СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПИРАЗИДОЛА Российский патент 2008 года по МПК G01N33/15 G01N21/33 A61K31/498 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины и может быть использовано в контрольно-аналитических лабораториях для стандартизации и контроля качества лекарственных средств.

Действующая система контроля качества лекарственных средств требует от фармацевтической науки постоянного повышения эффективности имеющихся методов анализа.

Среди современных методов фармацевтического анализа важное место занимают оптические методы контроля, которые широко применяются как для целей количественного определения, так и для контроля чистоты и идентификации лекарственных средств.

Известны различные способы определения пиразидола (2,3,3а,4,5,6-гексагидро-8-метил-1Н-пиразино-3,2,1-j,К карбазола гидрохлорида), применяемого для лечения депрессивных состояний.

Известен способ ацидиметрического определения пиразидола, заключающийся в приготовлении раствора пиразидола в уксусном ангидриде с прибавлением муравьиной кислоты с последующим титрованием 0,1 М раствором хлорной кислоты с использованием потенциометрического способа определения точки конца титрования (ФС 42-1436-87 «Пиразидол», С.3).

Наиболее близким и принятым нами за прототип является спектрофотометрический метод определения пиразидола в таблетках при длине волны 275 нм (Приходкина Л.Н. и др. «Спектрофотометрическое определение пиразидола в таблетках». - Химико-фармацевтический журнал, 1981, №4, с.98-99).

В этой работе предложен спектрофотометрический метод определения пиразидола при длине волны 275 нм с использованием в качестве растворителя спирта этилового 95%, являющегося дорогостоящим и токсичным реактивом, кроме того, данный способ разработан только для количественного определения пиразидола в таблетках. В предлагаемом способе авторы предложили использовать в качестве раствора сравнения 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Оптимальный растворитель обеспечивает стабилизацию испытуемого раствора, что повышает воспроизводимость результатов определения и уменьшает погрешность анализа. Использование оптимальных значений оптической плотности и применение в качестве растворителя 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты уменьшает погрешность анализа, что подтверждает сравнение погрешностей определения А=0,35% для предложенного способа и А=3,9% для близкого аналога, следовательно, предложенный способ позволяет уменьшить погрешность анализа по сравнению с прототипом.

Снижение стоимости и токсичности анализа достигается за счет использования в качестве растворителя 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты вместо этилового спирта, являющегося дорогостоящим и токсичным реактивом.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение воспроизводимости результатов определения, уменьшение погрешности анализа, снижение токсичности анализа, трудоемкости и стоимости определения.

Технический результат достигается путем приготовления раствора определяемого вещества и стандартного образца сравнения с последующим их спектрофотометрированием и расчетом результатов.

Новым в достижении технического результата является то, что в качестве растворителя для приготовления испытуемых растворов используют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты.

Снижение стоимости и токсичности анализа достигается за счет использования в качестве растворителя 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты вместо этилового спирта, являющегося дорогостоящим и токсичным реактивом.

В данном растворителе УФ-спектр поглощения пиразидола характеризуется двумя максимумами поглощения при 228 и 276 нм.

В качестве аналитической длины волны авторы выбрали длину 276 нм. При данной длине волны наблюдается минимальная погрешность измерения величины оптической плотности.

Изучаемое вещество изменяет спектр поглощения в зависимости от рН среды. Исходя из экспериментальных данных и свойств пиразидола авторы доказали, что оптимальным растворителем для их спектрофотометрического определения является 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Оптимальный растворитель обеспечивает стабилизацию испытуемого раствора, что повышает воспроизводимость результатов определения и уменьшает погрешность анализа. Использование оптимальных значений оптической плотности и применение в качестве растворителя 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты уменьшает погрешность анализа, что подтверждает сравнение погрешностей определения А=0,35% для предложенного способа и А=3,9% для близкого аналога, следовательно, предложенный способ позволяет уменьшить погрешность анализа по сравнению с прототипом.

Новым является и то, что в качестве стандартного образца используют фенолфталеин или бензойную кислоту и вводят в формулу расчета результатов коэффициент пересчета.

