ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗИД ФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ КАК АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2008 года по МПК A61K31/455 A61P3/06 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно изоникотиноилгидразиду фталевой кислоты (I) формулы

обладающему противодиабетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета. Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является лекарственное средство изониазид: гидразид изоникотиновой кислоты формулы

используемый в качестве противотуберкулезного препарата [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков: Торсинг, Т.2, С.332, (1997)]. Данных о его антидиабетической активности в литературе не имеется.

Ранее у заявляемого соединения нами была обнаружена выраженная гипогликемическая активность [Патент России №2228753 (2004). Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О. и др. Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность. Опубл. 20 мая 2004, Бюл. №14].

Известны и применяются при терапии сахарного диабета лекарственные препараты: метформин, гликлазид и глибенкламид [Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., "РЛС-2004", 2004, С.234, 248 и 549), которые были взяты нами в качестве эталонов сравнения по действию.

Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду ацилгидразидов фталевой кислоты соединения, обладающего комбинированным типом противодиабетического действия. Поставленная цель достигается получением изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) [El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J.Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)] ацилированием гидразида изоникотиновой кислоты ангидридом фталевой кислоты.

Методика получения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты. Раствор 1,48 г (0,01 моль) ангидрида фталевой кислоты в 50 мл этилацетата и раствор 1,37 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл воды сливают, интенсивно перемешивая, при температуре 20°С. Через 3 ч выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, выход 2,50 г (88%). Т_пл.=220-222°С (р).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹H ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет восьми протонов ароматических систем пиридинового кольца фрагмента изоникотиновой кислоты и бензольного кольца фрагмента фталевой кислоты в области 7,05-8,98 м.д., два синглета двух протонов гидразидной группы CONH-NHCO при 10,45 и 10,98 м.д., уширенный сигнал протона карбоксильной группы при 12,81 м.д.

Концентрацию глюкозы в крови животных во всех экспериментах определяли с помощью глюкозооксидазного метода в дискретные интервалы времени [Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др., Функциональные методы исследования в эндокринологии, Киев: Здоровье, С.61-64 (1981)]. В модельных опытах в сыворотке крови крыс определяли также содержание свободных жирных кислот, общего холестерина и β-липопротеидов [Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 651 с.]. В печени животных антроновым методом характеризовали уровень гликогена [Прохорова М.И., Туликова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. - Л.: Изд. ленингр. гос. ун-та им. А.А.Жданова, 1965. - 250 с.].

Исследования во всех группах проводились на шести животных. Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере Pentium 4 с вычислением среднего арифметического значения (М), ошибки средней арифметической (М), значений t и Р.

Изучение способности соединения I усиливать гипогликемический эффект экзогенного инсулина проводилось в двух сериях опытов. В первой из них эксперименты выполнены на интактных крысах массой 180-240 г при в/б инъекции им инсулина "актрапид" по 1,0 ЕД/кг спустя 1,5 месяца ежедневного перорального введения заявляемого соединения и эталонов сравнения.

В обеих сериях исследований у животных помимо динамической характеристики уровня глюкозы в крови вычисляли гипогликемический коэффициент Рафальского по формуле: С/А, где А - исходное содержание сахара; С - минимальный уровень гликемии после введения препаратов.

Показано, что инъекция инсулина по 1 ЕД/кг обеспечивает уменьшение содержания глюкозы в крови животных через час после введения на 60,2% (табл.1). Введение заявляемого соединения по 50 мг/кг за час до инъекции инсулина из расчета 1 ЕД/кг потенцирует гипогликемический эффект инсулина практически однотипно с действием гликлазида и глибенкламида, уступая таковому метформина (фиг.1).

Вторая серия опытов по изучению влияния заявляемого соединения на гипогликемическую активность инсулина проводилась на животных с дексаметазоновой моделью инсулинорезистентности [Селятицкая В.Г., Кузьминова О.И., Одинцов С.В. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов. Бюлл. экспер. биол. мед., 2002, Т.133, №4, С.394-396]. Исследования проведены на белых нелинейных крысах самцах массой 200-230 г, которым одновременно с введением соединения I и эталонов сравнения в указанных дозах (табл.2) в течение 15 суток ежедневно в/б инъецировали дексаметазона фосфат (KRKA) из расчета 100 мкг/кг. 15-суточное введение дексаметазона крысам контрольной серии повышает уровень тощаковой гликемии (табл.2). На этом фоне сахароснижающий эффект инсулина через 30 мин после введения в дозе 1 ЕД/кг ослабевает на 28,4%, через 1 час - на 46,5%, спустя 2 часа - на 44,4%, по истечении 3 часов - на 18,8%. 15-суточное введение заявляемого соединения восстанавливает чувствительность к экзогенному инсулину в той же степени, что и препараты сравнения (фиг.2).

