ИЗОНИКОТИНОИЛГИДРАЗИД ЦИТРАКОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2002 года по МПК C07D213/81 A61K31/4409 A61P5/48 

Заявляемое соединение относится к области органический химии, классу гидразидов дикарбоновых кислот, а именно к новому биологически активному изоникотиноилгидразиду цитраконовой кислоты (I) формулы

который может найти применение в качестве лекарственного гипогликемического препарата. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является лекарственное средство изониазид: гидразид изоникотиновой кислоты формулы

используемое в качестве противотуберкулезного препарата [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков, "Торсинг", Т.2, С.332, (1997)]. Препарат гипогликемической активностью не обладает.

Известны и применяются в лечебной практике гипогликемические препараты: гликлазид [Машковский М. Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), Харьков, "Торсинг", Т. 2, С. 24-25, (1997)] и метформин [РЛС-Энциклопедия лекарств/ Гл. редактор Ю.Ф. Крылов, М,, "РЛС - 2000", С.573, (2000)], которые были взяты нами в качестве эталонов сравнения гипогликемического действия.

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее изоникотиноилгидразида цитраконовой кислоты, обладающего гипогликемическим действием. Поставленная цель достигается получением изоникотиноилгидразида цитраконовой кислоты ацилированием гидразида изоникотиновой кислоты ангидридом цитраконовой кислоты

Методика получения изоникотиноилгидразида цитраконовой кислоты. Раствор 1,12 г (0,01 моль) ангидрида цитраконовой кислоты в 50 мл этилацетата и раствор 1,37 г (0,01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 20 мл воды сливают, перемешивая при температуре 20^oС, выдерживают сутки. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, выход 2,1 г (85%). Т_пл= 103-104^oС (р).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ГМДС) соединения имеются: синглет трех протонов метильной группы при 1,78 м.д., синглет одного протона метиновой группы при 6,18 м.д., два дублета четырех протонов пиридинового кольца при 7,82 м. д. и 8,85 м. д., уширенный сигнал двух протонов гидразидной группы при 10,85 м.д.

Соединение I исследовали на наличие гипогликемической активности [Колотова Н. В. , Долженко А.В., Котегов В.П., Година А.Т., Козьминых В.О. Хим. -фармац. журнал, N12, С.9-11, (1999)]. Опыты по изучению гипогликемической активности проводили на здоровых крысах обоего пола и крысах обоего пола с аллоксановой моделью диабета. Вещество и препараты сравнения вводили здоровым животным в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно и животным с диабетом в дозе 50 мг/кг перорально. В контроле использовали эквиобъемное количество 1% крахмальной слизи. Концентрацию глюкозы в крови животных определяли глюкозооксидазным методом до введения веществ, через 3 и 5 часов после него. Животных лишали пищи за 14 часов до опыта и на время его проведения, питьевой режим не ограничивали. В каждой серии были использованы шесть животных. Результаты обрабатывали статистически с использованием коэффициента Стьюдента.

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на нелинейных белых мышах массой от 17 до 25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,5 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., N4, С.497-502, (1978)].

Сравнивали степень гипогликемической активности через 3 и 5 часов после введения исследуемого соединения с эталонными препаратами и их токсичность. Результаты испытаний представлены в таблице.

Для изучаемого соединения ЛД₅₀ составила 410 (350-470) мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение I относится к классу малотоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М., "Медицина", С.196-197, (1977)].

Как видно из таблицы, исследуемое соединение, проявляя высокую гипогликемическую активность, при достоверно не отличающейся острой токсичности, превосходит препараты сравнения по скорости наступления эффекта и по выраженности действия через 3 часа после введения.

Таким образом, изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты (I) проявляет высокую гипогликемическую активность, является малотоксичным и отличается быстротой наступления эффекта. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве гипогликемического лекарственного средства.

Изобретение относится к классу гидразидов дикарбоновых кислот, а именно к новому биологически активному изоникотиноилгидразиду цитраконовой кислоты формулы

Соединение получено взаимодействием гидразида изоникотиновой кислоты с цитраконовым ангидридом. Соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМФА с Т_пл=103-104^oС (р). Соединение обладает гипогликемической активностью, снижая уровень сахара в крови здоровых крыс при внутрибрюшинном введении в дозе 50 мг/кг на 34,6±2,4% через 3 ч и на 29,9±6,9% через 5 ч; при пероральном введении крысам с аллоксановой моделью диабета в дозе 50 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови на 41,3±3,0% через 3 ч и на 37,7±3,2% через 5 ч. ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении белым мышам равна 410 (350-470) мг/кг. 1 табл.

Изоникотиноилгидразид цитраконовой кислоты

обладающий гипогликемической активностью.