранилина (регистрационный номер в CAS-реестре 35754-04-2) и 15,6 г (87,5 ммоль) бис(2-хлорэтил)амингидрохлорида. Полученную суспензию нагревали на масляной ванне (180^oC) под струей азота в течение 8 ч. К полученной смеси добавляли 300 мл этилацетата для образования осадка. Этот осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и суспендировали в 500 мл метанола. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником, освобождали от нерастворимых веществ путем фильтрования и перегоняли для удаления растворителя. Выпавшие при этом кристаллы отфильтровывали, получив в результате 13,7 г указанного в заголовке соединения (выход 100%).

Т.пл. выше 270^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, DMCO-d₆): δ (м.д.) 3,14 (4H, м), 3,46 (4H, м), 7,38 (2H, с).

МС m/z: 357[MH]⁺, 355[MH]⁺, 353[MH]⁺.

Пример 237. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,5-дибром-4-хлор)фенилпиперазина

В 200 мл ацетонитрила суспендировали 13,7 г (35 ммоль) 1-(3,5-дибром-4-хлор)фенилпиперазина с последующим добавлением по каплям при охлаждении льдом 14,4 мл (70 ммоль) триэтиламина. К полученной смеси, охлаждаемой льдом, добавляли по каплям в течение 10 мин раствор 11,1 г (42 ммоль) ди(трет-бутил)дикарбоната в 15 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, после чего добавляли к ней воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, обезвоживали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем (смесью диэтилового эфира и гексана), получив в результате 17,8 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов (выход 83,3%).

Т.пл. 149 - 151^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/ (м.д.) 1,48 (9H, с), 3,13 (4H, м), 3,57 (4H, м), 7,10 (2H, с).

МС m/z: 456[M]⁺, 454[M]⁺, 452[M]⁺.

Пример 238. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-пропионил)фенилпиперазина

К равствору 2,5 г (5,5 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,5- дибром-4-хлор)фенилпиперазина в 10 мл ТГФ добавляли по каплям в течение примерно 5 мин при -100^oC 3,8 мл 1,66 М раствора н-бутиллития в н-гексане. Затем к полученной выше смеси при -100^oC добавляли по каплям в течение примерно 3 мин раствор 860 мг (6,6 ммоль) пропионового ангидрида в 2,5 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч (во время этого перемешивания температура поднималась от -100^oC до -20^oC). К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида с последующей экстракцией этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем (смесью этилацетата и н-гексана) и в результате получили 1,55 г указанного в заголовке соединения (выход 65%).

К полученному продукту добавляли 15 мл изопропанола. Продукт растворяли в изопропаноле путем нагревания, и полученный раствор перемешивали при охлаждении льдом в течение часа для осаждения кристаллов. Отфильтровав эти кристаллы, получили 1,0 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов (выход 42,1%).

Т.пл. 121 - 123^oC.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,20 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,48 (9H, с), 2,91 (2H, кв, J = 7,3 Гц), 3,15 (4H, м), 3,57 (4H, м), 6,72 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,19 (1H, д, J = 2,9 Гц).

Пример 239. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)]фенилпиперазина

К раствору 500 г (1,1 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3,5- дибром-4-хлор)фенилпиперазина в 10 мл ТГФ при -76^oC добавляли по каплям в течение примерно 4 мин 0,8 мл (1,2 эквивалента) 1,66 М раствора н-бутиллития в н-гексане, после чего добавляли по каплям раствор 77 мг (1,3 ммоль) пропиональдегида в 0,5 мл ТГФ при -76^oC в течение примерно 2 мин. Полученную смесь перемешивали в течение часа (во время этого перемешивания температура поднималась от -76 до -10^oC). К полученной смеси добавляли насыщенный водный раствор аммонийхлорида, и затем экстрагировали ее этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем (смесью этилацетата и н-гексана) и получили в результате 0,31 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 65%).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMCO-d₆): δ (м.д.) 1,01 (3H, т, J = 7,6 Гц), 1,48 (9H, с), 1,6 - 1,9 (2H, м), 3,15 (4H, м), 3,58 (4H, м), 5,03 (1H, м), 6,07 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,10 (1H, д, J = 2,9 Гц).

МС m/z: 434[M]⁺, 432[M]⁺.

Пример 240. Синтез 1-(2-триметилсилилоксиэтил)-4-[3-бром-4- хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазина

В 5 мл этилацетата суспендировали 500 мг (1,05 ммоль) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-бром-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазинметансульфоната, после чего к суспензии и добавляли 0,35 мл (2,56 ммоль) триэтиламина при охлаждении льдом. К полученной смеси добавляли по каплям раствор 0,16 мл (1,25 ммоль) триметилсилилхлорида в 1 мл этилацетата с перемешиванием смеси при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч с последующим добавлением 5 мл н-гексана. Полученную смесь фильтровали для удаления нерастворимых соединений, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением, получив в результате 0,51 г указанного в заголовке соединения. Этот продукт использовали в следующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 0,13 (9H, с), 1,04 (3H, т, J = 7,3 Гц), 1,7 - 2,0 (2H, м), 2,58 (2H, т, J = 6,2 Гц), 2,66 (4H, м), 3,19 (4H, м), 3,75 (2H, J = 6,2 Гц), 5,69 (1H, ддд, J = 47,5, 7,9, 3,7 Гц), 6,95 (1H, д, J = 2,9 Гц), 7,09 (1H, д, J = 2,9 Гц).

