ОБОГАЩЕННЫЕ ЛЕЙЦИНОМ ПИТАТЕЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2008 года по МПК A23L1/30 A23L1/305 A61K31/195 

Изобретение относится к способам и питательным композициям, предназначенным для усиления синтеза мышечного белка или для контроля индуцируемой опухолью потери веса, например при связанной с раком кахексии.

Кахексия представляет собой состояние, связанное с серьезным нарушением питания и негативным балансом азота, которое характеризуется анорексией, т.е. недостатком или серьезной потерей аппетита, потерей веса и мышечной атрофией. Физиологические, метаболические и поведенческие изменения при кахексии приводят к жалобам пациента на слабость, усталость, желудочно-кишечное расстройство, нарушение состояния сна/бодрствования, боль, апатию, одышку, сонливость, депрессию, дискомфорт и страх быть обременительным для семьи и друзей. Хотя кахексия, как правило, ассоциируется с хроническими инфекциями и состояниями, связанными с злокачественными заболеваниями, она выявлена также у пациентов перенесших значительное травматическое повреждение и сепсис, и у лиц пожилого возраста, страдающих синдромом угасания жизненных функций. Снижение упитанности (потеря мышечной массы) обусловленное связанной с раком кахексией, не только ослабляет индивидуума и затрудняет его ежедневную жизненную активность, но и может привести к ослаблению пациента до состояния, когда он не имеет возможности переносить химио- и/или радиотерапию.

Для связанной с раком кахексии характерны два основных фактора - потеря аппетита и метаболический ответ на стресс, который вызывает преимущественно потерю мышечной ткани со скоростью, превышающей ту, которую можно было бы ожидать только при недостатке потребления питательных веществ. Поэтому питательная добавка, предназначенная для уменьшения скорости потери массы мышечной ткани у пациентов, страдающих раком, может иметь важное клиническое значение.

При создании изобретения было установлено, что когда прием пищи снижается ниже оптимального уровня из-за физиологических или патофизиологических причин, то для оказания полезного действия пищевая добавка должна быть более эффективной, чем потребление обычной пищи. Это обусловлено тем обстоятельством, что при приеме пищевой добавки, по-видимому, можно снижать потребление обычной пищи при сохранении эквивалентного количества калорий. Таким образом, добавка, предназначенная для снижения уровня связанной с раком кахексии, должна стимулировать синтез мышечного белка в большей степени, чем при приеме обычной пищи, и не должна оказывать влияние на реакцию, связанную с приемом пищи.

В опытах с использованием обычных питательных добавок для пациентов, страдающих связанной с раком кахексией, не удалось достичь существенных преимуществ с точки зрения прибавления веса или улучшения качества жизни. Поэтому существует настоятельная потребность в разработке эффективных методов питания, пригодных для лечения или предупреждения или ослабления воздействий индуцируемой опухолью потери веса, например, в случае связанной с раком кахексии и/или анорексии.

При создании настоящего изобретения было установлено, что оптимальной является композиция, содержащая свободные незаменимые аминокислоты, а не интактный белок. В частности, неожиданно было установлено, что питательные композиции, содержащие не интактный белок, а смесь незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли, где смесь содержит очень высокую концентрацию лейцина, эффективно стимулируют синтез мышечного белка.

Композиции, предлагаемые в изобретении, например, в форме пищевых продуктов, например добавок или питательных или фармацевтических композиций, которые предназначены для лечения или предупреждения кахексии, например, связанной с раком кахексии и/или анорексии, пациент может принимать самостоятельно в течение продолжительных периодов времени без риска возникновения вредных побочных действий, и они обладают способностью реверсировать кахексию, например связанную с раком кахексию, и/или улучшать связанные с ней симптомы, которые ухудшают качество жизни. Описанные выше композиции обладают очень хорошим вкусом и поэтому очень удобны и хорошо переносятся пациентом из-за большей простоты применения и проглатывания.

Одним из объектов настоящего изобретения является композиция, содержащая по меньшей мере одну из следующих аминокислот: изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин или гистидин, например лейцин, и по меньшей мере одну из следующих аминокислот: изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин или гистидин в свободной форме и/или в форме соли, например фармацевтически приемлемой или приемлемой для питания соли, причем лейцин присутствует в количестве по меньшей мере от примерно 10 до примерно 95, например, от примерно 10 до примерно 60, например, по меньшей мере примерно от 15, 20, 25, 30 или 35 до примерно 40, 45, 50 или 55 мас.%, в пересчете на массу источника амидного азота, далее в контексте настоящего описания обозначенные как композиции, предлагаемые в изобретении.

Понятие "источник амидного азота" в контексте настоящего описания относится к аминокислотам, например, незаменимым аминокислотами, условно незаменимым аминокислотам или заменимым аминокислотам в свободной форме или в форме соли, либо индивидуально, либо в сочетании, например, в дополнение к интактному белку.

В контексте настоящего описания понятие "интактный белок" относится к белку, например, гидролизованному, например, частично гидролизованному белку, и к пептидам, например, к аминокислотам, которые не находятся в свободной форме или в форме соли.

Согласно изобретению "интактный белок" может быть выбран по меньшей мере из одного из следующих веществ: казеин, молочный белок, соевый белок, коллаген или пшеничный белок.

Одним из объектов изобретения является композиция, предлагаемая в изобретении, в которой лейцин в свободной форме и/или в форме соли присутствует в количестве по меньшей мере от примерно 10 до примерно 35, например, от примерно 11, 12, 13, 14 или 15 до примерно 20, 25 или 30, например, по меньшей мере примерно 14 или 15 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот.

Еще одним объектом изобретения является композиция, предлагаемая в изобретении, в которой лейцин присутствует в свободной форме и/или в форме соли в количестве по меньшей мере от примерно 20 до примерно 80, например, от примерно 20 до примерно 65, например, от примерно 25, 30 или 35 до примерно 40, 50 или 55, например, по меньшей мере примерно 65 мас.% в пересчете на массу аминокислот в свободной форме и/или в форме соли.

Понятие "аминокислоты" в контексте настоящего описания, если не указано иное, относится к аминокислотам в свободной форме и/или в форме соли, представляющим по меньшей мере одну из незаменимых аминокислот, например изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин или гистидин, условно незаменимых аминокислот, например тирозин, цистеин, аргинин или глутамин, или заменимых аминокислот например, глицин, аланин, пролин, серии, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, аспарагины, таурин или карнитин.

И еще одним объектом изобретения является композиция, предлагаемая в изобретении, в которой лейцин присутствует в свободной форме и/или в форме соли в количестве по меньшей мере от примерно 20 до примерно 95, например, от примерно от примерно 25, 30, 35, 40 или 45 до примерно 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90, например, примерно 95 мас.% в пересчете на массу незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли.

Понятие "незаменимые аминокислоты (НАК)" в контексте настоящего описания, если не указано иное, относится к незаменимым аминокислотам в свободной форме и/или в форме соли, представляющим по меньшей мере одну из следующих аминокислот: изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин и гистидин. Следует понимать, что "лейцин" в контексте настоящего описания, если не указано иное, относится к лейцину в свободной форме и/или в форме соли.

Понятие "суммарный лейцин" или "суммарная аминокислота, например незаменимая или условно незаменимая или заменимая аминокислота" в контексте настоящего изобретения включает лейцин или аминокислоту в свободной форме и/или в форме соли плюс лейцин или аминокислоту, которые получены из интактного белка или связаны с ним.

Еще одним объектом изобретения является композиция, предлагаемая в изобретении, в которой содержание суммарного лейцина, т.е. суммы лейцина в свободной форме и/или в форме соли и лейцина, полученного из интактного белка, составляет по меньшей мере от примерно 10 до примерно 40, например, по меньшей мере от примерно 15 до примерно 35, например, по меньшей мере от примерно 20 до примерно 30, например, примерно 21, 22, 23, 24 или 25 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот. Содержание суммарного лейцина в композициях, предлагаемых в изобретении, может составлять от примерно 25 до примерно 45, например, от примерно 30 до примерно 40, например, примерно 36% в пересчете на массу всех незаменимых аминокислот. Соотношение лейцина в свободной форме и/или в форме соли и лейцина, полученного из интактного белка, в композициях, предлагаемых в изобретении, может составлять от примерно 3:1 до примерно 1:3, например, примерно 2: примерно 1. Одним из объектов изобретения является композиция, предлагаемая в изобретении, в которой соотношение суммарного лейцина и лейцина в свободной форме и/или в форме соли составляет от примерно 3:1 до примерно 1:3, например, примерно 1,5:1.

