СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА Российский патент 2008 года по МПК A61K36/15 A01D11/02 A61P39/06 A61P39/02 A61P9/10 A61P9/14 A61P29/00 A61P35/00 

Изобретение относится к химическо-фармацевтической промышленности и касается усовершенствования способа получения дигидрокверцетина (ДКВ).

Известно, что ДКВ оказывает антиоксидантное, ангиопротекторное, регенерирующее, дезинтоксикационное, противоотечное действия, обладает способностью восстанавливать эластичность кровеносных капилляров, препятствует воспалительным процессам, опухолеобразованию и т.д. В связи с широким использованием ДКВ в пищевой, медицинской, косметической промышленности задача разработки усовершенствованных способов его получения остается актуальной.

Известны различные способы переработки древесины и коры лиственницы для получения широкого ассортимента биологически активных продуктов для пищевой промышленности и медицины (Бабкин В.А., Остроухова Л.А., Иванова С.З. и др. Продукты глубокой химической переработки биомассы лиственницы. Рос. хим. ж., 2004, т.XLVIII, № 3, с.62-69). Основным действующим веществом получаемых препаратов является дигидрокверцетин (ДКВ) - флавоноид природного происхождения, обладающий широким спектром биологической активности.

Все известные способы химической переработки древесины хвойных пород деревьев условно можно разделить на три группы:

1) способы, предусматривающие получение водно-растворимых продуктов путем обработки исходного сырья водными растворами электролитов;

2) способы, предусматривающие получение неводно-растворимых продуктов - биологически активных соединений, природных смолистых веществ - обработкой сырья органическими соединениями (растворителями);

3) способы, предусматривающие получение клетчатки и целлюлозы обработкой сырья щелочами и кислотами.

Однако существующие способы получения этих продуктов характеризуются низким коэффициентом использования древесины (около 20-30%).

Известен, например, способ выделения ДКВ из древесины лиственницы путем экстракции водой при нагревании, охлаждения, фильтрования и перемешивания водного экстракта в течение 2 ч с полиамидным порошком в соотношении 1:10, отфильтровывания и высушивания полиамидного порошка, экстрагирования ДКВ с полиамидным порошком этилацетатом и последующей кристаллизацией его из горячей воды. (Патент РФ № 2000797, кл. А61К 35/78, 1993).

Основным недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта и длительность осуществления способа.

Известен способ получения ДКВ путем предварительного удаления водорастворимых веществ в результате промывания опилок древесины лиственницы водой при обычной температуре с последующей экстракцией ДКВ смесью вода-ацетон (1:4) при обычной температуре. Выпавший после отгонки ацетона из водной части экстракта осадок ДКВ перекристаллизовывают из горячей воды. Чистота получаемого ДКВ составляет 95-97%, выход 1,75-2,0% от массы абсолютно сухой древесины (а.с.д.) (Патент РФ N 2038094, кл. А61К 35/78, опубл. 27.06.95).

Недостатками известного способа являются длительность процесса из-за осуществления стадии предварительного промывания опилок водой, снижение выхода ДКВ из-за потерь при промывании опилок водой, а также огромный расход дорогостоящего экстрагента - ацетона, который ввиду его неограниченной растворимости в воде трудно поддается регенерации.

Известен способ получения дигидрокверцетина, включающий экстракцию измельченной древесины хвойных пород при нагревании, фильтрование экстракта, его упаривание, извлечение целевого продукта, его кристаллизацию из горячей воды и сушку, отличающийся тем, что в качестве древесины хвойных пород используют лиственницу или дуглассовую пихту, экстракцию проводят этилацетатом в течение 1-5 ч при соотношении измельченной древесины лиственницы или дуглассовой пихты и этилацетата 1:(5-7), а извлечение целевого продукта из упаренного экстракта осуществляют гексаном или бензином при соотношении соответственно 1:(8-20), при этом процесс извлечения целевого продукта проводят при температуре 18-24°С в течение 15-40 мин и перемешивании, после чего гексан или бензин отгоняют. Чистота целевого продукта составляет 94-96%, выход дигидрокверцетина 0,9-1,0% от массы абсолютно сухой древесины (Патент РФ № 2082425, кл. А61К 35/78, опубл. 27.06.1997).