Пример 241. Синтез 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-цианфенил)-4- хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазингидрохлорида

В 4 мл ДМФ растворяли 1-(2-триметилсилилоксиэтил-4-[3-бром-4- хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин, после чего к раствору добавляли 334 мг (1,58 ммоль) фосфата калия и 61 мг (0,05 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия (О). К полученной смеси добавляли по каплям при 100^oC в течение 30 мин раствор 236 мг (1,26 ммоль) 2-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензонитрила в 3 мл ДМФ. Полученную смесь перемешивали при 100^oC в течение 30 мин и охлаждали, после чего добавляли к ней воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой и насыщенным соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя, получив в результате 0,52 г остатка.

Остаток растворяли в 1 мл этанола, и затем добавляли к раствору по каплям 0,57 г 10%-ного раствора хлористо-водородной кислоты в этаноле при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при 4^oC в течение 20 ч, и в результате получили осадок. Осадок отфильтровывали и высушивали, что дало 0,39 г указанного в заголовке соединения (выход 83,9%).

Пример 242. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{ 3-бром-4-хлор- 5-[1-(S)-гидроксипропил]}фенилпиперазина

К раствору 30,0 г (69,7 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(3-бром-4-хлор-5-пропионил)фенилпиперазина в 450 мл ТГФ добавляли 55,8 г (173 ммоль) (-)-Dip-хлорида (регистрационный N 85116-37-6 в CAS-реестре). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат для осуществления разделения. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, обезвоживали и перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали путем хроматографии на колонках с силикагелем, получив в результате 27,2 г указанного в заголовке соединения (выход 90%, оптическая чистота 94% ее (с допустимым отклонением)).

Метод определения оптической чистоты.

Надлежащее количество образца лишали защиты трифторуксусной кислотой и обрабатывали карбобензоксихлоридом (сокращенно обозначаемым далее как "Z-Cl") для образования N-Z производного, которое использовали в качестве образца для испытания.

Условия определения:
неподвижная фаза: CHIRALPAK AD (продукт ф. "Дайсел Кемикал Индастриз, Лтд.") Ф 4,6 х 250 мм;
подвижная фаза: этанол (0,5 мл/мин);
детектор: УФ-детектор, при 254 нм.

Время удерживания
S-изомер: 23 - 24 мин;
R-изомер: 28 - 30 мин.

Пример 243. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{ 3-бром-4-хлор-5- [1-(R)-фторпропил]}фенилпиперазина

К раствору 18,0 г (41,5 ммоль, 94%ее) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{3-бром-4-хлор-5-[1-(S)-гидроксипропил] } фенилпиперазина в 90 мл хлороформа добавляли по каплям при охлаждении льдом 19,4 г (41,5 ммоль) гексафторпропендиэтиламина. Полученную смесь перемешивали 2 ч. К реакционной смеси добавляли 90 мл тетрахлорида углерода, в результате чего происходило осаждение соли, которую отфильтровывали. К фильтрату добавляли 80 мл воды для осуществления разделения. Органическую фазу промывали соляным раствором и перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле и в результате получили 11,2 г указанного в заголовке соединения (выход 62%, оптическая чистота 55%ее).

Метод определения оптической чистоты.

Оптическую чистоту определяли при тех же условиях, что описаны выше.

Время удерживания
S-изомер: 17 - 19 мин;
R-изомер: 20 - 21 мин.

Пример 244. Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{ 3-бром-4-хлор-5- [1-(R)-фторпропил]}фенилпиперазина
К раствору 6,15 г (38,0 ммоль) диэтиламиносератрифторида в 15 мл метиленхлорида добавляли по каплям при -70^oC раствор 15,0 г (34,6 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-{ 3-бром-4-хлор-5-[1-(S)- гидроксипропил]}фенилпиперазина в 30 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивали в течение часа, доводили до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу промывали водой и перегоняли для удаления растворителя. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, и в результате получили 12,5 г указанного в заголовке соединения (выход 83%, оптическая чистота 34% с допустимым отклонением).

Метод определения оптической чистоты.

Оптическую чистоту определяли при тех же самых условиях, что описаны выше.

Пример 245. Синтез 1-{3-бром-4-хлор-5-[1-(R)-фторпропил]}- фенилпиперазина

К раствору 15,0 г (34,4 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4- {3-бром-4-хлор-5-[1-(R)-фторпропил] }фенилпиперазина в 50 мл этанола добавляли раствор 6,75 г (68,8 ммоль) концентрированной серной кислоты в 25 мл этанола. Полученную смесь перемешивали при 50^oC в течение 3 ч и затем концентрировали под пониженным давлением. К полученному остатку добавляли этилацетат и 5н. водный раствор гидроксида натрия для осуществления разделения. Органическую фазу промывали соляным раствором и перегоняли для удаления растворителя, получив в результате 10,3 г указанного в заголовке соединения (выход 89%).