Еще одним объектом настоящего изобретения является композиция, предлагаемая в изобретении, в которой содержание лейцина, например суммарного лейцина, может вплоть до трех раз превышать наиболее высокое содержание любой другой незаменимой аминокислоты, например суммарной незаменимой аминокислоты.

Изобретение относится к композициям, которые дополнительно содержат аминокислоты с разветвленной цепью, например валин, лейцин, изолейцин или их смеси в свободной форме и/или в форме соли и/или в форме интактного белка в количестве примерно от 30 до 60, например, примерно от 35 до 55, например, примерно от 30 или 35 до 45 мас.% в пересчете на массу источника амидного азота, например суммарных аминокислот.

Еще одним объектом изобретения является композиция, предлагаемая в изобретении, имеющая пониженное содержание триптофана или гидрокситриптофана в свободной форме и/или в форме соли и/или в форме интактного белка, составляющее, например, менее примерно 5, например, менее примерно 3 мас.% в пересчете на массу источника амидного азота, например суммарных аминокислот.

Изобретение относится также к композициям, предлагаемым в изобретении, которые дополнительно содержат треонин в свободной форме и/или в форме соли и/или в форме интактного белка, в количестве от примерно 3 или 5 до примерно 11 мас.% в пересчете на массу источника амидного азота, например массу общих аминокислот.

Еще одним объектом изобретения являются композиции, предлагаемые в изобретении, которые дополнительно содержат валин в свободной форме и/или в форме соли и/или в форме интактного белка, в количестве от примерно 6 до примерно 16, например, от примерно 8 до примерно 10 мас.% в пересчете на массу источника амидного азота, например массу суммарных аминокислот.

Согласно еще одному объекту изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, могут дополнительно содержать условно незаменимые аминокислоты в свободной форме и/или в форме соли и/или в форме интактного белка, представляющие собой по меньшей мере одну аминокислоту из ряда, включающего аргинин, глутамин, тирозин и цистеин.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, содержат аргинин в свободной форме и/или в форме соли, например, в количестве от примерно 5 или 10 до примерно 40, например, от примерно 15 до примерно 25, 30 или 35, например, примерно от 15 до 20 мас.% в пересчете на массу источника амидного азота, например суммарных незаменимых и условно незаменимых аминокислот. Согласно еще одному объекту изобретения содержание аргинина составляет от примерно 5 до примерно 10, например, примерно 7 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот, входящих в композиции, предлагаемые в изобретении.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретения композиции, например, фармацевтические или питательные композиции, предлагаемые в изобретении, могут иметь следующий состав аминокислот: лейцин: от 20 до 35, например, 30, изолейцин: изолейцин: от 3 до 6, например, от 3 до 4, валин: от 5 до 15, например, от 8 до 12, метионин: от 0,5 до 7, например, от 2 до 5, фенилаланин: от 8 до 12, например, от 9 до 10, лизин: от 10 до 14, например, от 12 до 13, треонин: от 8 до 12, например, от 9 до 11, гистидин: от 8 до 12, например, от 8 до 11, аргинин: от 5 до 15 мас.% в пересчете на массу источника амидного азота, например суммарных аминокислот. Согласно еще одному объекту изобретения концентрации аминокислот (мол.%) в композициях, предлагаемых в изобретении, могут находиться в следующих диапазонах: лейцин: от 20 до 40%, например, примерно от 35 до 40%, изолейцин: от 3 до 10%, например, примерно 7%, валин: от 5 до 15%, например, примерно 10%, метионин: от 0,5 до 7%, например, примерно 5%, фенилаланин: от 5 до 12%, например, примерно 5%, лизин: от 8 до 20%, например, примерно 9%, треонин: от 6 до 12%, например, примерно 6%, гистидин: от 3 до 8%, например, примерно 3%, триптфан: от 0 до 4%, например, примерно 1%, аргинин: от 5 до 15%, например, примерно 13%. Аминокислоты могут находиться в свободной форме и/или в форме соли и/или в форме интактного белка, например, в свободной форме или преимущественно в свободной форме. В частности, композиции, предлагаемые в изобретении, могут содержать аргинин, лейцин и метионин в свободной форме и/или в форме соли, например, в количествах, составляющих для аргинина от примерно 5 до примерно 15, для лейцина от примерно 10 до примерно 30% и для метионина от примерно 0,5 до примерно 5% в пересчете на массу источника амидного азота, например суммарных аминокислот. Согласно еще одному объекту изобретения в композициях, предлагаемых в изобретении, соотношение аминокислот аргинин:лейцин:метионин в свободной форме и/или в форме соли может составлять от примерно 0,1 до примерно 5: от примерно 0,5 до примерно 10: от примерно 0,01 до примерно 1, например, соотношение может составлять примерно 0,5: примерно 1: примерно 0,05.

Согласно следующему объекту настоящего изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, могут дополнительно содержать глутамин, например глутаминовый пептид, например, в количестве примерно от 4 до 9 г на суточную дозу.

Согласно еще одному объекту настоящего изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, могут дополнительно содержать интактный белок, например, можно применять по меньшей мере один белок, выбранный из ряда, включающего казеин, молочный белок, соевый белок, коллаген или пшеничный белок, предпочтительно молочный белок и/или соевый белок и/или казеин. Например, объектом изобретения является композиция, содержащая лейцин в свободной форме и/или в форме соли и интактный белок, в которой лейцин в свободной форме и/или в форме соли присутствует в количестве от примерно 10, 15 или 20 до примерно 25, 30 или 35, например, от примерно 15 до примерно 20, например, примерно 18 мас.% в пересчете на массу интактного белка. В композициях, предлагаемых в изобретении, соотношение интактный белок: лейцин в свободной форме и/или в форме соли составляет от примерно 10:1 до примерно 1:10, например, от примерно 5:1 до примерно 1:5, например, соотношение составляет примерно 5:1. Соотношение суммарные аминокислоты: суммарный лейцин может составлять от примерно 3:1 до примерно 6:1, например, примерно от 4 до 5:1.

При создании настоящего изобретения было установлено, что очень высокие уровни незаменимых и необязательно условно незаменимых аминокислот могут быть достигнуты с использованием композиций, которые содержат комбинацию

а) незаменимых и необязательно условно незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли и

б) интактного белка, в которых

соотношение суммарных незаменимых и необязательно условно незаменимых аминокислот и суммарных аминокислот составляет от примерно 0,4 до примерно 0,95, например, от примерно 0,45, 0,5, 0,55 или 0,6 до примерно 0,7, 0,75, 0,8 или 0,9, например, примерно 0,65. Согласно одному из объектов изобретения в композициях, предлагаемых в изобретении, соотношение суммарных незаменимых и необязательно условно незаменимых аминокислот и суммарных аминокислот, составляет примерно 0,65: примерно 0,45. Согласно еще одному объекту изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, содержат от примерно 40 до примерно 95, например, от примерно 45, 50, 55 или 60 до примерно 70, 74, 80 или 90, например, 65 мас.% суммарных незаменимых и необязательно условно незаменимых аминокислот в пересчете на массу суммарных аминокислот

Согласно следующему конкретному варианту осуществления изобретения композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат смесь незаменимых аминокислот, находящихся только в свободной форме и/или в форме соли, например, лейцина, находящегося только в свободной форме и/или в форме соли, и по меньшей мере одной незаменимой аминокислоты, находящегося только в свободной форме и/или в форме соли.

Согласно настоящему изобретению композиции, предлагаемые в изобретении, могут находиться в форме пищевых продуктов, например добавок, или в форме питательной композиции, например в форме лечебного пищевого продукта или продукта в виде напитка, например в форме, включающей полный рациона, часть рациона, в форме пищевой добавки или в форме растворимого порошка, или в форме фармацевтической композиции, например в форме таблетки, пилюли, саше или капсулы.

Следующим объектом изобретения является лечебный пищевой продукт или продукт в виде напитка, пищевой добавки или питательной или фармацевтической композиции, содержащий композицию, предлагаемую в изобретении.