Недостатками известного способа являются большой расход органических реагентов и низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения ДКВ из измельченной древесины лиственницы, включающий предварительную пропитку последней водой (при температуре 25-40°С), экстракцию этилацетатом (соотношение сырье:экстрагент 1:4), упаривание экстракта и обрабатывание бензином (или гексаном) без нагревания для удаления смолы. Обессмоленный экстракт обрабатывают горячей водой (температура 95-98°С), фильтруют от примесей. При охлаждении из водного раствора выпадают кристаллы ДКВ. Чистота получаемого продукта составляет 90-95%, выход ДКВ от массы абсолютно сухой древесины 1% (Патент РФ № 2158598, кл. А61К 35/78, опубл. 10.11.2000).

Основными недостатками известного способа являются большой расход органических экстрагентов (бензина и этилацетата), а соответственно и большой расход электроэнергии на их упаривание и нагревание при экстракции, а также низкий выход целевого продукта.

Наиболее ближайшим к заявляемому способом-прототипом является способ получения дигидрокверцетина, включающий следующие стадии (Патент РФ № 2034559, А61К 35/78, опубл. 10.05.1995 г.).

Измельченную и высушенную древесину лиственницы (относительная влажность 7%) заливают n-гексаном или бензином и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем растворитель сливают, а обессмоленные опилки заливают этилацетатом, нагревают до температуры кипения (77°С) и кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Горячий экстракт отфильтровывают от опилок, охлаждают и упаривают. Сухой экстракт заливают горячей водой (соотношение 1:10, 80°С) и выделяют дигидрокверцетин кристаллизацией из горячей воды. Выход дигидрокверцетина составляет 0,81-0,91 от массы абсолютно сухой древесины, чистота целевого продукта - 92-96%.

Недостатками известного способа являются длительность процесса, а также низкий выход целевого продукта.

Технической задачей изобретения является повышение выхода целевого продукта при сохранении его высокого качества.

Поставленная техническая задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.

Древесину лиственницы сибирской или даурской очищают от коры, раскалывают и сушат при 40-50°С до остаточной влажности 23-27%. Высушенную древесину измельчают и загружают в экстрактор. Из измельченной древесины лиственницы экстрагируют растворимые вещества водным раствором этилового спирта с содержанием органической части не менее 75%, преимущественно 75-85% (азеотропная смесь этиловый спирт-вода), при температуре 45-50°С при соотношении сырье:экстрагент 1:(7-10). Далее экстрагент отгоняют, а опилки с остатком экстрагента подают на пресс для дополнительного возврата спирта. Затем водную часть экстракта охлаждают до 20-25°С в течение 20-30 минут для удаления сопутствующих ДКВ смолообразных примесей.

В обессмоленную водную часть экстракта (концентрат) добавляют метилтребутиловый эфир (МТБЭ) в соотношении 1:(0,3-0,45) и реэкстрагируют ДКВ при температуре 34-36°С в вакууме в течение 2-3 часов. Эфирную часть экстракта отделяют от водной части отстаиванием в течение 2-2,5 часов и подают на упаривание. После упаривания эфирной фракции к сухому остатку добавляют дистиллированную воду, нагревают водный раствор, содержащий ДКВ, до 50°С и кристаллизуют последний из горячей воды.

Предложенный способ позволяет получать ДКВ с выходом 2,2-2,5% от массы абсолютно сухой древесины со степенью чистоты 90-96%. Химический состав ДКВ доказан методами элементного анализа на С, Н, О и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии ВЭЖХ.

Определяющими отличительными признаками заявляемого способа, по сравнению с прототипом, являются:

1. Экстракцию сырья осуществляют 75-85% этиловым спиртом при температуре 45-50°С при соотношении сырье:экстрагент, равном 1:(7-10), что позволяет существенно упростить технологию процесса, исключить из процесса стадию предварительного обессмоливания измельченной древесины неполярными углеводородами (n-гексаном или бензином), сделать процесс экономичным и более выгодным, так как температура обработки древесины снижается до 45-50°С.

2. Полученную водную часть экстракта (после отделения экстрагента) охлаждают в течение 20-30 мин до 20-25°С для осаждения смолообразных примесей, что позволяет повысить чистоту целевого продукта.

