ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗИД ФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/4409 A61P3/10 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно изоникотиноилгидразиду фталевой кислоты (I) формулы

обладающему гипогликемической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве сахароснижающего средства. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является лекарственное средство изониазид - гидразид изоникотиновой кислоты формулы

используемое в качестве противотуберкулезного препарата [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков, “Торсинг”, т.2, с.332 (1997)]. Препарат гипогликемической активностью не обладает.

Известен и применяется в лечебной практике гипогликемический препарат - гликлазид [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков, “Торсинг”, т.2, с.24-25 (1997)], который был взят нами в качестве эталона сравнения гипогликемического действия.

Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду ацилгидразидов фталевой кислоты соединения, обладающего выраженным гипогликемическим действием и низкой токсичностью. Поставленная цель достигается получением изоникотиноилгидразида фталевой кислоты [Еl Sadek M.M., El Essawi M.M. and Abdel Baky S.A., J. Chem. Eng. Data, vol.34, №2, p.257-259 (1989)] ацилированием гидразида изоникотиновой кислоты ангидридом фталевой кислоты.

Методика получения изоникотиноилгидразида фталевой кислоты. Раствор 1,48 г (0,01 моль) ангидрида фталевой кислоты в 50 мл этилацетата и раствор 1,37 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл воды сливают, интенсивно перемешивая, при температуре 20°С. Через 3 ч выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, выход 2,50 г (88%). Т_пл=220-222°С (р).

Полученное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет восьми протонов ароматических систем пиридинового кольца фрагмента изоникотиновой кислоты и бензольного кольца фрагмента фталевой кислоты в области 7,05-8,98 м.д., два синглета двух протонов гидразидной группы CONH-NHCO при 10,45 и 10,98 м.д., уширенный сигнал протона карбоксильной группы при 12,81 м.д.

Соединение I исследовали на наличие гипогликемической активности. Опыты по изучению гипогликемической активности проводили на здоровых крысах обоего пола. Вещество и препарат сравнения вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно. В контроле использовали эквиобъемное количество 1% крахмальной слизи. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом [Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др., Функциональные методы исследования в эндокринологии, Киев, “Здоровье”, с.61-64 (1981)] до введения веществ через 3 и 5 часов после него. Крыс лишали пищи за 14 часов до опыта и на время его проведения, питьевой режим не ограничивали. В каждой серии опытов было использовано шесть животных. Результаты обрабатывали статистически с использованием коэффициента Стъюдента.

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на нелинейных белых мышах массой от 20 до 25 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили вутрибрюшинно в виде водной суспензии из расчета 0,5 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., N4, с.497-502 (1978)].

Степень гипогликемической активности изучаемого соединения через 3 и 5 часов после его введения сравнивали с активностью эталонного препарата. Кроме того, сопоставляли токсичность исследуемого соединения и препарата сравнения. Результаты испытаний представлены в таблице.

Для изучаемого соединения ЛД₅₀ оказалась больше 2000 мг/кг. Соединение I в соответствии с классификацией токсичности химических веществ [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, с.197 (1977)] относится к классу практически нетоксичных препаратов.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет высокую гипогликемическую активность, не отличающуюся от действия эталонного препарата через 3 часа и достоверно превышающую эффект гликлазида через 5 часов. При этом заявляемое вещество значительно менее токсично, чем препарат сравнения.

Таким образом, изоникотиноилгидразид фталевой кислоты (I) проявляет высокую гипогликемическую активность и является практически нетоксичным. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве гипогликемического лекарственного средства.

Литература

1. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, с.197 (1977).

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков, “Торсинг”, т.2, с.24-25, 332 (1997).

3. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., №4, с.497-502 (1978).

4. Цюхно З.И., Славнов В.Н., Панченко Н.И. и др., Функциональные методы исследования в эндокринологии, Киев, Здоровье, с.61-64 (1981).

5. El Sadek M.M., El Essawi M.M. and Abdel Baky S.A., J. Chem. Eng. Data, vol. 34, №2, p.257-259 (1989).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения биологически активного изоникотиноилгидразида фталевой кислоты (I) в качестве лекарственного гипогликемического препарата. Технический результат заключается в реализации указанного назначения. 1 табл.

I

Применение изоникотиноилгидразида фталевой кислоты в качестве средства, обладающего гипогликемической активностью.