Опыты по изучению антиадренергической активности соединения I проведены на белых нелинейных крысах самцах массой 220-240 г. Заявляемое соединение и препараты сравнения вводили ежедневно через рот в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в течение 1,5 месяцев из расчета 50 мг/кг, а глибенкламид - по 5 мг/кг. В контрольной серии эксперимента в эквиобъемном количестве использовали одну крахмальную слизь. В конце исследования у животных изучали выраженность гипергликемизирующего действия адреналина. Раствор адреналина гидрохлорида вводили в/м в дозе 0,5 мг/кг. Помимо динамики гликемии у крыс рассчитывали гипергликемический коэффициент Бодуэна по формуле:

где А - уровень глюкозы в крови натощак, В - ее максимальная концентрация после нагрузки. Результаты исследований приведены в таблице 3.

Аналогичным способом исследовали влияние вещества I на адреналиновый липолиз, определяя в сыворотке крови животных содержание свободных жирных кислот (табл.4).

Из таблицы 3 и фиг.3 видно, что заявляемое соединение на протяжении всего эксперимента сдерживает прирост уровня глюкозы в крови животных, метформин эффективен лишь через 3 часа после введения адреналина, а гликлазид и глибенкламид - в течение первого часа наблюдения.

Данные таблицы 4 и фиг.4 показывают, что ИНГФК и глибенкламид ограничивают липолитическое действие адреномиметика в течение всего времени эксперимента, эффект гликлазида сохраняется лишь в течение первого часа, а метформин, напротив, липолиз усиливает.

Опыты по изучению влияния заявляемого соединения на синтез гликогена в печени проводили на интактных крысах при введении вещества I через рот по 50 мг/кг в течение 1,5 месяцев. По окончании эксперимента животных забивали декапитацией и определяли содержание гликогена в их печени (табл.5).

Показано, что ИНГФК увеличивает содержание полисахарида по сравнению с контрольной серией на 24,4%, что сопоставимо с эффектом гликлазида и глибенкламида и превосходит действие метформина.

Исследования по влиянию соединения I на толерантность к углеводной нагрузке проводились на интактных крысах, имевших свободный доступ к богатой углеводами пище каждые 2 часа эксперимента (табл.6), при проведении у них (табл.7) и у крыс со стероидным диабетом (табл.8) из расчета 2 г/кг орального глюкозотолерантного теста (ОПТ), а также при нагрузке интактных крыс сахарозой в дозе 2 г/кг (табл.9).

На фоне предварительного введения заявляемого вещества и метформина развитие пищевой гипергликемии нивелируется на протяжении всего периода наблюдения, эффект гликлазида и глибенкламида отмечается лишь между 6-8 час опыта (табл.6). Данные таблицы 7 свидетельствуют о том, что соединение I и метформин снижают прирост гликемии в течение первого часа эксперимента, гликлазид и глибенкламид действуют на протяжении всего опыта. На фоне стероидного диабета ИНГФК и метформин превосходят в этом отношении гликлазид и глибенкламид (табл.8). Соединение I увеличивает толерантность к сахарозной нагрузке, превосходя в этом отношении метформин (табл.9). Таким образом, результаты исследований свидетельствуют, что 1,5-месячное введение заявляемого соединения в дозе 50 мг/кг значительно повышает устойчивость к различным видам углеводной нагрузки.

Опыты по изучению влияния ИНГФК на липидный обмен проводились как на интактных крысах, так и на фоне стероидного диабета животных.

При ежедневном однократном введении через рот в течение 1,5 месяцев все сравниваемые вещества по сравнению с исходным состоянием уменьшают концентрацию β-липопротеидов в крови интактных животных в 1,5-1,7 раза (табл.10). По сравнению с данными контрольной серии соединение I гликлазид и глибенкламид в 1,3-1,6 раза снижают содержание свободных жирных кислот, в 1,2-1,5 раза - триглицеридов, на 10-40% - общего холестерина (табл.11).

На фоне стероидного диабета введение крысам на протяжении 15 суток заявляемого соединения и препаратов сравнения обеспечивает снижение уровня холестеринемии в 1,2-2,1 раза, триглицеридемии - в 1,4-1,8 раза (табл.12).