Исходя из установленной авторами зависимости, согласно которой в качестве образцов сравнения могут применяться вещества, для которых интервал между аналитической длиной волны и максимумом (или минимумом поглощения) этого образца сравнения не превышает половины полуширины его полосы поглощения, в качестве стандартного образца сравнения в предлагаемом способе авторы используют фенолфталеин или бензойную кислоту, так как оптимальные области поглощения, в которых их можно использовать в качестве образца сравнения, составляют для фенолфталеина 268-282 нм, для бензойной кислоты 266-280 нм. Фенолфталеин и бензойная кислота выпускаются серийно промышленностью категории чда, имеются ГОСТы (ГОСТ 5850-72 для фенолфталеина, ГОСТ 10521-78 для бензойной кислоты), регламентирующие их качество. Растворы фенолфталеина и бензойной кислоты в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты устойчивы при хранении длительное время. Использование фенолфталеина и бензойной кислоты в предлагаемом способе приводит к уменьшению погрешности анализа.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что заявляемое техническое решение отличается тем, что в качестве растворителя для приготовления испытуемых растворов используют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, а в качестве образца сравнения используют фенолфталеин или бензойную кислоту и вводят в формулу расчета результатов коэффициент пересчета, что соответствует критерию изобретения «новизна».

Новая совокупность признаков обеспечивает повышение воспроизводимости результатов определения, уменьшение погрешности анализа, а также позволяет снизить стоимость анализа и исключить возможность использования токсичных реактивов, унифицировать методику анализа, что соответствует критерию «промышленная применимость».

При анализе известных решений было выявлено, что в них отсутствуют сведения о влиянии отличительных признаков на достижение поставленного технического решения, следовательно, изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень»

Способ осуществляют следующим образом. Готовят раствор образца сравнения фенолфталеина или бензойной кислоты для анализа пиразидола. Для этого точную массу фенолфталеина (0,0500 г) либо бензойной кислоты (0,1000 г) помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл 95% этанола, доводят объем раствора этим же растворителем до метки и перемешивают. 2 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до метки и перемешивают. Затем проводят количественное определение пиразидола в субстанции. Для этого точную массу препарата (0,0500 г) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в 20 мл воды, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 2 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора до метки 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты и перемешивают. Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре при длине волны 276 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения применяют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. Параллельно измеряют оптическую плотность раствора образца сравнения бензойной кислоты или фенолфталеина на спектрофотометре при длине волны 276 нм в кювете с длиной рабочего слоя 10 мм относительно 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты.

Расчет результатов количественного определения пиразидола проводят по формуле:

,

где D_x и D_вос - оптические плотности определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

a_x и a_вос - точные навески определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

V₁ и V₂ - объемы приготовленного раствора определяемого вещества;

V₃ - объем аликвоты определяемого вещества;

и - объемы приготовленного раствора образца сравнения;

- объем аликвоты образца сравнения;

100 - коэффициент для пересчета в проценты;

W - влажность, %;

K_пер - коэффициент пересчета.

Коэффициент пересчета находят из выражения:

,

где E_вос - удельный показатель поглощения образца сравнения фенолфталеина или бензойной кислоты при аналитической длине волны;

E_ос - удельный показатель поглощения рабочего образца сравнения определяемого (исследуемого) вещества при аналитической длине волны (определяется при разработке методики).

K_пер - по фенолфталеину в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоте равен - 0,471;

K_пер - по бензойной кислоте в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоте равен - 0,28.

Содержание пиразидола должно быть не менее 99,0% в пересчете на сухое веществ, согласно нормативного документа.

Предлагаемый способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. Готовят растворы определяемого вещества и образца сравнения вышеописанным способом. Измеряют на спектрофотометре оптические плотности приготовленных растворов. Далее ведут расчет результатов по формуле, используя коэффициент пересчета.

При определении пиразидола по фенолфталеину получили следующие результаты:

Д_х=0,5272; Д_вос=0,5100; а_x=0,0501; а_вос=0,0517; влажность 0,06%; =100,55%. Результаты опытов статистически обработаны:

При n=10; =100,05; S²=0,1969; S=0,4438; =0,1403; ΔX=0,32; E%=0,32; S_r=0,004.

При определении пиразидола по бензойной кислоте получили следующие результаты:

Д_х=0,5707; Д_вос=0,6402; а_x=0,0519; а_вос=0,1009; влажность 0,06%; =100,14%. Результаты статистически обработаны:

При n=10, =99,86; S²=0,2443; S=0,4942; =0,1563;

ΔX=0,35; E%=0,35; S_r=0,005.

Данные примеры подтверждают, что содержание пиразидола соответствует требованиям нормативного документа.

Предлагаемый способ с использованием образцов сравнения фенолфталеина или бензойной кислоты является оптимальным и для количественного определения пиразидола в таблетках пиразидола, а также позволяет с достаточной точностью установить однородность дозирования таблеток пиразидола и провести контроль теста «растворения» таблеток пиразидола.

Способ количественного определения пиразидола в лекарственной форме отличается от способа количественного определения пиразидола в субстанции только приготовлением испытуемого раствора.

Пример 2. Для количественного определения пиразидола в таблетках пиразидола по 0,025 г берут точную массу порошка растертых таблеток (0,2000 г), помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, растворяют в 20 мл воды, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Раствор фильтруют, первые 10-15 мл фильтрата отбрасывают и 2 мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до метки и перемешивают.