Композиции, предлагаемые в изобретении, в форме пищевых продуктов, например, добавок или фармацевтических композиций могут содержать только композиции, предлагаемые в изобретении, и необязательно фармацевтически приемлемые носители или носители, приемлемые с точки зрения питания.

Композиции, предлагаемые в изобретении, могут находиться в форме пищевого продукта или продукта в виде напитка, например, в форме растворимого порошка. Порошок можно объединять с жидкостью, например водой, или другой жидкостью, такой как молоко или фруктовый сок, например, в соотношении порошок:жидкость, составляющем от примерно 1 до примерно 5, с получением готовой для приема внутрь композиции, например, готовой для питья композиции или напитка, приготавливаемого непосредственно перед употреблением.

Композиции, предлагаемые в изобретении, необязательно могут содержать полный набор питательных веществ, т.е. могут содержать витамины, минералы, микроэлементы, а также источники азота, углеводов и жира и/или жирных кислот, поэтому их можно применять в качестве единственного источника питательных веществ, обеспечивающего практически полностью требуемые суточные количества витаминов, минералов, углеводов, жира и/или жирных кислот, белков и т.п. Поэтому композиции, предлагаемые в изобретении, могут находиться в форме сбалансированного с точки зрения питания полного рациона, например, пригодного для орального питания или кормления с помощью зонда, например с помощью носопищеводного, назодуоденального, эзофагостомического, гастростомического или назоеюнального зондов, или периферического или полного парентерального питания. Предпочтительно композиции, предлагаемые в изобретении, предназначены для орального введения.

При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что композиции, наиболее пригодные для усиления синтеза мышечного белка или контроля индуцированной опухолью потери веса, например, при кахексии, такой как связанная с раком кахексия, можно получать путем объединения смеси незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли индивидуально или в сочетании с интактным белком как описано выше, с н-3-полиненасыщенными жирными кислотами, включая, но не ограничиваясь ими, альфа-линолевую кислоту (ЛНК), эйкозапентаеноевую кислоту (ЭПК) и докозапентаеноевую кислоту (ДГК), либо индивидуально, либо в комбинации друг с другом. Действие такой комбинации превышает действие, которое может быть достигнуто при использовании компонента любого типа комбинации индивидуально, т.е. превышает действие диетотерапии с использованием только смеси незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли индивидуально или в сочетании с интактным белком, или н-3 -жирной кислоты как указано выше.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является также комбинация, содержащая

а) смесь незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли, в которой содержание лейцина, например, суммарного лейцина, составляет по меньшей мере от примерно 10 до примерно 40, например, по меньшей мере от примерно 15 до примерно 35, например, по меньшей мере от примерно 20 до примерно 30, например, по меньшей мере от примерно 15 до примерно 25, например, примерно 22 мас.% в пересчете на массу источника амидного азота, например, суммарных аминокислот, и

б) по меньшей мере одну н-3-жирную кислоту, выбранную из альфа-линолевой кислоты, эйкозапентаеноевой кислоты и докозагексаеноевой кислоты,

в которой лейцин может присутствовать в форме комбинации лейцина в свободной форме и/или в форме соли и лейцина, полученного из интактного белка, и н-3 жирная(ые) кислота(ы) может(ут) присутствовать в свободной форме или в форме масла или жира, например, предназначенной для усиления синтеза мышечного белка или контроля индуцированной опухолью потери веса, например, при кахексии, такой как связанная с раком кахексия.

Такая комбинация представляет собой объединенный препарат или фармацевтическую или питательную композицию.

Предпочтительно композиции, предлагаемые в изобретении, могут содержать ЭПК и ДГК, например, ЭПК и ДГК в соотношении ЭПК:ДГК, составляющем от примерно 2:1 до примерно 1:2, например, примерно 1,5:1.

Согласно следующему объекту изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, могут содержать ЭПК и ДГК либо индивидуально, либо в сочетании, например, только ЭПК в количестве по меньшей мере от примерно 600 мг до примерно 2 г, например, примерно от 1,5 до 1,8 г на однократную дозу. При использовании в сочетании друг с другом ЭПК может присутствовать в количестве от примерно 500 мг до примерно 1,5 г, например, примерно 1 г, а ДГК может присутствовать в количестве от примерно 250 мг до примерно 1,5 г, например, примерно от 500 до примерно 750, например, примерно 650 мг на однократную дозу.

Согласно еще одному объекту изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, могут содержать смесь н-6-, например, линолевой кислоты и н-3-полиненасыщенных жирных кислот, например, выбранных из линоленовой кислоты, ЭПК и ДГК, например, в соотношении н-6-: н-3-полиненасыщенные жирные кислоты, составляющем от примерно 0,1:1 до примерно 1:0,1, например, от примерно 0,2, 0,5 или 0,8 до примерно 1, 1,2 или 1,5, например, примерно 1,1:1.

Согласно следующему объекту изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, могут содержать от примерно 2 или 2,5 до примерно 3,5 г, например, примерно 2,5 или 3 г мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК) на однократную дозу и от примерно 3 или 3,5 до примерно 4 или 6 г, например, примерно 4,5 или 5 г полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на однократную дозу.

Питательные композиции, содержащие композиции, предлагаемые в изобретении, например лекарственную пищу или продукт в виде напитка, содержат другие питательные компоненты, например жиры и/или углеводы, в дополнение к смеси незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли и необязательно н-3-жирных(ой) кислот(ы). При получении питательных композиций, предлагаемых в изобретении, можно применять пищевые масла. Пищевые масла включают, но не ограничиваясь ими, масло канолы, триглицериды со средней длиной цепи (СЦТ), рыбий жир, соевое масло, соевый лецитин, кукурузное, саффлоровое, подсолнечное, высокоолеиновое подсолнечное, высокоолеиновое саффлоровое, оливковое, буранчиковое, черносмородиновое, энотеровое и льняное масло. Предпочтительно можно применять рыбий жир, например, масло, содержащее примерно 45% ЭПК и примерно 10% ДГК, например, известный и поступающий в продажу от фирмы Pronova Biocare продукт под товарным знаком ЭПКХ®, Норвегия, или концентрированный рыбий жир, содержащий, например, примерно 70% ЭПК.

В однократной дозе пищевого масла, например, в форме рыбьего жира, может содержаться, например, от примерно 0,5 до примерно 3, например, от примерно 1,5 до примерно 2 г н-3-полиненасыщенных жирных кислот.

Однократная доза пищевого масла может содержать, например, от примерно 2,5, 3,5 или 4,5 до примерно 5,5, 6,5 или 7,5, например, примерно 5,5 г рыбьего жира и/или от примерно 0,5, 1, 1,5, 2 или 2,5 до примерно 3, 3,5, 4, 4,5 или 5, например, от примерно 1 до примерно 3, например, примерно 1 г триглицеридов со средней длиной цепи (СЦТ).

Согласно изобретению можно принимать вплоть до 5 или 6, например, примерно от 2 до 3 однократных доз в день.

Согласно следующему объекту настоящего изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, например питательные композиции, могут дополнительно содержать растворимые волокна, например агар, альгинаты, карубин, пектин и его производные, например, пектины из фруктов и овощей, и более предпочтительно пектины из цитрусовых фруктов и яблок, бета-глюкан, такой как бета-глюкан из овса, каррагенины, например каппа-, лямбда- и йота-каррагенины, фурцелларан, инулин, арабиногалактан, целлюлозу и ее производные, склероглюкан, псиллиум, такой псиллиум из шелухи семян, растительные клеи и камеди. Согласно изобретению камеди и растительные клеи предпочтительно представляют собой растительные экссудаты. В частности, понятие "камедь" в контексте настоящего описания обозначает обычные пригодные растительные камеди и более конкретно коньячную камедь, ксантановую камедь, гуаровую камедь (гуарановую камедь), камедь рожкового дерева, камедь из бобов тарао, трагакантовую камедь, аравийскую камедь, камедь карайи, камедь гхатти, геллановую камедь и камеди других родственных представителей семейства стеркулиевых, муку из люцерны, клевера, пажитника сенного, тамаринда. Согласно изобретению можно применять нативные и модифицированные, например, гидролизованные растворимые волокна. Согласно изобретению предпочтительно можно применять гуаровую камедь, например, гидролизованную гуаровую камедь.