Таким образом, изоникотиноилгидразид фталевой кислоты (I) при наличии высокой гипогликемической активности и низкой токсичности [2] обладает комбинированным типом противодиабетического действия. Он повышает толерантность к пищевой нагрузке, увеличивает синтез гликогена, потенцирует действие инсулина, уменьшает метаболические эффекты адреналина, снижает атерогенные свойства крови. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве антидиабетического лекарственного средства.

Таблица 1Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на эффект инсулина (1,0 ЕД/кг) у интактных крысСерия опытовКонцентрация глюкозы в крови, ммоль/лК.Р.Исх.030 мин1 час2 час3 час4 час5 часИНГФК 50 мг/кг3,50±0,09***2,79±0,181,78±0,061,20±0,061,50±0,081,91±0,062,07±0,050,34±0,01*Гликлазид 50 мг/кг3,84±0,39*1,92±0,371,46±0,261,49±0,211,66±0,272,08±0,372,55±0,390,34±0,04Глибенкламид 5 мг/кг3,59±0,46*2,09±0,111,56±0,191,25±0,231,76±0,291,97±0,192,87±0,300,33±0,04Метформин 50 мг/кг4,11±0,10***2,52±0,061,25±0,080,91±0,111,12±0,091,31±0,091,84±0,110,22±0,03***Контроль 1 ЕД/кг4,82±0,102,63±0,171,92±0,072,73±0,313,82±0,174,45±0,195,02±0,260,40±0,02Достоверность отличий по сравнению с контролем
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Р. - гипогликемический коэффициент Рафальского.

Таблица 2Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на эффект инсулина у крыс со стероидным диабетомСерия опытовКонцентрация глюкозы в крови, ммоль/лИсх.0,5 час1 час2 час3 час4 час5 часИНГФК 50 мг/кг4,50±0,21*3,02±0,322,09±0,122,54±0,172,93±0,233,21±0,273,58±0,24Гликлазид 50 мг/кг4,54±0,25*2,59±0,102,08±0,062,32±0,092,80±0,133,02±0,083,04±0,14Глибенкламид 5 мг/кг4,34±0,20**2,34±0,101,94±0,032,29±0,122,67±0,143,19±0,193,67±0,20Метформин 50 мг/кг4,43±0,18**2,63±0,142,02±0,122,04±0,082,15±0,133,09±0,143,73±0,15Контроль И 1 ЕД/кг4,82±0,102,63±0,171,92±0,072,73±0,313,82±0,174,45±0,195,02±0,26Контроль Д 1 ЕД/кг5,24±0,114,35±0,274,52±0,175,29±0,105,14±0,125,13±0,135,04±0,21Контроль И - интактные крысы
Контроль Д - крысы со стероидным диабетом
Достоверность отличий по сравнению с контролем Д
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***

Таблица 3Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на адреналиновую гипергликемию у интактных крысСерия опытовКонцентрация глюкозы в крови, ммоль/лКБИсх.30 мин1 час1,5 час2 час3 часИНГФК 50 мг/кг3,27±0,093,62±0,104,91±0,175,02±0,265,28±0,295,50±0,4272,9±13,2**Гликлазид 50 мг/кг2,20±0,13***3,60±0,374,92±0,344,88±0,475,27±0,374,52±0,35154,0±23,0Глибенкламид 5 мг/кг2,60±0,19**4,62±0,405,75 0,315,87±0,265,90±0,295,52±0,24146,5±18,2Метформин 50 мг/кг3,34±0,147,88±0,398,67±0,589,57±0,608,55±0,586,98±0,32187,6±16,2Контроль3,52±0,158,28±0,349,80±0,219,87±0,4410,5±0,739,02±0,44207,4±28,3Достоверность отличий по сравнению с контролем
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - *
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.