Содержание пиразидола в таблетках пиразидола по 0,025 должно быть 0,0225-0,0275 г, считая на среднюю массу одной таблетки.

При анализе таблеток пиразидола по 0,025 г по фенолфталеину получены результаты:

Д_x=0,5544; Д_вос=0,5952; а_x=0,1990; а_вос=0,0921; P_ср=0,100; X=0,0249 г.

При анализе таблеток пиразидола по 0,025 г по бензойной кислоте получены результаты:

Д_x=0,5817; Д_вос=0,4776; а_х=0,1970; а_вос=0,0991; P_ср=0,100; X=0,025 г.

Таким образом, содержание пиразидола в таблетках соответствует требованиям нормативного документа.

Пример 3. Для определения однородности дозирования таблеток пиразидола по 0,025 г одну таблетку помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл и взбалтывают с 20 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, доводят объем раствора 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до метки, перемешивают и фильтруют, отбрасывая первые 10-15 мл фильтрата. 1 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты до метки и перемешивают.

Допустимые нормы отклонения от номинала не более ±15% для 10 проанализированных таблеток.

При анализе десяти таблеток пиразидола по 0,025 г получили максимальное отклонение от номинального содержания +5,6% и -6,5%.

Пример 4. Для контроля теста «растворения» таблеток пиразидола за основу брали унифицированную методику (ГФХI изд, С.159-160). В качестве среды растворения использовали 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, время растворения - 35 минут, объем среды растворения - 1000 мл, скорость вращения - 100 об/мин, температура (37±1)°С.

При анализе таблеток пиразидола по 0,025 г в корзинку помещают одну таблетку, через 35 минут вращения отбирают пробу. Раствор фильтруют, 20 мл фильтрата помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора до метки 0,1 М раствором хлористоводородной кислоты и перемешивают.

Согласно (ГФХI изд, С.159-160) в среду растворения должно перейти не менее 75% действующего вещества от содержания в лекарственной форме в течение 45 мин.

При анализе таблеток пиразидола по 0,025 г высвобождение вещества составило: 83,48%, 85,09%, 81,25%, 84,40%, 84,17%, 80,56%, 82,11%, 79,70%, 81,00%, 81,23% для десяти таблеток соответственно.

Таким образом, предлагаемый способ определения пиразидола с использованием образцов сравнения фенолфталеина или бензойной кислоты позволяет повысить воспроизводимость результатов определения, уменьшить погрешность анализа, снизить его стоимость, исключить использование токсичных реактивов и унифицировать методики анализа.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в контрольно-аналитических лабораториях для стандартизации и контроля качества лекарственных средств. Готовят растворы определяемого вещества и образца сравнения. В качестве растворителя для приготовления испытуемых растворов используют 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты. В качестве образца сравнения используют фенолфталеин или бензойную кислоту. Измеряют оптическую плотность раствора определяемого вещества и образца сравнения фенолфталеина или бензойной кислоты на спектрофотометре. Расчет результатов проводят по формуле, вводя в нее коэффициент пересчета. Способ позволяет повысить чувствительность анализа, воспроизводимость результатов определения, уменьшить токсичность, трудоемкость, погрешность анализа, унифицировать методику анализа.

Способ количественного определения пиразидола путем спектрофотометрирования определяемого вещества и стандартного образца сравнения, отличающийся тем, что в качестве растворителя для приготовления определяемого раствора используют 0,1 М раствор хлороводородной кислоты, спектрофотометрирование проводят при длине волны 276 нм, в качестве стандартного образца используют фенолфталеин или бензойную кислоту и расчет проводят по следующей формуле:

где D_x и D_вос - оптические плотности определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

a_х и а_вос - точные навески определяемого вещества и образца сравнения соответственно;

V₁ и V₂ - объемы приготовленного раствора определяемого вещества;

V₃ - объем аликвоты определяемого вещества;

V'₁ и V'₂ - объемы приготовленного раствора образца сравнения;

V'₃ - объем аликвоты образца сравнения;

100 - коэффициент для пересчета в проценты;

W - влажность, %;

K_пер - коэффициент пересчета;

коэффициент пересчета находят из выражения

,

где E_вос - удельный показатель поглощения образца сравнения хлорида никеля при аналитической длине волны;

E_ос - удельный показатель поглощения рабочего образца сравнения определяемого (исследуемого) вещества при аналитической длине волны (определяется при разработке методики);

K_пер - по фенолфталеину в 0,1 М растворе хлороводородной кислоте равен - 0,471;

K_пер - по бензойной кислоте в 0,1 М растворе хлороводородной кислоте равен - 0,28.