Кроме того, композиции, предлагаемые в изобретении, можно применять для введения от примерно 5 до примерно 15 г растворимого волокна в день, например, примерно 9 г в день, например, в форме инулина и гидролизованной гуаровой камеди, например, в виде 3 однократных доз примерно по 3 г.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения суточная доза источника амидного азота может составлять от примерно по меньшей, мере 10 до примерно 60, например, от примерно 15 до примерно 55, например, от примерно 20 до примерно 50, например, от примерно 44 до примерно 54 г. В оптимальном варианте по меньшей мере от примерно 6 до примерно 18, например, от примерно 10 до примерно 12 г общего источника амидного азота на суточную дозу приходится на долю аминокислот в свободной форме и/или в форме соли. По меньшей мере от примерно 3 до примерно 15, например, от примерно 6, 7,5, 8 или 8,5 до примерно 12, например, примерно 8 г общего источника амидного азота на суточную дозу приходится на долю незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли. С такой же эффективностью суточную дозу, равную, например, примерно 15 г незаменимых аминокислот, например, в свободной форме и/или в форме соли можно вводить 3 раза в день, например, в виде 3 однократных доз примерно по 5 г. Согласно одному из объектов изобретения суточная доза лейцина в свободной форме и/или в форме соли может составлять от примерно 5 до примерно 10, например, примерно 8 г. Суточная доза суммарного лейцина может составлять от примерно 10 до примерно 20, например, от примерно 12 до примерно 15, например, примерно 12 г. Согласно одному из объектов изобретения общие незаменимые и необязательно условно незаменимые аминокислоты можно вводить в количестве от примерно 6 до примерно 21 г на однократную дозу, например, от примерно 6 до примерно 12 г на однократную дозу.

Суточная доза указанных выше необязательных питательных веществ может варьироваться в зависимости от веса тела, пола, возраста и/или медицинского состояния индивидуума. Поэтому следует иметь ввиду, что все рекомендованные выше пропорции относятся только к предпочтительной или конкретной доктрине, предлагаемой в изобретении, и не ограничивают изобретение в его наиболее широком смысле.

В еще одном варианте осуществления изобретения питательный продукт содержит в суточной дозе по меньшей мере 100%, например, 100% витаминов и минералов, входящих в рекомендованные стандартные диеты США (US RDA).

При создании настоящего изобретения было установлено, что в описанных выше композициях можно применять очень большие количества витамина Е для усиления синтеза мышечного белка или контроля индуцируемой опухолью потери веса, например, при кахексии, такой как, связанная с раком кахексия.

Таким образом, еще одним объектом изобретения являются также композиции, предлагаемые в изобретении, которые содержат кроме токоферол и/или токотриенол, например, витамин Е (альфа-токоферол), в количестве от примерно 50 до примерно 400, например, от примерно 100 или 200 до примерно 300, например, примерно 150, 240 или 300 мг на суточную дозу, например, в виде 3 однократных доз примерно по 50 или 100 мг.

Удельная калорийность композиций, например, питательных композиций, предлагаемых в изобретении, может составлять примерно 1,5 ккал/мл, например, от примерно 600 до примерно 1500 ккал/мл в день, например, от примерно 720 до примерно 900 ккал/мл в день, например, в виде от примерно 2 до примерно 5 или 6 однократных доз в день, например, 3 однократных доз примерно по 310 ккал. Приемлемый размер однократной дозы может составлять от примерно 20 до примерно 500, предпочтительно от примерно 50 до примерно 250, например, примерно 200 или 240 мл. Композиции, предлагаемые в изобретении, могут обладать преимуществом, поскольку их можно вводить в виде небольшого количества, например, двух однократных доз в день. Уровни источника амидного азота, например, интактного белка или аминокислот, например, незаменимых аминокислот, или жирных кислот, или углевода в пересчете на литр не имеют решающего значения при условии, что в приемлемом объеме содержатся рекомендованные количества, предлагаемые в изобретении. Репрезентативная питательная композиция, которую можно применять согласно изобретению, имеет следующее распределение калорийности: от примерно 12 до примерно 24%, например, примерно 23% приходится на долю источника амидного азота, например, белка, например, аминокислот в свободной форме и/или в форме соли в сочетании с интактным белком, от примерно 40 до примерно 65%, например, примерно 46% приходится на долю углевода, например, в форме мальтодекстрина и сахарозы, и от примерно 10 до примерно 35%, например, примерно 30% приходится на долю жира, например, в форме рыбьего жира и растительного масла.

Согласно настоящему изобретению питательные композиции могут находиться в форме лечебного пищевого продукта или продукта в виде напитка, например, в форме питательного продукта для орального введения, например, в виде оздоровительного напитка, в виде готового к применению напитка, необязательно в виде безалкогольного напитка, включая соки, молочный коктейль, йогуртовый напиток, успокоительный напиток или напиток на основе сои, в виде брикета или в диспергированном виде в пищевых продуктах любого типа, таких как печеные продукты, брикетированные зерновые концентраты, молочные брикеты, закусочные пищевые продукты, супы, блюда из зернового продукта для завтрака, мюсли, конфеты, таблетки, печенье, бисквиты, крекеры (такие как рисовые крекеры) и молочные продукты.

Предпочтительно композиции, предлагаемые в изобретении, можно вводить в виде питательной композиции, например, в качестве составной части рациона, например, в форме оздоровительного напитка, например готового для употребления напитка.

Питательные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в форме одной композиции, которая содержит все компоненты, например незаменимые аминокислоты, жирные кислоты и/или растворимые волокна, или каждый компонент можно вводить индивидуально. Например, жидкая питательная композиция, например, в форме сиропа, суспензии, эмульсии или раствора может содержать все компоненты за исключением незаменимых аминокислот, например за исключением аминокислот с разветвленной цепью и/или глутамина, например глутаминового пептида, если они присутствуют. Например, аминокислоты с разветвленной цепью и/или глутамин, например глутаминовый пептид, если они присутствуют, можно вводить в виде твердой оральной формы лекарственного средства, например, в форме капсулы, пилюли, таблетки, драже или саше.

Твердые оральные формы лекарственного средства получают хорошо известным методом, например, с помощью общепринятых процессов смешения, грануляции, конфекционирования, растворения или лиофилизации.

Например, композиции для орального введения можно получать путем объединения действующих веществ с твердыми носителями, необязательно грануляции образовавшейся смеси и обработки смеси или гранул после добавления, если это является целесообразным или необходимым, приемлемых эксципиентов с получением таблеток или ядер драже.

Пригодными физиологически приемлемыми носителями могут служить прежде всего наполнители, такие как сахара, например, лактоза, маннит или сорбит, препараты на основе целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или первичный кислый фосфат кальция и также связующие вещества, такие как крахмальные пасты на основе, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и, при необходимости, разрыхлители, такие как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Согласно одному из объектов изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, могут не содержать лактозу. Другие эксципиенты могут представлять собой прежде всего вещества, повышающие текучесть и замасливатели, например кремневую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стерат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра драже наносят соответствующее покрытие, для которого применяют среди прочего концентрированные сахарные растворы, которые содержат аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытия в пригодных органических растворителях или смесях растворителей. В таблетки или покрытия драже можно добавлять красители или пигменты, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.

Другие вводимые оральным путем композиции могут находиться в форме твердых желатиновых капсул или мягких запечатанных капсул, состоящих из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые желатиновые капсулы могут содержать композицию, предлагаемую в изобретении, в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или веществами, улучшающими скольжение, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В мягких капсулах композицию, предлагаемую в изобретении, предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, можно также добавлять стабилизаторы.

В композиции, предлагаемые в изобретении, можно включать общепринятые добавки, включая любые добавки, такие как консерванты, хелатирующие агенты, агенты для регулирования осмотического давления, буферы или агенты для регулирования значения рН, вспенивающие агенты, подслащивающие агенты, например искусственные подслащивающие агенты, корригенты, красители, агенты, маскирующие вкус, подкислители, эмульгаторы, стабилизаторы, загустители, суспендирующие агенты, диспергирующие вещества или смачивающие агенты, антиоксиданты, агенты, улучшающие текстуру, пеногасители и т.п.