Метод определения оптической чистоты.

Оптическую чистоту проверяли при тех же самых условиях, что описаны выше.

Время удерживания
S-изомер: 17-19 мин;
R-изомер: 20-21 мин.

Пример 246. Синтез 1-{3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-[1-(R)- фторпропил]}фенилпиперазина

14,0 г (41,7 ммоль) 1-{3-Бром-4-хлор-5-[1-(R)-фторпропил]} фенилпиперазина, 2,4 г (2,08 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия и 13,3 г (62,6 ммоль) безводного трикалийфосфата суспендировали в 28 мл ДМФ, после чего к суспензии добавляли по каплям раствор 9,5 г (50,0 ммоль) 2-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензонитрила в 19 мл ДМФ при 100^oC. Полученную смесь перемешивали 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду и этилацетат для осуществления разделения. Органическую фазу промывали соляным раствором и перегоняли для удаления растворителя. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле, и в результате получили 10,6 г указанного в заголовке соединения (выход 71%).

Метод определения оптической чистоты.

Оптическую чистоту определяли при тех же самых условиях, что описаны выше.

Время удерживания
S-изомер: 10-12 мин;
R-изомер: 12-14 мин.

Пример 247. Оптическая очистка 1-{3-(2-цианфенил)-4-хлор-5- [1-(R)-фторпропил]}фенилпиперазина
К раствору 10,0 г (27,9 ммоль, 55% с доп. откл.) указанного в заголовке соединения, полученного в предшествующем примере, в 300 мл метанола при комнатной температуре добавляли раствор 4,0 г (10,5 ммоль) (+)-ди-пара-толуол-D-винной кислоты в 100 мл метанола. После выпадения кристаллов полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч и затем фильтровали для отделения кристаллов. Кристаллы нейтрализовали 5н. водным раствором гидроксида натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали соляным раствором и подвергали перегонке для удаления растворителя, получив в результате 6,4 г указанного в заголовке соединения в виде оптически активного вещества (выход 64%, оптическая чистота 90% с доп. откл.).

Метод определения оптической чистоты.

Оптическую чистоту определяли при тех же самых условиях, что описаны выше.

Пример 248. Синтез 1-(2-гидроксиэтил)-4-{3-(2-цианфенил)-4- хлор-5-[1-(R)-фторпропил]}фенилпиперазингидрохлорида

К раствору 5,0 г (14,0 ммоль) оптически активного 1-{3-(2- цианфенил)-4-хлор-5-[1-(R)-фторпропил]}фенилпиперазина, полученного в предыдущем примере, в 10 мл ДМФ добавляли 2,8 г (28,0 ммоль) триэтиламина и 3,5 г (28,0 ммоль) 2-бромэтанола. Полученную смесь перемешивали при 50^oC в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К полученной смеси добавляли воду и толуол для осуществления разделения. Органическую фазу промывали водой и перегоняли для удаления растворителя, получив в результате 5,5 г указанного в заголовке соединения в виде сырого (неочищенного) продукта (выход 98%).

Раствор 5,5 г (13,7 ммоль) этого неочищенного продукта в 55 мл 3% метанол/этанола добавляли по каплям к раствору 1,52 г (15,1 ммоль) концентрированной хлористо-водородной кислоты в 27,5 мл этанола при 60^oC. После завершения указанного добавления полученную смесь перемешивали и охлаждали, дав ей постоять. После выпадения кристаллов полученную смесь еще перемешивали при охлаждении льдом в течение часа и фильтровали для отделения кристаллов. В результате получили 5,2 г указанного в заголовке соединения (т.е. гидрохлорида) (выход 86%).

Соединения в соответствии с настоящим изобретением были подвергнуты испытанию на связывание (S₂)-серотонинрецепторов, испытанию на связывание (D₂)-дофаминрецепторов и испытанию на связывание α₁-адренорецепторов. Методы и результаты, обеспечиваемые настоящим изобретением, будут приведены ниже.

Метод.

1. Реагент.

В этом испытании были использованы следующие реагенты:
(1) Метилсергидмалеинат (продукт ф. "RBI").

(2) Спиперон (продукт ф. "Сигма").

(3) Фентоламин (продукт ф. "Сигма").

Кроме того, были использованы в качестве соединений, меченых радиоизотопом, следующие реагенты (все производства ф. "NEN"):
(4) Кетансерингидрохлорид [этилен-³H].

(5) Спиперон [бензольное кольцо-³H].

(6) Празозин [7-метокси-³H].

Каждый из указанных реагентов и образцов перед использованием растворяли в 10%-ном этаноле. Водонерастворимые соединения из указанных соединений растворяли каждое в этаноле, и полученный раствор разбавляли водой до концентрации этанола, равной 10%. Кроме того, Метилсергидмалеинат использовали растворенным в дистиллированной воде.

2. Животное.

Были использованы крысы SD в возрасте 6-8 недель.

3. Приготовление источников рецепторов.

Каждый из крыс SD гильотинировали для извлечения головного мозга. От мозга отделяли кору и полосатое тело. Первую использовали в тесте связывания (S₂)-серотонинрецепторов и в тесте связывания α₁-адренорецепторов, а второе - в тесте связывания (D₂)-дофаминрецепторов.

