ПИРИДИЛМЕТИЛАНИЛИДЫ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2008 года по МПК C07D413/12 A01N37/22 A01P3/00 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно пиридилметиланилидам гетероциклических кислот общей формулы I, где R означает атом водорода, галогена или бензилокси-группу, R' означает атом водорода или галогена, Х означает 2-фурил или 2-пиридил, обладающим фунгицидной активностью.

Пиридилметиланилиды гетероциклических кислот общей формулы I могут найти применение для борьбы с вредоносными грибами в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве, строительстве.

Известны соединения общей формулы II, где R означает алкил, циклоалкил, PhCH₂, Ph, пиридил, тиенил [Патент US 3397273, 1968], обладающие фунгицидной активностью.

Известен пирифенокс (III), обладающий фунгицидной активностью. [Пестициды и регуляторы роста растений / Н.Н.Мельников, К.В.Новожилов, С.Р.Белан. - М.: Химия, 1995. - 576 с.].

Среди анилидов гетероциклических кислот известны соединения общей формулы IV, где R означает алкил или циклоалкил, R' означает циано-, нитро- или карбометокси-группу, обладающие фунгицидной активностью [Пат. WO 95/25723, 1994].

Наиболее близок по структуре к соединениям общей формулы I фуралаксил (V) [Пат. GB 1448810, 1976], обладающий фунгицидной активностью.

Однако соединения структур II-V имеют узкий спектр действия и проявляют фунгицидную активность только в отношении отдельных видов грибов. Кроме того, к фунгицидам у грибов часто развивается устойчивость.

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в расширении ассортимента фунгицидов для более эффективной борьбы с вредоносными грибами.

Поставленная задача решается получением пиридилметиланилидов гетероциклических кислот общей формулы I, обладающих фунгицидной активностью.

Пиридилметиланилиды гетероциклических кислот общей формулы I могут быть получены взаимодействием пиридилметиланилинов общей формулы VI, где R и R' имеют те же значения, что и в формуле I, с хлорангидридами пирослизевой или пиколиновой кислот (X=2-фурил или 2-пиридил):

Аналогичные реакции описаны в литературе [Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: «Химия», 1968. - 944 с.].

Соединения общей формулы VI могут быть получены из анилинов общей формулы VII, где R и R' имеют те же значения, что и в формуле I, и 3-пиридинкарбальдегида конденсацией в присутствии боргидрида натрия или муравьиной кислоты с последующим гидролизом полученного формамида (реакция Лейкарта-Валлаха) или восстановлением оснований Шиффа, полученных из тех же соединений, боргидридом натрия, алюмогидридом лития или водородом с использованием катализаторов:

Также они могут быть получены алкилированием анилинов общей формулы V 3-пиридилкарбинолом:

Аналогичные реакции описаны в литературе [Органикум: в 2-х т., пер. с нем. - М.: Мир, 1979; S. Miyano, A. Uno, N. Abe. Chem. Farm. Bull., 1958, 15(4), p.515-517].

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами:

Пример 1. Раствор 4,28 г (0,04 моль) 3-пиридинкарбальдегида, 3,72 г (0,04 моль) свежеперегнанного анилина и каталитического количества n-толуолсульфокислоты в 36 мл толуола кипятили 6 ч с насадкой Дина-Старка, после чего растворитель отогнали в вакууме. К остатку прибавили 5,25 мл (0,13 моль) 93%-ной муравьиной кислоты и кипятили с обратным холодильником 15 ч, затем прибавили 50 мл 6N соляной кислоты, продолжали кипячение в течение 1,5 ч. Реакционную массу охладили, прибавили 50%-ный водный раствор гидроксида натрия до рН 12, Продукт экстрагировали хлороформом (3×20 мл), экстракт сушили над безводным сульфатом магния, растворитель отогнали в вакууме. Остаток перегоняли в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 120-130°С (0,1 мм рт.ст.). После перекристаллизации из смеси гексан - толуол (4:1) получили 3 г (40%) N-(пирид-3-илметил)анилина в виде светло-коричневых кристаллов с т.пл. 95-96°С. ЯМР ¹Н-спектр (δ, м.д., J, Гц): 4.28 с (2Н, СН₂), 6.10 с (1Н, NH), 6.50-6.65 м (3Н, СН фен.), 7.06 т (2Н, СН фен., J=7.8), 7.30-7 40 м (1Н, СН пирид.), 7 75 д (1Н, СН пирид., J=8.9), 8.45 д (1Н, СН пирид., J=4.4), 8.60 с (1Н, СН пирид.).

Пример 2. Смесь 7,2 г (0,0417 моль) n-броманилина, 5 г (0,0417 моль) пирид-3-илкарбинола и 0,374 г (0,007 моль) гидроксида калия нагревали до 245°С и выдерживали при этой температуре 1 ч. Выделявшуюся воду отгоняли. Реакционную массу охлаждали, выливали в 50 мл воды и нейтрализовали 5%-ной соляной кислотой. Раствор экстрагировали хлороформом (3×20 мл), экстракт сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток перегоняли, собирая фракцию с т.кип. 150-160°С (0,1 мм рт.ст.). После перекристаллизации из смеси гексан-толуол (4:1) получили 4,7 г (43%) N-(пирид-3-илметил)-4-броманилина в виде светло-желтых кристаллов, с т.пл. 89-90°С. ЯМР ¹Н-спектр (δ, м.д., J, Гц): 4.30 с (2Н, СН₂), 6.44 с (1Н, NH), 6.55-7.18 А₂В₂-система (4Н, С₆Н₄, J=12), 7 35 т (1Н, СН пирид., J=4.4), 7.74 д (1Н, СН пирид., J=8.9), 8.45 д (1Н, СН пирид., J=44), 8.58 с (1Н, СН пирид.).

Пример 3. К 0,68 г (3,8 ммоль) гидрохлорида хлорангидрида пиколиновой кислоты в 15 мл хлористого метилена добавляли 1,06 мл (7,6 ммоль) сухого триэтиламина и 0,64 г (3,2 ммоль) N-(пирид-3-илметил)-4-фторанилина. Смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, к остатку прибавляли 15 мл воды и экстрагировали хлороформом (3×10 мл). Экстракт промывали 15 мл 10%-ного раствора карбоната калия, водой, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Получили 0,72 г (74%) N-(пирид-3-илметил)-4'-фторпиколинанилида (4) в виде белых кристаллов с т.пл. 105-106°С. ЯМР ¹Н-спектр (δ, м.д., J, Гц): 5.12 с (2Н, СН₂), 7.05 т (2Н, СН фен., J=8.9), 7.12-7.25 м (2Н, СН фен.), 7.25-7 32 м (1Н, СН пирид.), 7.32-7.38 м (1Н, СН пирид.), 7.68-7.75 м (2Н, СН пирид.), 8.44-8.52 м (4Н, СН пирид.).

Пример 4. К 0,65 г (5 ммоль) хлорангидрида пирослизевой кислоты в 20 мл хлористого метилена добавляли 0,7 мл (5 ммоль) сухого триэтиламина и 0,9 г (4,5 ммоль) N-(пирид-3-илметил)-4-(бензилокси)анилина Смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, к остатку прибавляли 20 мл воды, экстрагировали хлороформом (3×0 мл). Экстракт промывали 15 мл 10%-ного раствора карбоната калия, водой, сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток очищали методом колоночной хроматографии (элюент - хлороформ). Получили 1,5 г (78%) N-(пирид-3-илметил)-4'-(бензилокси)фуран-2-карбоксанилида (11) в виде желтого масла. ЯМР ¹Н-спектр (δ, м.д., J, Гц): 5.05 с (2Н, СН₂), 5.35 с (2Н, ОСН₂), 6.18 д (1Н, фур., J=2.2), 6.45 с (1Н, фур.), 7.08-7.45 А₂В₂-система (4Н, С₆Н₄ J=11.0). 7.11-7.19 м (5Н, С₆Н₅), 7.22-7.32 м (1Н, СН пирид.), 7,60 с (1Н, фур.), 7.65-7.73 м (1Н, СН пирид.), 8.40-8.50 м (2Н, СН пирид.)

ЯМР ¹Н-спектры зарегистрированы на приборе Bruker AM300 в DMSO-d₆.

Выходы и температуры плавления пиридилметиланилидов гетероциклических кислот общей формулы I представлены в табл.1, ЯМР ¹Н-спектры - в табл.2.

Таблица 1.Выходы и температуры плавления пиридилметиланилидов гетероциклических кислот общей формулы IСоединениеRR'xВыход, %т.плав., °С1НH2-фурил53113-1152НH2-пиридил82100-1033FH2-фурил62102-1034FH2-пиридил74105-1065ClH2-фурил72108-1096ClH2-пиридил68106-1087BrH2-фурил54133-1348BrH2-пиридил29104-1059FF2-фурил83масло10FF2-пиридил9295-9611OCH₂PhH2-фурил78масло12OCH₂PhH2-пиридил80115-117Таблица 2.ЯМР ¹Н-спектры пиридилметиланилидов гетероциклических кислот общей формулы I в DMSO-d₆.Соединение5, м.д., J, Гц15.05 с (2Н, СН₂), 5.94 д (1Н, СН фур., J=2.2), 6.38 с (1Н, СН фур.), 7.10-7.20 м (2Н, СН фен.), 7.28-7.42 м (4Н, 3СН фен., 1СН фур.), 7.64-7.72 м (2Н, СН пирид.), 8.40-8.50 м (2Н, СН пирид.)25.15 с (2Н, СН₂), 7.00-7.24 м (5Н, С₆Н₅), 7.24-7.32 м (1Н, СН пирид.), 7.32-7.40 м (1Н, СН пирид.), 7.55 д (1Н, СН пирид., J=5.5), 7.70-7.80 м (2Н, СН пирид.), 8.33 с (1Н, СН пирид.), 8.45-8.54 м (2Н, СН пирид.)35.02 с (2Н, СН₂), 6.05 д (1Н, СН фур., J=2.2), 6.42 с (1Н, СН фур.), 7.15-7.24 м (4Н, СН фен.), 7.30-7.38 м (1Н, СН фур.), 7.64-7.72 м (2Н, СН пирид.), 8.40-8.50 м (2Н, СН пирид.)45.13 с (2Н, СН₂), 6.95-7.15 м (4Н, СН фен.), 7.25-7.40 м (2Н, СН пирид.), 7.60 д (1Н, СН пирид., J=5.5), 7.70-7.85 м (2Н, СН пирид.), 8.33 с (1Н, СН пирид.), 8.45-8.54 м (2Н, СН пирид.)55.05 с (2Н, СН₂), 6.18 д (1Н, СН фур., J=2.2), 6.45 с (1Н, СН фур.), 7.20-7.42 А₂В₂-система (4Н, С₆H₄, J=10.0), 7.30-7.38 м (1Н, СН фур.), 7.64-7.75 м (2Н, СН пирид.), 8.40-8.50 м (2Н, СН пирид.)65.15 с (2Н, СН₂), 7.05-7.23 А₂В₂-система (4Н, C₆H₄, J=8.9), 7.27-7.40 м (2Н, СН пирид.), 7.63 д (1Н, СН пирид., J=5.5), 7.70-7.88 м (2Н, СН пирид.), 8.33 с (1Н, СН пирид.), 8.43-8.55 м (2Н, СН пирид.)75.05 с (2Н, СН₂), 6.18 д (1Н, СН фур., J=2.2), 6.45 с (1Н, СН фур.). 7 14-7.55 А₂В₂-система (4Н, С₆Н₄, J=12.0), 7.28-7.38 м (1Н, СН фур.), 7.64-7.72 м (2Н, СН пирид.), 8.40-8.50 м (2Н, СН пирид.)85.15 с (2Н, СН₂), 7.00 д (2Н, СН фен., J=8.9), 7.28-7.32 м (4Н, 2СН фен., 2СН пирид.), 7.65 д (1Н, СН пирид., J=5.5), 7.70-7.90 м (2Н, СН пирид.), 8.35 с (1Н, СН пирид.), 8.43-8.55 м (2Н, СН пирид.)95.06 с (2Н, СН₂), 6.20, 6.38 оба с (по 1Н, CH фур.), 7.07-7.36 м (3Н, СН фен.), 7.40 с (1Н, CH фур.), 7.65-7.73 м (2Н, CH пирид.), 8.41-8.49 м (2Н, СН пирид.)105.10 с (2Н, СН₂), 7.05-7.18 м (2Н, СН фен.). 7.27-7.45 м (3Н, 2СН пирид., 1СН фен.), 7.80 д (2Н, СН пирид., J=6.5), 8.42-8.57 м (4Н, СН пирид.)115.05 с (2Н, СН₂), 5.35 с (2Н, ОСН₂), 6.18 д (1Н, СН фур., J=2.2), 6.45 с (1Н, СН фур.), 7.08-7.45 А₂В₂-система (4Н, С₆Н₄, J=11.0); 7.11-7,20 м (5Н, С₆Н₅), 7.22-7.32 м (1Н, СН пирид,), 7.60 с (1Н, СН фур.), 7.65-7.73 м (1Н, СН пирид.), 8.40-8.50 м (2Н, СН пирид.)125.05 с (2Н, СН₂), 5.35 с (2Н, ОСН₂), 7.08-7.45 А₂В₂-система (4Н, С₆H₄, J=11.0), 7.12-7.20 м (5Н, С₆Н₅), 7.23-7.36 м (2Н, СН пирид.), 7.50 м (1Н, СН пирид.). 7.67-7.82 м (2Н, СН пирид.), 8.43-8.52 м (3Н, СН пирид.)

Пример 5. Испытания на фунгицидную активность соединений проводили in vitro на грибах Ventwia inaequalis (V.i.), Rhizocionia solani (R.s,), Fuzarium oxysporum (F.o.), Sclerotinia sclerotiorum (S.s.), Helminthosporium sativum (H.s.), Fuzarium moniliforme (F.m.) при концентрации активного компонента 30 мг/л. В качестве питательной среды использовали сахарозно-картофельный агар. Инокулированные среды выдерживали в термостате при 25 С в течение 3 суток. Активность соединений определяли как процент подавления роста мицелия гриба по отношению к контролю. В качестве эталона использовали коммерческий фунгицид триадимефон. Фунгицидная активность замещенных анилидов никотиновой кислоты общей формулы I приведена в табл.3.

Таблица 3.Фунгицидная активность пиридилметиланилидов гетероциклических кислот общей формулы IСоединениеПодавление радиального роста мицелия грибов в сравнении с контролем, %V.i.R.s.F.o.F.m.H.s.S.s.15645264725022611133135034419215065042342595561054847265554186384235447130764713168531384438193772209214335514010102921354238211169754363551512656933524818Эталон545572855867

Изобретение относится к пиридилметиланилидам гетероциклических

кислот общей формулы I, где R означает атом водорода, галогена или бензилокси-группу, R' означает атом водорода или галогена, Х означает 2-фурил или 2-пиридил. Технический результат заключается в получении соединений, эффективных против вредоносных грибов. 3 табл.

Пиридилметиланилиды гетероциклических кислот общей формулы I, где R означает атом водорода, галогена или бензилокси-группу, R' означает атом водорода или галогена, Х означает 2-фурил или 2-пиридил.