В дополнение к вышеизложенному объектом настоящего изобретения является также способ получения композиции, например указанной выше питательной или фармацевтической композиции, который заключается в том, что индивидуальные компоненты тщательно смешивают и при необходимости смешивают полученную композицию с пищевым продуктом или продуктом в виде напитка, например готового к употреблению напитка, или вносят в стандартную форму лекарственного средства, например заполняют указанной композицией желатиновые капсулы.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ контроля индуцируемой опухолью потери веса, например, при кахексии, такой как связанная с раком кахексия, например, лечения или предупреждения или облегчения симптомов кахексии, например, связанной с раком кахексии, и/или анорексии, заключающийся в том, что человеку, нуждающемуся в таком лечении, энтеральным путем вводят любую представленную в настоящем описании композицию.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ усиления или стимуляции синтеза мышечного протеина или уменьшения потери мышечной ткани у человека, заключающийся в том, что человеку, нуждающемуся в таком лечении, энтеральным путем вводят композицию, предлагаемую в изобретении.

Еще одним объектом изобретения является способ предупреждения катаболизма и увеличения синтеза протеина у индивидуума, подвергающегося метаболическому стрессу, заключающийся в том, что человеку, нуждающемуся в таком лечении, вводят композицию, предлагаемую в изобретении.

Кроме того, изобретение относится к применению композиций как они описаны выше для регуляции с помощью диеты нарушения питания, например нарушения баланса белок-энергия при питании.

Еще одним объектом изобретения является применение композиций, предлагаемых в изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или предупреждения индуцируемой опухолью потери веса, например, при кахексии, такой как связанная с раком кахексия, и/или анорексии, облегчения симптомов кахексии, например связанной с раком кахексии, и/или анорексии, стимуляции синтеза мышечного белка или уменьшения потери мышечной ткани у человека.

Заявленный в настоящем изобретении способ лечения или применение можно применять в отношении индуцируемой опухолью потери веса, например, при кахексии, например связанной с раком кахексии, и/или анорексии у людей, страдающих различными типами рака, например раком печени, молочной железы, легкого, предстательной железы, желудочно-кишечного тракта или поджелудочной железы. Кахексия или анорексия могут быть связаны с самим заболеванием или возникать в результате лечения.

Способ лечения или применение, предлагаемые в изобретении, можно объединять с фармакологическими и альтернативными/дополнительными медицинскими методами лечения и/или с психологической помощью, например, для лечения и управления физическими и эмоциональными симптомами, обусловленными кахексией, например связанной с раком кахексии, и/или анорексией. Например, композиции, предлагаемые в изобретении, можно объединять с противораковыми лекарственными средствами, такими как 5-флуорацил, митомицин-С, адриамицин, хлорэтилнитромочевины и метотрексат. Согласно другому объекту изобретения композиции можно объединять с интерлейкином-15.

Еще одним объектом настоящего изобретения является объединенная фармацевтическая композиция для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения или предупреждения кахексии, например связанной с раком кахексии, и/или анорексии, содержащая композицию, предлагаемую в изобретении, и одно или несколько противораковых лекарств.

В зависимости от формы применения композиций, предлагаемых в изобретении, т.е. в виде полного рациона, части рациона, пищевой добавки, напитка, саше, таблетки или капсулы, композиции, предлагаемые в изобретении, можно принимать от одного раза в день до 5-6 раз в день. Для пациентов, применяющих композиции, предлагаемые в изобретении в качестве добавки к обычному рациону, суточная доза может включать 2 однократные дозы в день. Для пациентов, применяющих композиции, предлагаемые в изобретении для обеспечения их полного суточного потребления питательных веществ, можно рекомендовать прием до 6 однократных доз в день. Композиции, прелагаемые в изобретении, можно принимать в любое время суток, например, вместе с основной пищей, предпочтительно между приемами пищи.

Композиции, предлагаемые в изобретении, можно вводить под наблюдением медицинского специалиста или их может принимать сам пациент.

Для лечения индуцируемой опухолью потери веса, например при кахексии, такой как связанная с раком кахексия, и/или анорексии, при клиническом наблюдении можно объединять подход, основанной на использовании питательных добавок, и общепринятые методы лечения, основанные на применении фармацевтических средств, таких как противораковые лекарственные средства. Противораковые средства удобно объединять с композициями, предлагаемыми в изобретении, с получением стандартных фармацевтических форм лекарственных средств. Согласно еще одному объекту изобретения композиция, предлагаемая в изобретении, может входить в состав набора, предназначенного для раздельного, последовательного или одновременного введения в сочетании с одним или несколькими противораковым(ыми) лекарственным(ми) средством(ами).

Необязательно композиция, например питательная композиция или пищевая добавка, предлагаемая в изобретении, предназначена для применения в течение всего времени наблюдения за пациентом и его лечения, например, до повышения веса до первоначального уровня или до повышения упитанности. Поскольку указанные композиции являются безопасными при применении страдающими кахексией или анорексией пациентами, то эти добавки можно употреблять столь долго, сколько это требуется, например, до достижения нормального веса или повышения упитанности. Ранее вмешательство может оказаться фактором, имеющим решающее значение для улучшения состояния пациентов, страдающих кахексией, например связанной с раком кахексией.

Для любого индивидуума, у которого существует риск возникновения индуцируемой опухолью потери веса, например, в результате кахексии и/или анорексии, или для пациентов, уже страдающих кахексией, например связанной с раком кахексией и/или анорексией, может оказаться полезным прием внутрь композиций, предлагаемых в изобретении. Композиции, предлагаемые в изобретении, прежде всего могут быть показаны пациентам с плотными опухолями, которые страдают кахексией или имеют риск ее развития. Путем стимуляции анаболизма мышечного белка композиции, предлагаемые в изобретении, могут снижать скорость индуцируемой опухолью потери веса или возвращать к прежнему состоянию вес тела, например, при кахексии, способствовать повышению веса, стимулировать рост мышечной ткани, усиливать иммунную функцию, восстанавливать метаболический баланс, поддерживать устойчивость к инфекции, повышать переносимость противораковой терапии, повышать реакцию на противораковую терапию, снижать заболеваемость, улучшать связанные с заболеванием симптомы, которые влияют на качество жизни, такие как слабость, усталость, расстройство функции желудочно-кишечного тракта, нарушение сна/бодрствования, боль, апатию, одышку, заторможенность, депрессию, недомогание.

Согласно настоящему изобретению можно эффективно облегчать симптомы и состояния, которые связаны с индуцируемой опухолью потерей веса, например, кахексию и/или анорексию, с помощью встречающихся в естественных условиях соединений, которые не приводят к возникновению каких-либо серьезных побочных воздействий. Кроме того, предложенные в изобретении способы лечения хорошо переносятся, например, не вызывая никакого дискомфорта или тошноты, и просты в применении.

Возможность применения композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, можно оценивать с помощью стандартных клинических испытаний, например, в отношении указанных выше показаний, например, с использованием аминокислот в свободной форме и/или в форме соли в дозах от примерно 0,05 до примерно 0,3 г/кг веса тела/день, предпочтительно от примерно 0,085 до примерно 0,25 г/кг веса тела/день, более предпочтительно от примерно 0,1 или 0,15 до примерно 0,2 г/кг веса тела/день, или с использованием доз суммарных незаменимых аминокислот в диапазоне от примерно 6 до примерно 12 г или вплоть до примерно 21 г на однократную дозу, или от примерно 36 до примерно 72 г суммарных незаменимых аминокислот в день на млекопитающее, например, взрослую особь, или с использованием стандартных моделей на животных.

Воздействие композиций, предлагаемых в изобретении, на предупреждение и лечение индуцируемой опухолью потери веса, например, кахексию, можно оценивать с помощью любого из методов, известных специалисту в данной области, например, по потреблению пищи, весу тела, антропометрическим параметрам, уровням в сыворотке липидов, жирных кислот, аминокислот, уровням серологических маркеров, серотонина, С-реактивного белка, TNF-альфа, IL-1, изменениям в морфологии опухолей.

Одно из клинических испытаний на людях можно осуществлять следующим образом.