Мозговую кору гомогенизировали в 0,32 M растворе сахарозы в количестве, в десять раз превышающем сырую массу коры, используя стеклянный гомогенизатор с тефлоновым покрытием, и полученную смесь центрифугировали при 10000 • g в течение 20 мин. Полученный осадок суспендировали в 50 mМ трис-гидрохлориде (pH 7,4) в количестве, в девять раз превышающем начальную сырую массу коры, используя гистокотром, и полученную суспензию центрифугировали при 10000 • g в течение 20 мин. Эту операцию повторяли дважды. Полученный осадок суспендировали в 50 mМ трис-гидрохлориде (pH 7,4) в количестве, в двадцать раз превышающем начальную сырую массу коры, используя гистокотром. Полученную таким образом суспензию использовали в качестве рецепторной фракции. Эту рецепторную фракцию хранили до использования при -80^oC.

С другой стороны, полосатое тело гомогенизировали в 0,32 M растворе сахарозы в количестве, в десять раз превышающем сырую массу полосатого тела, используя стеклянный гомогенизатор с тефлоновым покрытием, и полученную смесь центрифугировали при 1000 • g в течение 20 мин. Полученный супернатант центрифугировали при 10000 • g в течение 20 мин. Полученные осадки суспендировали вместе в 50 mМ трис-гидрохлорида (pH 7,4) в количестве, в десять раз превышающем начальную сырую массу полосатого тела, используя гистокотром, и полученную суспензию центрифугировали при 10000 • g в течение 20 мин. Эту операцию повторяли трижды. Полученный осадок суспендировали в 50 mМ Кребс-трис (pH 7,4) в количестве, в 100 раз превышающем начальную сырую массу полосатого тела, с использованием гистокотрома. Полученную суспензию использовали в качестве рецепторной фракции. До использования эту рецепторную фракцию хранили при -80^oC.

4. Тест связывания Кетансерином [³H].

Рецепторную фракцию, приготовленную из коры головного мозга, размораживали и суспендировали с использованием гистокотрома. Полученную суспензию инкубировали вместе с lnM-[³H] Кетансерином при 37^oC в течение 15 мин. Полученную реакционную систему фильтровали через стеклянный фильтр Вотмэна GF/B с харвестером (сборщиком) клеток типа MR-30R производства ф. "Бландел". Получившийся в результате фильтр промывали дважды 5 мл 50 mМ трис-гидрохлорида (pH 7,4), охлажденного льдом, и определяли радиоактивность связанного Кетансерином рецептора, используя жидкостный сцинтилляционный счетчик с 5 мл ACS 11. Связывание, обнаруженное в присутствии 1 мкл Метилсергида, было определено как неспецифическое.

Каждое значение IC₅₀ было вычислено пробит-методом, а каждое значение Ki было определено по следующей формуле:

В вышеприведенной формуле C - концентрация радиолиганда и Kd - аффинитет радиолиганда к рецептору при определении посредством анализа по Скатчарду.

5. Тест связывания Спипероном [³H].

Это испытание проводили так же, как тест связывания [³H] Кетансерином, за исключением того, что рецепторную фракцию, приготовленную из полосатого тела, размораживали и суспендировали с гистокотромом, и полученную суспензию инкубировали вместе с lnM-[³H] Спипероном при комнатной температуре в течение 60 мин и что связывание, обнаруженное в присутствии 10 мкл Спиперона, было определено как неспецифическое связывание.

6. Тест связывания [³H] Празозином.

Это испытание проводили так же, как тест связывания [³H] Кетансерином, за исключением того, что размораживали рецепторную фракцию, приготовленную из коры мозга, и суспендировали ее с гистокотромом, а полученную суспензию инкубировали вместе с lnM-[³H] Празозином при комнатной температуре в течение 60 мин и что связывание, обнаруженное в присутствии 10 мкл фентоламина, было определено как неспецифическое связывание.

Результаты оценки соединений в соответствии с настоящим изобретением даны в табл. 1-8.

Из результатов табл. 1-8 понятно, что производное дифенила в соответствии с изобретением оказывает лечебно-облегчающее действие по отношению к психическим расстройствам, таким как нарушение работы сосудов головного мозга, агрессивное поведение вследствие старческого слабоумия, психическое возбуждение, пориомания, бред, галлюцинация, гиперкинез, шизофрения, эмоциональное расстройство, депрессия, невроз, психофизиологическое расстройство и невроз страха.

Очевидно, что в описанное выше изобретение могут быть внесены различные изменения. Такие изменения не следует считать как выходящие за пределы существа и объема настоящего изобретения, и, как ясно специалистам в данной области техники, все такие изменения входят в объем следующей формулы изобретения.