3. Из обессмоленного экстракта повторно экстрагируют ДКВ метилтретбутиловым эфиром при соотношении 1:(0,3-0,45) в течение 2-3 часов, что позволяет дополнительно очистить целевой продукт от примесей смол и масел.

Метилтретбутиловый эфир обладает ценными технологическими качествами и дешев. Он имеет благоприятную для процесса температуру кипения /52°С/, почти не растворяет воду и другие полярные вещества и очень хорошо растворяет органические соединения средней полярности, к которым относится и ДКВ. Очень важно, что метилтребутиловый эфир в отличие от известных для данного процесса эфирных растворителей, таких как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, плохо образует пероксиды и поэтому более предпочтителен в аспекте взрывобезопасности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения способа.

Пример 1.

Древесину лиственницы сибирской очищают от коры, раскалывают и сушат при 50°С до остаточной влажности 23%. Высушенную древесину измельчают сначала на рубительной машине МРН-20 до размеров технологической щепы, затем до частиц размером 1×0,1×1 мм на ножевой дробилке и загружают в экстрактор с рабочим объемом 6 куб.м.

450 кг измельченной древесины лиственницы заливают 3465 литрами 75% водного раствора этилового спирта (соотношение сырье - экстрагент 1:10) и проводят экстракцию при температуре 50°С и постоянном перемешивании в течение 3-х часов. Далее водно-спиртовой экстракт подают в вакуум-выпарной аппарат, а опилки шнековым транспортером, с остатком экстракта, подают на винтовой пресс Е8МПШ-01, где дополнительно проводят отжим экстракта, который также подают на упаривание в вакуум-выпарной аппарат. Оставшуюся массу древесины подают на гранулятор ПГ-310 для получения топливных паллетов.

Отогнанный спирт возвращают в технологический цикл, а водную часть экстракта (концентрат) сливают в емкость с «рубашкой», охлаждают в течение 30 мин до 20°С, при этом происходит осаждение смолы на дне емкости, которую убирают вручную шпателем.

Обессмоленный концентрат (220 литров) перекачивают в емкость для проведения эфирной реэкстракции, добавляют 100 литров метилтретбутилового эфира и реэкстрагируют ДКВ в вакууме 0,2 мПа при перемешивании (прокачиванием насосом по замкнутому кругу) при температуре 36°С в течение 2-х часов. Далее эфирную часть экстракта отделяют от водной части отстаиванием в течение 2,5 часов, воду сливают, а эфирную фракцию, содержащую ДКВ (95 литров), подают на упаривание.

После упаривания эфирной фракции к сухому остатку добавляют дистиллированную воду (190 литров), нагревают водный раствор, содержащий ДКВ, до 50°С и сливают в емкость, где целевой продукт кристаллизуется при охлаждении воды с 50 до 18°С в течение 2 часов. После чего ДКВ отфильтровывают на воронках Бюхнера на бумажном фильтре и далее целевой продукт с влажностью 45% сушат в шкафах при температуре 50° до остаточной влажности 7%.

Выход ДКВ составил 2,2% от массы абсолютно сухой древесины со степенью чистоты 94%.

Пример 2

Древесину лиственницы даурской очищают от коры, раскалывают и сушат при 40°С до остаточной влажности 27%. Высушенную древесину измельчают сначала на рубительной машине МРН-20 до размеров технологической щепы, затем до частиц размером 1×0,1×1 мм на ножевой дробилке и загружают в экстрактор. Из 450 кг измельченной древесины лиственницы экстрагируют растворимые вещества 85%-ным водным раствором этилового спирта при температуре 45°С при соотношении сырье - экстрагент, равном 1:7 (2300 л), при постоянном перемешивании в течение 2-х часов. По окончании экстракции откачивают водно-спиртовой экстракт вакуумным насосом и подают в вакуум-выпарной аппарат для отгонки спирта, а опилки с остатком экстракта подают на пресс. Полученный в результате отгонки спирт возвращают в технологический цикл, а водный концентрат сливают в емкость с «рубашкой», охлаждают в течение 20 мин до 25°С, при этом происходит осаждение смолы на дне емкости, которую убирают вручную шпателем.