Рандомизированное двойное слепое сравнительное изучение композиций, предлагаемых в изобретении, например, с использованием доз аминокислот в свободной форме и/или в форме соли, составляющих от примерно 0,05 до примерно 0,3 г/кг веса тела в день, предпочтительно от примерно 0,085 до примерно 0,25 г/кг веса тела в день, более предпочтительно от примерно 0,1 или 0,15 до примерно 0,2 г/кг веса тела в день, и доз н-3-полиненасыщенных жирных кислот, составляющих от примерно 0,05 до примерно 0,3 г/кг веса тела в день, предпочтительно от примерно 0,06 до примерно 0,2 г/кг веса тела в день, более предпочтительно от примерно 0,06 до примерно 0,13 или 0,15 г/кг веса тела в день, или с использованием доз суммарных незаменимых аминокислот, составляющих от примерно 6 до примерно 12 г или вплоть до 21 г на однократную дозу или от примерно 36 до примерно 72 г суммарных незаменимых аминокислот в день, можно осуществлять в отношении пациентов с развитым раком поджелудочной железы, проводя сравнение воздействия на упитанность, оценку воздействия на медиаторы в сыворотке и моче, провоспалительные цитокины и мышечный метаболизм, и оценку изменений в поведении, качестве жизни и выживаемости. В каждой из групп, которые подвергали различным вариантам обработке, можно использовать по 125 пациентов, проводя, например, оценку следующих параметров: изменение мышечной составляющей веса тела через 12 недель по сравнению с исходным уровнем, вес тела, потребление пищи и анализ жирных кислот. Кроме того, для подгруппы, состоящей из 40 пациентов, через 3 недели можно осуществлять сравнительную оценку по сравнению с исходным уровнем таких показателей как: фактор, индуцирующий протеолиз мочи, острая фаза белковой реакции (концентрация С-реактивного белка) и провоспалительных цитокинов, метаболизм убикитина (биопсия мышц у 15 пациентов) и переносимость продукта, например, вкус, и возможность пациента соблюдать режим и схему лечения.

Ниже изобретение дополнительно проиллюстрировано на примерах.

Пример 1

Эксперимент проводили на здоровых престарелых людях (х=71±2 года) для выяснения вопроса о том, необходимо ли для стимуляции синтеза мышечного белка присутствие в аминокислотной смеси заменимых аминокислот, т.е. аминокислот, которые синтезируются в организме в количестве, достаточном для обеспечения суточной потребности. При этом сравнивали изменение метаболизма мышечного белка в ответ на оральное введение в течение 3 ч либо 18 г незаменимых аминокислот (НАК), либо 40 г сбалансированных аминокислот (БАК) (БАК представляет собой НАК + 22 г незаменимых аминокислот).

Метаболизм мышечного белка оценивали в исходном состоянии и в процессе орального введения аминокислот с помощью инфузии L-²Н₅-фенилаланина, катетеризации бедренной артерии и вены и биопсии мышечной ткани. Точный состав смеси тестируемых аминокислот представлен в таблице 1.

Добавки приготавливали с использованием кристаллических аминокислот и растворяли в 540 мл воды, содержащей корригент, который не включает сахар.

Таблица 1.
Содержание аминокислот двух добавок, вводимых двум группам престарелых людей Незаменимые аминокислотыСбалансированные аминокислотыАланин (г)-2,4Аргинин (г)-2,8Аспарагин (г)-3,7Цистеин (г)-0,5Глутамин (г)-5,8Глицин (г)-1,8Гистидин (г)2,02,0Изолейцин (г)1,91,9Лейцин (г)3,23,2Лизин (г)3,93,9Метионин (г)1,01,0Фенилаланин (г)1,61,6Пролин (г)-1,9Серии (г)-1,6Треонин (г)1,91,9Тритофан (г)0,50,5Тирозин (г)-1,4Валин (г)2,22,2Суммарные аминокислоты (г)18,240,1Общая энергия (кДж [ккал])309 [74]682 [163]

Результаты

Истинный синтез мышечного белка (определенный по кинетике фенилаланина) одинаково повысился относительно основного (исходного) уровня (р<0,01) в обеих группах (БАК: от -16±5 до 16±4; НАК: от -18±5 до 14±13 нмоль^-1×100 мл/ногу) в результате аналогичного повышения (р<0,01) синтеза мышечного белка (БАК: от 43± до 67±11; НАК: от 62±6 до 75±10 нмоль^-1×100 мл/на ногу), при этом не обнаружены изменения в расщеплении. Результаты свидетельствуют о том, что только незаменимые аминокислоты ответственны за индуцируемую аминокислотами стимуляцию анаболизма мышечного белка.

Пример 2

Воздействие смеси свободных незаменимых аминокислот на стимуляцию синтеза мышечного белка сравнивали с воздействием такого же количества белка. Престарелые добровольцы (n=5) получали по 15 г свободных незаменимых аминокислот (лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, гистидин, лизин и треонин) в один из приемов и 15 г молочного белка в другой прием. Результаты представлены на фиг.1 и 2. Чистый синтез мышечного белка, т.е. баланс между синтезом и разложением белка, оценивали с использованием метода A-V-баланса и стабильных изотопов в качестве меток согласно методу, описанному у Biolo и др., Am. J. Physiol. 267(39), 1994, Е467-474, публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки. Хотя молочный белок быстро адсорбируется по сравнению с другими белками, такими как казеин, изменение концентрации в плазме фенилаланина (характеризующего все НАК) оказалось умеренным и кратковременным (фиг.1). В противоположность этому концентрация фенилаланина быстро достигала пика и была существенного более высокой при приеме внутрь свободных НАК (фиг.2). На фиг.1 и 2 представлены также данные об изменении чистого синтеза белка в ответ на обработку. Картина чистого баланса соответствовала изменениям концентрации. Общая реакция на прием жидкости, содержащей НАК, превышала более чем в 2 раза реакцию на прием интактного белка даже при поглощении сопоставимых количеств N (фиг.3).

Результаты свидетельствуют о том, что в отсутствии стресса прием НАК престарелыми людьми является более эффективным в отношении стимуляции чистого синтеза белка, чем прием сопоставимого количества интактного белка.

На фиг.1 показано изменение концентрации фенилаланина в плазме и чистого баланса (отражающего чистый синтез белка) в ответ на прием 15 г молочного белка.

На фиг.2 показано изменение концентрации фенилаланина и чистого баланса в ответ на прием 15 г раствора незаменимых аминокислот (НАК).

На фиг.3 представлены результаты сравнения общего изменения чистого синтеза мышечного белка в ответ на прием НАК по сравнению с молочным белком. Различие является достоверным, р<0,001.

Пример 3

С целью выявления оптимальной смеси свободных аминокислот для стимуляции чистого синтеза мышечного белка проводили серии экспериментов на новозеландских белых кроликах весом примерно 4,5 кг. Чистый баланс мышечного белка оценивали количественно с помощью метода, который аналогичен методу, применяемому в опытах на людях, который описан у Biolo и др., J. Parent. Enteral. Nutr., 16, 1992, сс.305-315 (публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки) за исключением того, что кровоток в конечности оценивали с помощью зонда для измерения расхода в потоке. Эта созданная на животных модель представляет собой модель стресса, вызванного хирургическими процедурами, которые необходимы для сбора образцов, и поэтому ее можно рассматривать как приемлемую модель, отражающую состояние пациента, страдающего серьезной формой рака. Различные смеси аминокислот вводили кроликам путем инфузии и оценивали количественную реакцию мышечной ткани.

В опыте использовали следующие группы:

Контроль:без аминокислотАК-группа:сбалансированный раствор АК (10% Travasol®), содержащий все аминокислоты (27,3 мкмолей×кг^-1×мин^-1)НАК-группа:только незаменимые аминокислоты (27,3 мкмолей×кг^-1×мин^-1)Leu (25%) + АК-группа:лейцин добавляли к сбалансированному раствору АК в количестве до 25% от количества общего азота и вводили путем инфузии такое же суммарное количество азотных групп, что и в других случаях (27,3 мкмолей×кг^-1×мин^-1).Leu (35%) + АК-группа:аналогично предыдущей группе за исключением того, что добавляли 35% суммарного лейцина.только Leu-группа:только лейцин в количестве 8,3 мкмолей×кг^-1×мин^-1

Аминокислотный состав каждой смеси приведен в таблице 2.

Таблица 2.
Аминокислотный состав растворов для инфузии объемом 100 мл Сбалансированный растворНАКLeu(25%) + AKLeu(35%) + AKLeuLeu730 мг1,86 г3,63 г5,02 г4,37 гIle600 мг1,01 г472 мг390 мг0LysHCl580 мг1,56 г456 мг377 мг0Val580 мг1,15 г456 мг377 мг0Phe560 мг1,56 г441 мг287 мг0His480 мг1,09 г378 мг312 мг0Thr420 мг1,47 г330 мг273 мг0Met400 мг0,31 г315 мг260 мг0Trp180 мг0,11 г142 мг117 мг0Ala2,07 г 1,63 г1,35 г0Arg1,15 г 905 мг748 мг0Gly1,03 г 810 мг670 мг0Pro680 мг 535 мг442 мг0Ser500 мг 393 мг325 мг0Tyr40 мг 31 мг26 мг0

В таблице 3 для сравнения представлено количество лейцина, вводимого путем инфузии, в зависимости от общего N.