Предлагается производное дифенила, представленное приведенной ниже формулой I, или его фармакологически приемлемая соль

где R¹ - атом водорода, атом галогена, гидроксильная, амино-, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси-, низшая алкоксиалкильная, низшая алкоксиалкокси-, арильная, аралкильная, гетероарильная, гетероарилалкильная, галогенированная гетероарилалкильная, циано(низшая)алкильная, гидрокси (низшая)-алкильная, амино(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная, циано-, формильная, низшая алкилсульфинильная, низшая алкилсульфонильная, низшая алкиламиносульфонильная, ариламиносульфонильная, низшая алкилсульфониламино-, галогенированная низшая алкилсульфониламино- или арилсульфониламиногруппа; R² и R³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждая - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси- или цианогруппа; R⁴ - атом водорода, низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, гидроксиаминометильная, формильная группа; R⁵ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная, гетероарилалкильная, аралкильная группа, которое(ая) проявляет антагонизм по отношению к 2-дофаминрецепторам и/или 2-серотонинрецепторам и клинически пригодно(а) для лечения или улучшения течения (снижения интенсивности симптомов) психических расстройств, таких как нарушение нормальной работы сосудов головного мозга, агрессивное поведение вследствие старческого слабоумия, психическое возбуждение, пориомания, бред, галлюцинация, гиперкинез, шизофрения, эмоциональное расстройство, депрессия, невроз, психофизиологическое расстройство и невроз страха. Предложено также производное фенилпиперазина как промежуточное соединение для получения соединений формулы I и способ лечения с использованием соединений формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Производное дифенила формулы I или его фармакологически приемлемая соль

где R¹ - атом водорода, атом галогена, гидроксильная, амино-, циано-, пирролидильная, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, циано (низшая) алкильная, гидрокси (низшая) алкильная, амино (низшая) алкильная, низшая алкоксиалкильная, гетероарилалкильная, галогенированная гетероарилалкильная, гетероарилалкоксиалкильная, циклоалкилоксиалкильная, аралкилоксиалкильная, алкенилоксиалкильная, низшая алкоксикарбонилалкильная, низшая алкоксиалкоксиалкильная, арилгидроксиалкильная, гидроксигетероарилалкильная, циклоалкилалкоксиалкильная, алкенильная, галогенированная алкенильная, галогенированная аралкильная, гидроксиаралкильная, галогенированная гидроксииминоаралкильная, низшая алкокси-, арильная, галогенированная арильная, гетероарильная, низшая алкоксигетероарильная, формильная, низшая ацильная, ароматическая ацильная, гетероароматическая ацильная, аралкилкарбонильная, циклоалкилалкилкарбонильная, гетероарилалкилкарбонильная, галогенированная аралкилкарбонильная, низшая алкоксикарбонильная, низшая алкиламино-, низшая алкилсульфониламино-, галогенированная низшая алкилсульфониламино-, арилсульфониламино, галогенированная арилсульфониламино-, аралкилсульфониламино-, низшая циклическая ацетильная, низшая циклическая тиоацетальная, низшая алкилсульфинильная, арилсульфинильная, низшая алкилсульфонильная, арилсульфонильная, циклоалкил (алкил) сульфонильная, аминосульфонильная, низшая алкиламиносульфонильная, ариламиносульфонильная, циклоалкиламиносульфонильная, галогенированная низшая алкилсульфонильная, галогенированная арилокси (низшая) алкилсульфонильная или циано (низшая) алкилсульфонильная группа;
R² и R³ могут быть одинаковыми или различными и каждый обозначает атом водорода, атом галогена, циано-, гидроксильную, низшую алкильную, галогенированную низшую алкильную, низшую алкоксиалкильную, низшую алкокси- или галогенированную низшую алкоксигруппу;
R⁴ - атом водорода, низшая алкильная, гидрокси (низшая) алкильная, гидроксииминометильная или формильная группа;
R⁵ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, гетероарилалкильная, аралкильная, низшая алкоксикарбонильная группа. 2. Производное дифенила или его фармакологически приемлемая соль по п.1 следующей формулы II

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ - такие, как указанные выше. 3. Производное дифенила или его фармакологически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что производное дифенила представлено следующей формулой II'