В 300 л обессмоленного концентрата добавляют 100 л метилтребутилового эфира и реэкстрагируют ДКВ при перемешивании при температуре 34°С в вакууме 0,2 мПа в течение 3-х часов, после чего МТБЭ отделяют от водной части отстаиванием в течение 2 часов, воду сливают, а эфирную фракцию, содержащую ДКВ (95 литров), подают на упаривание.

После упаривания эфирной фракции к сухому остатку добавляют дистиллированную воду (240 литров), нагревают водный раствор, содержащий ДКВ, до 50°С и сливают в емкость, где целевой продукт кристаллизуется при охлаждении воды с 50 до 18°С в течение 2 часов. После чего ДКВ отфильтровывают и далее целевой продукт с влажностью 55% сушат в шкафах при температуре 50° до остаточной влажности 8%.

Выход ДКВ составил 2,5% от массы абсолютно сухой древесины со степенью чистоты 96%.

Использование предлагаемого способа позволит:

- повысить выход ДКВ до 2,2-2,5% при сохранении высокой степени чистоты целевого продукта;

- упростить способ, исключив из технологии длительную и трудоемкую стадию предварительного обессмоливания исходного сырья;

- повысить экологическую безопасность способа, исключив из процесса пожароопасные, токсичные растворители: этилацетат, n-гексан, бензол;

- снизить себестоимость и повысить качество целевого продукта, так как последний получают в нативной форме, имеющей ненарушенную природную структуру, т.к. процесс идет при низких температурах, в отличие от высокотемпературных аналогов, с неизбежным распадом структуры и потерями до 70% конечного продукта.

Предложенный способ позволяет получить ДКВ с высоким выходом и высокой степенью чистоты, существенно упростить технологию процесса, сократить время проведения процесса и обеспечить возможность переработки больших (сотни тонн) объемов сырья.

Изобретение относится к химическо-фармацевтической промышленности. Древесину лиственницы сибирской или даурской очищают от коры, раскалывают и сушат при 40-50°С до остаточной влажности 23-27%. Высушенную древесину измельчают и экстрагируют растворимые вещества 75-85% водным раствором этилового спирта при температуре 45-50°С при соотношении сырье: экстрагент 1:(7-10). Далее экстрагент отгоняют, а опилки подают на пресс для дополнительного возврата спирта. Затем водную часть экстракта охлаждают до 20-25°С в течение 20-30 минут для удаления сопутствующих дигидрокверцетину (ДКВ) смолообразных примесей. В обессмоленную водную часть экстракта добавляют метилтретбутиловый эфир (МТБЭ) в соотношении 1:(0,3-0,45) и реэкстрагируют ДКВ в течение 2-3 часов. Эфирную часть экстракта отделяют от водной части отстаиванием в течение 2-2,5 часов и подают на упаривание МТБЭ, а целевой продукт кристаллизуют из горячей воды. Изобретение позволяет получать ДКВ с выходом 2,2-2,5% от массы абсолютно сухой древесины со степенью чистоты 90-96%. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения дигидрокверцетина (ДКВ), включающий экстракцию последнего из измельченной древесины лиственницы органическим растворителем при нагревании, отгонку экстрагента, извлечение целевого продукта из водной части экстракта, его кристаллизацию из горячей воды и сушку, отличающийся тем, что экстракцию проводят водным раствором этилового спирта с содержанием органической части 75-85% при температуре 45-50°С в течение 2-3 ч при соотношении измельченной древесины и экстрагента, равном 1:(7-10), полученный после отгонки спирта водный экстракт охлаждают до 20-25°С в течение 20-30 мин для удаления смолообразных примесей, из обессмоленного экстракта повторно экстрагируют ДКВ метилтретбутиловым эфиром при соотношении 1:(0,3-0,45) в течение 2-3 ч с последующим отделением эфирной части экстракта и упариванием метилтретбутилового эфира.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что древесину лиственницы используют с влажностью не более 27%.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что экстракцию ДКВ метилтретбутиловым эфиром осуществляют при температуре 34-36°С в вакууме 0,2 МПа.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что эфирную часть экстракта, содержащую дигидрокверцетин, отделяют отстаиванием в течение 2-2,5 ч.