Таблица 3(1) Инфузия лейцинаРастворВведенный путем инфузии лейцин(мкмолей×кг^-1×мин^-1)Введенный путем инфузии общий N (мкмолей×кг^-1×мин^-1)Процент лейцина относительно общего NTravasol®1,3927,35%НАК4,3727,316%Leu(25%) + AK6,9327,325%Leu(35%) + AK9,5827,335%Только Leu8,758,75100%

Данные представлены в виде средних значений ± СКО в мкмолях×кг^-1×мин^-1.

*р<0,05 при сравнении с контролем.

Для НАК-группы статистический анализ не проводили.

Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4.
Кинетика белка в мышечной ткани СинтезРасщеплениеЧистый балансКонтроль (n=6)5,4±0,69,2±1,1-3,8±0,5Travasol® (n=6)4,3±0,78,7±1,0-4,4±1,0НАК (n=4)4,6±1,29,5±1,7-4,9±0,6Leu(25%) + AK (n=6)6,8±1,1*8,1±1,2-1,2±0,2*Leu(35%) + AK (n=8)6,9±0,6*8,0±0,4-1,0±0,4*Только Leu (n=5)6,6±0,79,2±0,5-2,6±0,3

Данные представлены в виде средних значений ± СКО в мкмолях×кг^-1×мин^-1.

*р<0,05 при сравнении с контролем.

При использовании указанных доз ни сбалансированный раствор, ни раствор НАК не стимулировали чистый синтез мышечного белка. В противоположность этому, при обогащении смеси лейцином было обнаружено стимулирующее действие на синтез.

Пример 4

Смеси НАК+ аргинин в качестве питательной добавки обладали эффективностью в отношении уменьшения потери мышечной ткани у страдающих раком пациентов. Ниже представлены данные о процентном содержании суммарных аминокислот (в молях).

 4,14,24,34,4 диапазонЛейцин303038,825-40Изолейцин347,43-10Валин9810,45-10Метионин354,61-5Фенилаланин1095,55-12Лизин13129,48-20Треонин9116,46-12Гистидин8113,43-8Аргинин151013,010-15Триптофан--1,21-4 10010010062-115

Пример 5

Состав готовой к употреблению композиции для питья, которая представляет собой добавку, применяемую при лечении больных раком.

Пример 5А

 Процентг/однократную дозуВода66,6667176,667Масло канолы1,85674,920Масло на основе ТСЦ1,04112,759ЕРАХ®4510(жир морепродуктов)1,18783,148DHA Gold® (масло из водорослей)0,35110,930Са-казеинат6,890018,259Benefiber®1,69784,499Аргинин0,69441,840Лейцин0,55111,460Валин0,29780,789Метионин0,03000,080Фенилаланин0,24560,651Сахароза7,608920,164Кукурузный сироп (25DE)9,434425,001Цитрат калия0,18890,501Цитрат натрия0,18890,501Молочная кислота0,04440,118Корригент0,39891,057Сахаролоза0,07000,186Хлорид натрия0,04000,106Моно- и диглицериды0,13220,350Пеногаситель0,00220,006Аскорбат натрия0,03000,080

 Процентг/однократную дозуВитаминный/минеральный премикс0,35110,930Всего (на 100 г)100,0000265,000Всего (на однократную дозу)265 г 

Пример 5Б

 г на однократную дозуПроцентный составВода173,9565,6410Масло на основе ТСЦ1,20,4528Масло канолы0,60,2264Подсолнечное масло4,51,6981ЕРАХ 3000TG5,72,1509Смешанные токоферолы0,00240,0009Са-казеинат18,266,8905Benefiber1,350,5094FOS2,30,8679Аргинин1,490,5623Лейцин3,131,1811Метионин0,180,0679Сахароза93,3962Кукурузный сироп (25DE)3814,3395Цитрат калия0,50,1887Цитрат натрия0,50,1887Молочная кислота1,250,4717Корригент0,80,3019Корригент0,40,1509Сахаролоза0,1320,0498Соль0,20,0755Моно- и диглицериды0,4900,1849Лецитин0,1330,0502Пеногаситель0,00450,0017Аскорбат натрия0,080,0302Витаминный/минеральный премикс0,850,3208 265,0019100,0000

Метод. Воду нагревают до 160F и добавляют все ингредиенты за исключением ЕРАХ® 4510, DHA Gold®, корригента, сахаролозы, хлорида натрия, аскорбата натрия и молочной кислоты. Смесь охлаждают до температуры менее 100F и значение рН доводят до 6,5 с помощью молочной кислоты. Смесь нагревают до 140F при перемешивании и после выдерживания в течение 5 мин гомогенизируют при 2500 фунтов/кв. дюйм. Добавляют остальные ингредиенты и смесь, предварительно нагретую до 150F, нагревают до 290F в течение 4 с и гомогенизируют при 2500 фунтов/кв. дюйм.

В качестве витаминного/минерального премикса можно использовать следующую композицию:

Мальтодекстрин порошкообразный 10DE37,404155Дикалийфосфат35,701500Оксид магния8,330400Ацетат витамин Е7,168900Трикальцийфосфат4,760200Сульфат железа(2)1,387600Сульфат цинка1,042500Биотин, 1% измельченный в порошок0,933000Ниацианамид (В3)0,761600Пальмитат витамина А0,606900Пантотенат кальция0,430800Глюконат меди0,380800Витамин К0,297500Цианокобаламин (В12)0,202300Минерал, сульфат магния (моногидрат) USP, фирма Kosher0,172860Витамин D30,119000Пиридоксина гидрохлорид (В6)0,095200Иодид калия, 10%0,055258Тиамина гидрохлорид (В1)0,054700Рибофлавин (В2)0,054700Минерал, ацетат хрома (моногидрат), фирма Kosher0,015480Фолиевая кислота, чистая0,015333Минерал, молибдат натрия (дигидрат) (ACS-чистота, соответствующая чистоте реактива), фирма Kosher0,005160Минерал, селенат натрия (безводный), фирма Kosher0,004154Всего100,000000

Масло канолы получают от фирмы Columbus Foods.

Масло на основе МСЦ получают от фирмы Stepan Company.

ЕРАХ® 4510 (жир морских животных) получают от фирмы Pronova Biocare, Лизак, Норвегия.

DHA Gold® (масло из водорослей) получают от фирмы Martek, Колумбия, шт. Мэриланд.

Са-казеинат получают от фирмы New Zealand Milk Products.

Benefiber® получают от фирмы Novartis Nutrition Corporation.

Arg, Leu, Val, Met, Phe получают от фирмы Ajinomoto, Япония.

Кукурузный сироп (25DE) получают от фирмы Cargill.

В качестве корригента используют ванильную отдушку.

Витаминный/минеральный премикс получают от фирмы Fortitech.

Моно- и диглицериды получают от фирмы American Ingredients,

Пеногаситель получают от фирмы Dow Corning.

Пример 6

Состав готовой к употреблению композиции для питья, которая представляет собой добавку, применяемую при лечении больных раком. Композицию получают с помощью метода, описанного в примере 5.

  г/100 млВода 72,7655747БелокNa-казеинат5,2320000 Са-казеинат2,3980000 L-лейцин1,3050003 L-аргинин0,6199996 L-метионин0,0752100ЖирРыбий жир2,8002100 Подсолнечное масло2,0100003 Масло на основе ТСЦ0,5003100УглеводИнулин1,1172500 Сахароза1,0900000 Мальтодекстрин16,5445530 Фруктоза0,5450000 Частично гидрогенизированная гуаровая камедь0,5253800Витамин Е (альфа-токоферол) 0,0763000Витамины/минералы 0,2235515Корригент 0,7517000Стабилизатор 0,0893778Подслащивающее вещество 0,0654000К₂Н-цитрат 0,1962000К-цитрат 0,0599500

Эквивалентные композиции можно получать, используя 0,0327 г витамина Е на 100 мл.