где R¹ - атом водорода, атом галогена, гидроксильная, амино-, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси, низшая алкоксиалкильная, арильная, гетероарилалкильная, галогенированная гетероарилалкильная, гидрокси(низшая) алкильная, амино(низшая)алкильная, циано-, формильная, низшая ацильная, аралкилкарбонильная, алкенильная, низшая алкилсульфинильная, низшая алкилсульфонильная, низшая алкиламиносульфонильная, ариламиносульфонильная, низшая алкилсульфониламино-, галогенированная низшая алкилсульфониламино- или арилсульфониламино группа;
R² и R³ могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга и каждый означает атом водорода, атом галогена, низшую алкильную, галогенированную низшую алкильную, низшую алкокси-, галогенированную низшую алкокси- или цианогруппу;
R⁴ - атом водорода;
R⁵ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, низшая алкоксикарбонильная. 4. Производное дифенила или его фармакологически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что R¹ - галогенированная низшая аклильная группа или низшая алкилсульфониламино группа, R² - атом галогена или низшая алкоксигруппа, R³ - атом галогена, низшая алкильная группа или цианогруппа, R⁴ - атом водорода, R⁵ - атом водорода, низшая алкильная группа или гидрокси(низшая)алкильная группа. 5. Производное дифенила или его фармакологически приемлемая соль по п.1, представляющее собой соединение, выбранное из группы, содержащей:
(1) 1-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(2) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(3)1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксикарбонил]фенилпиперазин,
(4)1-этил-4-[3-(2-толил)4-хлор-5-амино]фенилпиперазин,
(5) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(6) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино]фенилпиперазин,
(7) 1-этил-4-[3-2-толил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]фенилпиперазин,
(8) 1-метил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(9) 1-этил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(10) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(11) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)фенилпиперазин,
(12) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(13) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(14) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(15) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(16) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино]фенилпиперазин,
(17) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазин,
(18) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-бутансульфониламино]фенилпиперазин,
(19) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-этансульфониламино]фенилпиперазин,
(20) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(21) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]фенилпиперазин,
(22) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-этансульфониламино]фенилпиперазин,
(23) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(24) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бутансульфониламино]фенилпиперазин,
(25) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфониламино]фенилпиперазин,
(26) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-хлорфенил)фенилпиперазин,
(27) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор(4-пентенил)]фенилпиперазин,
(28) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторбутил)]фенилпиперазин,
(29) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторпентил)]фенилпиперазин,
(30) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)]фенилпиперазин,
(31) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-фтор-5-(1-фторбутил)]фенилпиперазин,
(32) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фтор-3-метилбутил)] фенилпиперазин, (33) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторэтил)]фенилпиперазин,
(34) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)]фенилпиперазин,
(35) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)]фенилпиперазин,
(36) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1,1-дифторпропил)]фенилпиперазин,
(37) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-метокси)фенилпиперазин,
(38) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси)фенилпиперазин,
(39) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-гидрокси)фенилпиперазин,
(40) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропил)фенилпиперазин,
(41) 1-этил-4-(3,5-дифенил-4-изопропокси)фенилпиперазин,
(42) 1-этил-4-(3-фенил-4-изопропокси)фенилпиперазин,
(43) 1-этил-4-(3-фенил-4-гидрокси)фенилпиперазин,
(44) 1-этил-4-[2-метокси-3-фенил-5-(3-гидроксипропил)]фенилпиперазин,
(45) 1-гидроксиэтил-4-(3,5-дифенил-4-метокси)фенилпиперазин,
(46) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропил)]фенилпиперазин,
(47) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксиэтил)]фенилпиперазин,
(48) 1-этил-4-[2-метокси-3-фенил-5-(2-гидроксиэтил)]фенилпиперазин,
(49) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-метоксипропил)]фенилпиперазин,
(50) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-метоксиметоксипропил)]фенилпиперазин,
(51) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этил)фенилпиперазин,
(52) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-цианпропил)]фенилпиперазин,
(53) 1-(2-фторэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропил] фенилпиперазин,
(54) 1-этил-4-[3-(4-метоксифенил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин,
(55) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-метоксикарбонил)фенилпиперазин,
(56) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксипропил)]фенилпиперазин,
(57) 1-этил-4-[(3-фенил-4-метокси-5-(2-фторэтил)]фенилпиперазин,
(58) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(3-фторпропил)]фенилпиперазин,
(59) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-изопропил]фенилпиперазин,
(60) 1-этил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-6-изопропил]фенилпиперазин,
(61) 1-этил-4-/3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксиизопропил)]фенилпиперазин,
(62) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-бутоксипропил)]фенилпиперазин,
(63) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропионил)фенилпиперазин,
(64) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксипропил)]фенилпиперазин,
(65) 1-этил-4-[3-(2-фторфенил)-4-метокси-5-пропил)]фенилпиперазин,
(66) 1-этил-4-[3-4-трифторметилфенил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин,
(67) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторизопропил)]фенилпиперазин,
(68) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-гидроксиизопропил)]фенилпиперазин,
(69) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(70) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-циан)фенилпиперазин,
(71) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-фуранил)]фенилпиперазин,
(72) 1-этил-4-[3-(2,4-дифторфенил)-4-метокси-5-пропил)]фенилпиперазин,
(73) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин,
(74) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(4-фторфенил)ацетил]фенилпиперазин,
(75) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-гидроксифенэтил)]фенилпиперазин,
(76) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-тетрагидрофуранил)]фенилпиперазин,
(77) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-фторфенэтил)]фенилпиперазин,
(78) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридил)]фенилпиперазин,
(79) 1-этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[4-фтор-(1-гидроксиимино)фенэтил]}фенилпиперазин,
(80) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-2-(2-пиридил)этил]}фенилпиперазин,
(81) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-пропенил)]фенилпиперазин,
(82) 1-этил-4-[3-(3-фторфенил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин,
(83) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-гидроксиметил)фенилпиперазин,
(84) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(4-пиридил)ацетил]фенилпиперазин,
(85) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-метансульфинил)фенилпиперазин,
(86) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этансульфинил)фенилпиперазин,
(87) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-формил)фенилпиперазин,
(88) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1,3-диоксан-2-ил)фенилпиперазин,
(89) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-циклопропанацетил)фенилпиперазин,
(90) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридилкарбонил)]фенилпиперазин,
(91) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-амино)фенилпиперазин,
(92) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-этоксикарбонилэтил)] фенилпиперазин,
(93) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-пиридил)гидроксиметил]фенилпиперазин,
(94) 1-этил-4-(3-фенил-5-пропил-6-метокси)фенилпиперазин,
(95) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-ацетилэтил)]фенилпиперазин,
(96) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-[1-(2-пиридилметокси)пропил]фенилпиперазин,