Таблица 4Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на адреналиновый липолиз у интактных крысСерия опытовКонцентрация свободных жирных кислот в крови, ммоль/лИсхода.30 мин1 час1,5 час2 часИНГФК 50 мг/кг0,68±0,040,63±0,050,62±0,050,56±0,030,66±0,03Гликлазид 50 мг/кг0,58±0,02***0,54±0,020,61±0,030,70±0,020,70±0,03Глибенкламид 5 мг/кг0,65±0,02*0,51±0,020,57±0,030,53±0.020,51±0,04Метформин 50 мг/кг0,38±0,02***0,60±0,040,68±0,050,75±0,050,50±0,04Контроль0,73±0,021,00±0,020,92±0,020,84±0,020,79±0,02Достоверность отличий по сравнению с контролем
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***

Таблица 5Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на содержание гликогена в печени интактных крысСодержание гликогена в печени, г %ИНГФК, 50 мг/кгГликлазид, 50 мг/кгГлибенкламид, 5 мг/кгМетформин, 50 мг/кгКонтроль2,45±0,15*2,60±0,13**2,74±0,07***2,05±0,091,97±0,05Достоверность отличий по сравнению с контролем
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***

Таблица 6Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке пищейСерия опытовКонцентрация глюкозы в крови, ммоль/лК.Б.Исходн.2 час4 час6 час8 час10 часИНГФК 50 мг/кг3,68±0,123,62±0,113,66±0,133,48±0,153,46±0,123,39±0,100,8±0,5***Гликлазид 50 мг/кг2,40±0,10***2,67±0,112,68±0,242,52±0,132,42±0,152,97±0,0830,3±8,7Глибенкламид 5 мг/кг3,72±0,183,45±0,213,85±0,133,67±0,184,78±0,164,33±0,1930,2±4,2Метформин 50 мг/кг3,65±0,063,40±0,133,25±0,093,35±0,073,55±0,063,52±0,121,7±1,2***Контроль3,90±0,144,17±0,164,46±0,204,57±0,234,75±0,304,98±0,3329,2±4,6Достоверность отличий по сравнению с контролем при
Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.

Таблица 7Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке глюкозойСерия опытовКонцентрация глюкозы в крови, ммоль/лК.Б.Исх.15 мин30 мин45 мин1 час2 час3 часИНГФК 50 мг/кг3,86±0,15**4,44±0,144,37±0,074,25±0,084,11±0,064,01±0,114,07±0,1018,8±3,3***Гликлазид 50 мг/кг2,80±0,23***3,11±0,202,86±0,242,80±0,242,76±0,252,57±0,262,46±0,2414,5±3,7***Глибенкламид 5 мг/кг3,07±0,13***3,05±0,122,18±0,061,93±0,091,67±0,081,67±0,041,52±0,020,7±0,3***Метформин 50 мг/кг2,66±0,07***4,01±0,103,38±0,192,76±0,102,94±0,143,15±0,084,00±0,1354,3±5,6Контроль4,63±0,136,78±0,286,37±0,226,56±0,165,94±0,155,11±0,274,66±0,1946,5±3,0Достоверность отличий по сравнению с контролем при
Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.

Таблица 8Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность к нагрузке глюкозой крыс со стероидным диабетомСерия опытовКонцентрация глюкозы в крови, ммоль/лК.Б.Исх.15 мин30 мин45 мин1 час2 час3 часИНГФК 50 мг/кг4,57±0,14*4,97±0,154,96±0,255,36±0,184,80±0,204,39±0,134,52±0,2418,2±2,0***Гликлазид 50 мг/кг4,41±0,14*5,40±0,365,34±0,255,17±0,375,29±0,214,88±0,144,03±0,1926,0±2,1***Глибенкламид 5 мг/кг3,76±0,30**4,38±0,305,20±0,384,39±0,354,56±0,213,73±0,283,57±0,3739,5±2,6***Метформин 50 мг/кг4,13±0,13**5,00±0,215,17±0,114,85±0,204,84±0,213,94±0,114,04±0,1830,5±2,0***Контроль5,16±0,227,84±0,318,67±0,328,97±0,377,42±0,395,84±0,234,72±0,1475,9±5,9Достоверность отличий по сравнению с контролем
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна

Таблица 9Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на толерантность интактных крыс к нагрузке сахарозойСерия опытовКонцентрация глюкозы в крови, ммоль/лК.Б.Исх.15 мин30 мин45 мин1час2 час3 часИНГФК 50 мг/кг4,28±0,144,71±0,204,94±0,194,84±0,224,51±0,234,07±0,313,47±0,2717,3±1,5***Гликлазид 50 мг/кг3,66±0,08**4,07±0,164,20±0,233,97±0,203,69±0,233,21±0,232,81±0,2317,4±4,0***Глибенкламид 5 мг/кг3,18±0,19***3,57±0,223,47±0,173,27±0,232,93±0,192,43±0,161,95±0,1412,7±1,8***Метформин 50 мг/кг4,30±0,254,46±0,254,65±0,324,74±0,34,46±0,294,46±0,244,84±0,2215,5±2,5***Контроль4,98±0,298,61±0,747,97±0,658,26±0,568,45±0,716,40±0,525,04±0,3174,6±8,3Достоверность отличий по сравнению с контролем
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***
К.Б. - гипергликемический коэффициент Бодуэна.