В приведенных выше примерах проиллюстрированы репрезентативные композиции, применяемые в качестве источников аминокислот для противодействия нарушению баланса белок-энергия при питании, для оптимизации белкового синтеза и способности к нарастанию мышц, способствующие сохранению и поддержанию мышечной массы и веса, обладающие потенциальной возможностью улучшать реакцию на противораковую терапию и улучшать качество жизни, при введении, например, 1-6 однократных доз по 200 мл в день.

Изобретение относится к питательным композициям, предназначенным для усиления синтеза мышечного белка или контроля индуцируемой раком потери веса, например при связанной с раком кахексии. Композиция содержит источник амидного азота, в которой источник амидного азота представляет собой белок, лейцин и по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из ряда, включающего изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин или гистидин в свободной форме и/или в форме соли. При этом лейцин присутствует в композиции в свободной форме и/или в форме соли в количестве по меньшей мере от примерно 10 до примерно 35 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот. Как вариант, композиция содержит комбинацию незаменимых аминокислот и необязательно условно незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли и интактный белок. При этом все незаменимые и необязательно условно незаменимые аминокислоты присутствуют в количестве от примерно 55 до примерно 75 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот. Композиции вводят в состав фармацевтических или питательных композиций для лечения и/или профилактики потери веса. Изобретение позволяет контролировать индуцируемую раком потерю веса, стимулировать синтез мышечного белка или снижение потери мышечной ткани у человека, а также регулировать с помощью диеты нарушения питания. 12 н. и 53 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл.

1. Композиция для усиления синтеза мышечного белка, содержащая источник амидного азота, в которой источник амидного азота представляет собой белок, лейцин и, по меньшей мере, одну аминокислоту, выбранную из ряда, включающего изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин или гистидин в свободной форме и/или в форме соли, и в которой лейцин в свободной форме и/или в форме соли присутствует в количестве по меньшей мере от примерно 10 до примерно 35 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот.2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая аргинин в свободной форме и/или в форме соли в количестве, по меньшей мере, от примерно 5 до примерно 40 мас.% и/или метионин в свободной форме и/или в форме соли в количестве по меньшей мере от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот.3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая н-3-полиненасыщенные жирные кислоты.4. Композиция по п.2, дополнительно содержащая н-3-полиненасыщенные жирные кислоты.5. Композиция по п.3, в которой н-3-полиненасыщенные жирные кислоты выбирают по меньшей мере из одной из следующих кислот: альфа-линолевая кислота, эйкозанпентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота.6. Композиция по п.5, содержащая, по меньшей мере, 1 г ЭПК на однократную дозу или по меньшей мере примерно 2 г ЭПК на суточную дозу.7. Композиция по одному из пп.1-3, дополнительно содержащая токоферол и/или токотриенол.8. Композиция по п.7, содержащая, по меньшей мере, 50 мг витамина Е (альфа-токоферол) на однократную дозу или, по меньшей мере, примерно 150 мг витамина Е на суточную дозу.9. Композиция по одному из пп.1-3, содержащая от примерно 6 до примерно 18 г аминокислот в свободной форме и/или в форме соли на суточную дозу.10. Композиция по одному из пп.1-3, содержащая от примерно 5 до примерно 10 г лейцина в свободной форме и/или в форме соли на суточную дозу.11. Композиция по п.2, содержащая от примерно 5 до примерно 10 г лейцина в свободной форме и/или в форме соли на суточную дозу.12. Композиция по одному из пп.1-3, содержащая от примерно 6 до примерно 21 г суммарных незаменимых аминокислот и/или условно незаменимых аминокислот на однократную дозу.13. Композиция по одному из пп.1-3, предназначенная для использования в качестве лекарственного средства.14. Композиция по п.1, предназначенная для контроля индуцируемой раком потери веса, например, при кахексии и/или анорексии, для стимуляции синтеза мышечного белка или снижения потери мышечной ткани у человека или для регуляции с помощью диеты нарушения питания.15. Композиция по п.2, предназначенная для контроля индуцируемой раком потери веса, например, при кахексии и/или анорексии, для стимуляции синтеза мышечного белка или снижения потери мышечной ткани у человека или для регуляции с помощью диеты нарушения питания.16. Композиция по п.10, предназначенная для контроля индуцируемой раком потери веса, например, при кахексии и/или анорексии, для стимуляции синтеза мышечного белка или снижения потери мышечной ткани у человека или для регуляции с помощью диеты нарушения питания.17. Композиция по п.11, предназначенная для контроля индуцируемой раком потери веса, например, при кахексии и/или анорексии, для стимуляции синтеза мышечного белка или снижения потери мышечной ткани у человека или для регуляции с помощью диеты нарушения питания.18. Композиция для усиления синтеза мышечного белка, содержащая источник амидного азота, в которой источник амидного азота представляет собой белок, лейцин и, по меньшей мере, одну аминокислоту, выбранную из ряда, включающего изолейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан, валин или гистидин, в свободной форме и/или в форме соли, и в которой суммарный лейцин присутствует в количестве, по меньшей мере, от примерно 20 до примерно 35 мас.% в пересчете на массу всех аминокислот.19. Композиция по п.18, дополнительно содержащая аргинин в свободной форме и/или в форме соли в количестве, по меньшей мере, от примерно 5 до примерно 40 мас.% и/или метионин в свободной форме и/или в форме соли в количестве, по меньшей мере, от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот.20. Композиция по п.18, дополнительно содержащая н-3-полиненасыщенные жирные кислоты.21. Композиция по п.19, дополнительно содержащая н-3-полиненасыщенные жирные кислоты.22. Композиция по п.20, в которой н-3-полиненасыщенные жирные кислоты выбирают, по меньшей мере, из одной из следующих кислот: альфа-линолевая кислота, эйкозанпентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота.23. Композиция по п.22, содержащая по меньшей мере 1 г ЭПК на однократную дозу или, по меньшей мере, примерно 2 г ЭПК на суточную дозу.24. Композиция по одному из пп.18-20, дополнительно содержащая токоферол и/или токотриенол.25. Композиция по п.24, содержащая по меньшей мере 50 мг витамина Е (альфа-токоферол) на однократную дозу или, по меньшей мере, примерно 150 мг витамина Е на суточную дозу.26. Композиция по одному из пп.18-20, содержащая от примерно 6 до примерно 18 г аминокислот в свободной форме и/или в форме соли на суточную дозу.27. Композиция по одному из пп.18-20, содержащая от примерно 5 до примерно 10 г лейцина в свободной форме и/или в форме соли на суточную дозу.28. Композиция по п.19, содержащая от примерно 5 до примерно 10 г лейцина в свободной форме и/или в форме соли на суточную дозу.29. Композиция по одному из пп.18-20, содержащая от примерно 6 до примерно 21 г суммарных незаменимых аминокислот и/или условно незаменимых аминокислот на однократную дозу.30. Композиция по одному из пп.18-20, предназначенная для использования в качестве лекарственного средства.31. Композиция по одному из пп.18-20, предназначенная для контроля индуцируемой раком потери веса, например, при кахексии и/или анорексии, для стимуляции синтеза мышечного белка или снижения потери мышечной ткани у человека или для регуляции с помощью диеты нарушения питания.32. Композиция по п.19, предназначенная для контроля индуцируемой раком потери веса, например, при кахексии и/или анорексии, для стимуляции синтеза мышечного белка или снижения потери мышечной ткани у человека или для регуляции с помощью диеты нарушения питания.33. Композиция по п.27, предназначенная для контроля индуцируемой раком потери веса, например, при кахексии и/или анорексии, для стимуляции синтеза мышечного белка или снижения потери мышечной ткани у человека или для регуляции с помощью диеты нарушения питания.34. Композиция по п.28, предназначенная для контроля индуцируемой раком потери веса, например, при кахексии и/или анорексии, для стимуляции синтеза мышечного белка или снижения потери мышечной ткани у человека или для регуляции с помощью диеты нарушения питания.35. Композиция для усиления синтеза мышечного белка, содержащая комбинацию;

а) незаменимых аминокислот и необязательно условно незаменимых аминокислот в свободной форме и/или в форме соли и

б) интактный белок, в которой

все незаменимые и необязательно условно незаменимые аминокислоты присутствуют в количестве от примерно 55 до примерно 75 мас.% в пересчете на массу суммарных аминокислот.

Приоритет по пунктам: