ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому производному бензола или тиофена (соединение, представленное приведенной ниже формулой (I) (в дальнейшем также упоминаемое как соединение (I)) и к его фармацевтически приемлемой соли, в дальнейшем иногда вместе называемым как соединение согласно настоящему изобретению). Кроме того, настоящее изобретение относится к ингибитору сосудистого адгезивного белка 1, фармацевтическому средству для профилактики или лечения связанного с сосудистым адгезивным белком 1 заболевания и т.п., которые включают соединение согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента.
(Уровень техники)
Сосудистый адгезивный белок 1 (в дальнейшем для упрощения называемый VAP-1) представляет собой аминоксидазу (семикарбазидчувствительную аминоксидазу, SSAO), в изобилии присутствующую в человеческой плазме, который демонстрирует значительно усиленную экспрессию в сосудистом эндотелии и в гладких мышцах сосудов при воспалительном поражении. Хотя физиологическая роль VAP-1 до недавнего времени не была объяснена, ген VAP-1 был клонирован в 1998, и было описано, что VAP-1 является мембранным белком, который, как молекула адгезии, контролирует роллинг и миграцию лимфоцитов и клеток NK под экспрессионным контролем воспалительного цитокина. Хотя амин, который является субстратом, неизвестен, считается, что им является метиламин, продуцирующийся в любой части живого организма. Также известно, что пероксид водорода и альдегид, продуцирующийся вследствие внутримолекулярной активности аминоксидазы, представляет собой важные факторы для активности адгезии.
Недавние отчеты продемонстрировали, что ферментативная активность VAP-1 в плазме увеличивается у пациентов с диабетом как типа I, и так и типа II, и это увеличение особенно примечательно у пациентов с диабетом с осложнениями в виде ретинопатии (см. непатентный документ 1 и непатентный документ 2).
Кроме того, как также сообщалось, VAP-1 имел отношение к следующим заболеваниям (1)-(6): (1) цирроз, эссенциальная стабилизированная артериальная гипертензия, диабет, артериосклероз (см. патентный документ 1 и патентный документ 2); (2) повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, имеющее отношение к диабету или уремии, боль, имеющая отношение к подагре и артриту, ретинопатия (у пациентов с диабетом) (см. патентный документ 3); (3) воспалительное заболевание или симптом (соединительной ткани) (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системная красная волчанка, дисковидная красная волчанка, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическая полимиалгия, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит); воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление (стоматит) слизистой оболочки полости рта и рекуррентный афтозный стоматит]; воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, имеющее отношение к ишемическому инсульту); воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания); (хроническое) воспалительное заболевание или симптом кожи (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris); заболевание, касающееся углеводного обмена (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, сосудистая ретинопатия, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язва стопы, проблемы суставов и увеличение риска инфекции); заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение); сосудистое заболевание [атеросклероз, неатеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)]; хронический артрит; воспалительное заболевание кишечника; кожное заболевание (см. патентный документ 4, патентный документ 5 и патентный документ 6); (4) диабет (см. патентный документ 7); (5) SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, adampution, слепота и отказ почек)] (см. патентный документ 8); (6) заболевание, связанное с гиперпроницаемостью сосудов [возрастная дегенерация желтого пятна, возрастная дисковидная дегенерация желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическая ретинопатия, хориоретинопатия, неоваскулярная макулопатия, неоваскулярная глаукома, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическая офтальмия, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативная отслойка сетчатки, роговичная язва, конъюнктивальная язва, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивная язва Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаз, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритема, эксудативная мультиформная эритема, узелковая эритема, кольцевая эритема, склередема, дерматит, ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подъязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит] (см. патентный документ 9); и т.п.
В патентном документе 9, патентном документе 10, патентном документе 11 и патентном документе 12 описаны производные тиазола, имеющие определенные структуры, и что они могут использоваться для профилактики или лечения связанных с VAP-1 заболеваний, таких как отек желтого пятна, заболевание, связанное с гиперпроницаемостью сосудов и т.п.
В патентном документе 9, патентном документе 10 и патентном документе 12 описано производное тиазола, концептуально содержащее на конце молекулы гидразино-группу или гидразинокарбонильную группу. Однако в них не раскрыто новое соединение, определенное в соответствии с настоящим изобретением.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
патентный документ 1: JP-A-61-239891
патентный документ 2: Патент США 4 888 283
патентный документ 3: WO1993/23023
патентный документ 4: WO2002/02090
патентный документ 5: WO2002/02541
патентный документ 6: US 2002/0173521 A
патентный документ 7: WO2002/38152
патентный документ 8: WO2002/38153
патентный документ 9: WO2004/087138
патентный документ 10: WO2004/067521
патентный документ 11: WO2006/011631
патентный документ 12: WO2006/028269
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
непатентный документ 1: Diabetologia, 42 (1999) 233-237
непатентный документ 2: Diabetes Medicine,16 (1999) 514-521
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ В СООТВЕТСТВИИ С ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Целью настоящего изобретения является получение нового производного бензола или тиофена, пригодного для использования в качестве ингибитора VAP-1, фармацевтического средства для профилактики или лечения связанных с VAP-1 заболеваний и т.п.
В результате интенсивных исследований, авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное бензола или тиофена, имеющее определенную функциональную группу (гидразинокарбонильная группа) на конце молекулы, имеет превосходное ингибирующее действие в отношении VAP-1, более высокую ферментную селективность и может устранять соответствующие побочные эффекты, и провели дальнейшие исследования, которые привели к осуществлению настоящего изобретения.
Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему.