(97) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин,
(98) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропиламино)фенилпиперазин,
(99) 1-(3-фенил-4-гидрокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин,
(100) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бензилсульфинил)фенилпиперазин,
(101) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бензолсульфониламино)фенилпиперазин,
(102) 1-этил-4{3-фенил-4-метокси-5-[1-фтор-2-(4-пиридил)этил]}фенилпиперазин,
(103) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-(N-этансульфонил-N-метиламино)] фенилпиперазин,
(104) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этиламиносульфонил)фенилпиперазин,
(105) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-аминосульфонил)фенилфенилпиперазин,
(106) 1-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин,
(107) 1-бензил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин,
(108) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(109) 1-гидроксиэтил-4-(3-фенил-4-метокси-5-фенилацетил)фенилпиперазин,
(110) 1-этил-4-[3-фенил-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(111) 1-этил-4-(3-фенил-5-пропионил)фенилпиперазин,
(112) 1-этил-4-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)фенилпиперазин,
(113) 1-этил-4-[3-(2-метоксифенил)-4-метокси-5-пропил]фенилпиперазин,
(114) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-этансульфонил)фенилпиперазин,
(115) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-диметиламиносульфонил)фенилпиперазин,
(116) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1-пирролидинилсульфонил)] фенилпиперазин,
(117) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)сульфониламино] фенилпиперазин,
(118) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(4-фторфенилсульфониламино)]фенилпиперазин,
(119) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-гидроксипропил)]фенилпиперазин,
(120) 1-этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-этансульфонил)фенилпиперазин,
(121) 1-этил-4-(3-фенил-4-хлор-5-пропионил)фенилпиперазин,
(122) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-пирролидилсульфонил)] фенилпиперазин,
(123) 1-этил-4-(3-[2-(4-фтортолил)] -4-хлор-5-(1-фторпропил)}фенилпиперазин,
(124) 1-этил-4-[3-(2-метоксифенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(125) 1-этил-4-[3-(2,4-дифторфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)/фенилпиперазин,
(126) 1-этил-4-[3-(2-метоксиметилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(127) 1-этил-4-{3-[(4-фтортолил)]-4-хлор-5-циклопропанаминосульфонил}фенилпиперазин,
(128) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-метилпропил)]фенилпиперазин,
(129) 1-этил-4-{3-[2-(фтортолил)]-4-хлор-5-циклопропилметилсульфонил]фенилпиперазин,
(130) 1-этил-4-(3-фенил-4-фтор-5-этансульфонил)фенилпиперазин,
(131) 1-[3-(4-пирилил)пропил]-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(132) 1-пропил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(133) 1-этил-4-[3-(2-гидроксиметилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(134) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламино] фенилпиперазин,
(135) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-диметиламиносульфонил]фенилпиперазин,
(136) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-метансульфонил]фенилпиперазин,
(137) 1-этил-4-[3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(138) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-этилпропил)]фенилпиперазин,
(139) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-метансульфонил]фенилпиперазин,
(140) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфонил]фенилпиперазин,
(141) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фтор-4-пентил)]фенилпиперазин,
(142) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропиламиносульфонил] фенилпиперазин,
(143) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этансульфониламино]фенилпиперазин,
(144) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(2,2,2-трифторэтил)сульфониламино]фенилпиперазин,
(145) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-циан-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(146) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(3-хлорпропил)сульфониламино] фенилпиперазин,
(147) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-фениламиносульфонил]фенилпиперазин,
(148) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-бензилоксиметил]фенилпиперазин,
(149) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропоксиметил]фенилпиперазин,
(150) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(4-пиридил)метоксиметил] фенилпиперазин,
(151) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-пропансульфонил)фенилпиперазин,
(152) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-бутаносульфонил)фенилпиперазин,
(153) 1-этил-4-(3-фенил-4-метокси-5-(2-фторэтан)сульфонил/фенилпиперазин,
(154)1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-этоксиметил]фенилпиперазин,
(155) 1-метил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-гидроксибутил)]фенилпиперазин,
(156) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-аллилоксиметил]фенилпиперазин,
(157) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-циклопропилметоксиметил] фенилпиперазин,
(158) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-пирролидинил)]фенилпиперазин,
(159) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-фторбутил)]фенилпиперазин,
(160) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-бензилсульфониламино]фенилпиперазин,
(161) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфонил] фенилпиперазин,
(162) 1-этил-4-{3-фенил-4-метокси-5-[3-(4-фторфенокси)пропан]сульфонил} фенилпиперазин,
(163) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-изопропилсульфониламино]фенилпиперазин,
(164) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(2-цианэтилсульфонил)] фенилпиперазин,
(165) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-пропансульфониламино)фенилпиперазин,
(166) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-5-дифторметил]фенилпиперазин,
(167) 1-этил-4-[3-фенил-4-метокси-5-(1,1-дифтрпропил)]фенилпиперазин,
(168) 1-этил-4-[3-(4-метоксифенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(169) 1-метил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-4-хлор-5-метансульфониламино]фенилпиперазин,
(170) 1-этил-4-[3-(2,4-дихлорфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(171) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропандитио]фенилпиперазин,
(172) 1-этил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1,3-дициан-2-ил)]фенилпиперазин,
(173) 1-этил-4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-пропансульфониламинометил]фенилпиперазин,
(174) 1-метил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-пропансульфонил]фенилпиперазин,
(175) 1-этил-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(176) 1-гидроксиэтил-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил]фенилпиперазин,
(177) 1-этил-4-[3-(2-формилфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(178) 1-этил-4-[3-(2-цианфенил)-4-хлор-5-пропансульфониламино]фенилпиперазин,
(179) 1-(2-пиридилэтил)-4-/3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил]фенилпиперазин,
(180) 1-(2-пиридилметил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил] фенилпиперазин,
(181) 1-(3-пиридилметил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил] фенилпиперазин,
(182) 1-(4-пиридилэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил]фенилпиперазин,
(183) 1-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-4-этансульфонил]фенилпиперазин,
(184) 1-(2-фторэтил)-4-[3-(4-фторфенил)-4-метокси-5-этансульфонил]фенилпиперазин,
(185) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-пропенил)]фенилпиперазин,
(186) 1-этил-4-[3-(2-хлорфенил)-4-хлор-5-(1-хлорпропил)]фенилпиперазин,
(187) 1-метил-4-[3-фенил-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(188) 1-метил-4-[3-(2-гидроксиметилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(189) 1-этил-4-[3-(2-фторметилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(190) 1-метил-4-{3-(2-фторметилфенил)-4-хлор-5-[1-фторпропил]}фенилпиперазин,
(191) 1-этил-4-[3-[2-(4-фтортолил)] -4-хлор-5-[1-фторпропил] фенилпиперазин,
(192) 1-[2-(2-пиридил)этил] -4-[3-(2-толил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(193) 1-[2-(2-пиридил)этил] -4-[-(2-цианфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)] фенилпиперазин,
(194) 1-этил-4-[3-(2,6-ксилил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(195) 1-этил-4-{3-(2-трифторметилфенил)-4-хлор-5-[-фторпропил]фенилпиперазин,
(196) 1-этил-4-/3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(197) 1-(2-гидроксиэтил)-4-[3-(2-этилфенил)-4-хлор-5-(1-фторпропил)]фенилпиперазин,
(198) 1-(2-гидроксиэтил)-4-{ 3-(2-трифторметилфенил)-4-хлор-5-[1-фторпропил]}фенилпиперазин,
(199) 1-метил-4-{3-(2-толил)4-хлор-5-[1-фторпропил]}фенилпиперазин,
(200) 1-(2-гидроксиэтил)-4-{ 3-[4-фтортолил)/-4-хлор-5-[1-фторпропил] фенилпиперазин,
6. Производное фенилпиперазина общей формулы XXVII или его соль