Таблица 10Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на динамику β-липопротеидов в крови интактных крысСодержание β-липопротеидов, г/лИНГФК, 50 мг/кгГликлазид, 50 мг/кгГлибенкламид 5 мг/кгМетформин, 50 мг/кгКонтрольисхч-з 1,5 месисхч-з 1,5 месисхч-з 1,5 месисхч-з 1,5 месисхч-з 1,5 мес0,89±0,050,51±0,03***^ххх0,84±0,020,57±0,04**^ххх0,91±0,050,64±0,04*^хх0,81±0,030,52±0,04***^ххх0,84±0,060,79±0,03Достоверность отличий по сравнению с контролем
при P≤0,05 - *, P≤0,01 - *, P≤0,001 - ***,
Достоверность отличий по сравнению с исходным состоянием
при Р≤0,05 - ^х, P≤0,01 - ^хх, P≤0,001 - ^ххх

Таблица 11Влияние 1,5-месячного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на жировой обмен интактных крысСерия опытовСодержание в кровиНЭЖК, ммоль/лтриглицериды, ммоль/лобщ. холестерин, ммоль/лβ-липопротеиды, г/лИНГФК0,55±0,04*0,68±0,04*1,45±0,07***0,51±0,03***Гликлазид0,47±0,05*0,57±0,05**1,64±0,10**0,57±0,04**Глибенкламид0,49±0,02**0,60±0,01**1,77±0,05**0,64±0,04*Метформин0,33±0,04***0,38±0,05***1,22±0,07***0,52±0,04***Контроль0,74±0,070,84±0,072,02±0,060,79±0,03Достоверность отличий по сравнению с контролем
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, P≤0,001 - ***

Таблица 12Влияние 15-суточного введения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (ИНГФК) на жировой обмен крыс со стероидным диабетомСерия опытовКонцентрация в крови, ммоль/лобщий холестеринтриглицеридыисходн.15 сутокисходн.15 сутокИНГФК 50 мг/кг1,65±0,101,28±0,10***0,51±0,060,45±0,02***Гликлазид 50 мг/кг1,72±0,080,97±0,06***0,49±0,050,40±0,03***Глибенкламид 5 мг/кг1,67±0,071,17±0,06***0,52±0,040,42±0,04***Метформин 50 мг/кг1,72±0,091,72±0,10*0,45±0,040,51±0,05**Контроль1,69±0,082,03±0,050,49±0,050,72±0,04Достоверность отличий по сравнению с контролем
при Р≤0,05 - *, Р≤0,01 - **, Р≤0,001 - ***

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей). Харьков: Торсинг, Т.2., С.332, (1997).

2. Патент России №2228753 (2004) / Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О. и др. Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты, проявляющий гипогликемическую активность. // опубл. 20 мая 2004, Бюл. №14.

3. Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. - М.: Медицина, 1969. - 651 с.

4. Прохорова М.И., Туликова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. - Л.: Изд. ленингр. гос. ун-та им. А.А.Жданова, 1965. - С.56-58, С.71-73, С.81-84.

5. Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., "РЛС-2004", 2004, С.549, 248).

6. Селятицкая В.Г., Кузьминова О.И., Одинцов С.В. Динамика формирования инсулинорезистентности у экспериментальных животных при длительном введении глюкокортикоидных гормонов. Бюлл. экспер. биол. мед., 2002, Т.133, №4, С.394-396.

7. Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др. Функциональные методы исследования в эндокринологии. - Киев.: Здоровье, 1981, - 238 с.

8. El Sadek M.M., El Essawi M.M., and Abdel Baky S.A., J.Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)

Предложено применение изоникотиноилгидразида фталевой кислоты в качестве лекарственного средства для снижения содержания свободных жирных кислот, холестерина, триглицеридов. Показано снижение концентрации бета-липопротеидов в крови как у интактных животных, так и на фоне диабета. Благодаря выявленному эффекту снижения атерогенных свойств крови изоникотиноилгидразид фталевой кислоты может найти новое применение в медицине. 12 табл., 6 ил.

Применение изоникотиноилгидразида фталевой кислоты в качестве средства для снижения содержания свободных жирных кислот, холестерина, триглицеридов.