где R² - атом водорода, атом галогена, циано-, гидроксильная, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкоксиалкильная, низшая алкокси- или галогенированная низшая алкоксигруппа;
R¹⁰ - галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, атом галогена, низшая алкилсульфонильная, низшая алкоксикарбонильная, карбоксильная, алкенильная, (пиридилтио) карбонильная или низшая ацильная группа;
R¹¹ - атом водорода, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, гидрокси(низшая)алкильная, три(низший алкил)силилокси(низшая)алкильная, гетероарилалкильная, аралкильная, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная или аминозащитная группа, при условии, что если R² и R¹¹ - атомы водорода, то R¹⁰ не может принимать значения гидрокси (низший)алкил, карбоксил, или если R¹⁰ - атом брома и R² - атом водорода, то R¹¹ не может принимать значение атома водорода. 7. Производное фенилпиперазина или его соль по п.6, где R² - такой, как указанный выше, R¹⁰ - галогенированная низшая алкильная или гидрокси(низшая)алкильная группа и R¹¹ - атом водорода, гидрокси(низшая)алкильная или аминозащитная группа. 8. Производное фенилпиперазина или его соль по п.7, где R² - атом водорода, атом галогена, низшая алкильная, галогенированная низшая алкильная, низшая алкокси-, галогенированная низшая алкокси- или цианогруппа и R¹⁰ и R¹¹ - такие, как указанные выше. 9. Производное дифенила или его фармакологически приемлемая соль по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения или облегчения течения (снижения интенсивности симптомов) болезни, против которой эффективен антагонизм в отношении к 2-дофаминрецепторам и/или 2-серотонинрецепторам. 10. Способ лечения или облегчения течения болезни, против которой эффективен антагонист в отношении к 2-дофаминрецепторам и/или 2-серотонинрецепторам, отличающийся тем, что вводят фармацевтически эффективное количество производного дифенила или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.

Приоритет по пунктам и признакам:
29.03.94 - примеры 1 - 55 п.1 формулы;
22.11.94 - примеры 56 - 223 п.1 формулы;
27.12.94 - примеры 224 - 248 п.1 формулы;
Пп.2, 3, 4, 5, 9 и 10 имеют приоритеты аналогично п.1 формулы.