(1) Соединение, представленное формулой (I):
в которой
A1 обозначает остаток, полученный из бензола или гетероцикла, содержащего по меньшей мере один атом азота или атом серы;
A2 обозначает двухвалентный остаток, полученный из в случае необходимости замещенного бензола или в случае необходимости замещенного тиофена;
B1 обозначает водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший циклоалкил, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, ацил, ациламино, в случае необходимости замещенный карбамоил, низший алкилсульфониламино или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает остаток, полученный из тиазола, B1 не обозначает ациламино);
B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота (при условии, что, когда A1 обозначает остаток, полученный из тиазола, B2 не обозначает ациламино);
или B1 и B2 могут быть присоединены друг к другу, образуя циклическую структуру;
Y обозначает группу, представленную формулой (II):
в которой J обозначает связь, низший алкилен, низший алкенилен, низший алкинилен, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-NH-, -(CH2)n-CO- или -(CH2)n-SO2- (где n означает целое число от 0 до 6);
L обозначает связь, -O-, -NH-, -CO- или -SO2-;
М обозначает связь, низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен, при условии, что, когда J обозначает -(CH2)n-O-, L не обозначает -O-, -NH- и -SO2-, когда J обозначает -(CH2)n-NH-, L не обозначает -O- и -NH-, когда J обозначает -(CH2)n-CO-, L не обозначает -CO-, когда J обозначает -(CH2)n-SO2-, L не обозначает -O- и -SO2- (где n имеет значения, определенные выше);
X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 6, и R2 обозначает водород, низший алкил или ацил);
D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород, низший алкил, ацил или низший алкоксикарбонил; и
E обозначает в случае необходимости замещенный амино, или его фармацевтически приемлемую соль.
(2) Соединение согласно (1), выбранное из следующих соединений
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,
N-{3-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,
N-{2-ацетиламино-5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-3-ил}ацетамид,
N-{6-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид,
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-3-трифторметилфенил}ацетамид,
2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенокси}ацетамид,
N-{5-[2-(гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-ил}ацетамид,
N-{2-ацетиламино-5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,
{4-[2-(1H-имидазол-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
{4-[2-(3H-имидазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид,
{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этинил]фенокси}ацетамид,
[4-(1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид,
[4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-илэтинил)фенил]ацетогидразид,
N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиразин-2-ил]ацетамид,
N-[2-ацетиламино-4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,
N-[3-ацетиламино-5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-карбоксамид,
2-{4-[2-(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-ацетиламино-4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенилацетат,
{4-[2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
N-[4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,
N-[3-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,
[4-(1-метил-1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид,
2-{4-[(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этинил]фенил}ацетогидразид,
N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
N-[6-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
2-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(диэтиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пирролидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(3-пирролидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(3-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(3-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
N-[4-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид,
N-[3-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид,
2-{4-[2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин-6-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин-7-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(5-ацетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-2-тиенил}ацетамид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)тиофен-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-морфолин-4-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}этансульфониламид,
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}метансульфониламид,
2-[4-(2-{4-[этил(метил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{4-[метил(пропил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{4-[этил(пропил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(дипропиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-[4-(2-{4-[(2-аминоэтил)(этил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
N-[2-(этил{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}амино)этил]ацетамид,
2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[этил(метил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[метил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[этил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(дипропиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-пиперазин-1-ил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиридин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил гидразинкарбоксилат,
N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенилгидразинкарбоксилат,
3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензилгидразинкарбоксилат,
N-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензилгидразинкарбоксилат,
N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил)гидразинкарбоксамид,
2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этилгидразинкарбоксилат,
5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-карбогидразид,
N-[2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил]гидразинкарбоксамид,
2-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)пропангидразид,
2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)ацетогидразид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропангидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этилгидразинкарбоксилат,
N-[2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил]гидразинкарбоксамид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропилгидразинкарбоксилат, и
N-[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил]гидразинкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
(3) Соединение согласно (1) или (2), которое используется в качестве фармацевтического средства, или его фармацевтически приемлемая соль.
(4) Фармацевтическая композиция, включающая соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(5) Ингибитор VAP-1, включающий соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(6) Фармацевтическое средство для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания, которое включает соединение согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
(7) Фармацевтическое средство согласно (6), причем вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.
(8) Применение соединения согласно (1) или (2), или его фармацевтически приемлемой соли, для получения фармацевтического средства в качестве ингибитора VAP-1.
(9) Применение соединения согласно (1) или (2), или его фармацевтически приемлемой соли, для получения фармацевтического средства для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания.
(10) Применение согласно (9), в котором вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.
(11) Способ ингибирования VAP-1 у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемой соли.
(12) Способ профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно (1) или (2) или его фармацевтически приемлемой соли.
(13) Способ согласно (12), в котором вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединение согласно настоящему изобретению имеет превосходную ингибирующую активность в отношении VAP-1 и превосходную ферментную селективность и поэтому может устранить побочные эффекты и т.п., которые являются нежелательными для фармацевтического продукта. Поэтому это соединение может быть использовано как ингибитор VAP-1, фармацевтическое средство для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания и т.п.
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термины, используемые для настоящего изобретения в предыдущих и последующих частях настоящего описания объясняются подробно в следующем разделе.
Термин "галоген" означает фтор, бром, хлор или йод.
Термин "низший" используется для означения группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4, если не указано иное.
Примеры “низшего алкила” включают алкилы с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил и гексил) и т.п. Из них C1-C4 алкил является более предпочтительным.
Примеры “галогензамещенного низшего алкила” включают вышеуказанный “низший алкил”, замещенный вышеуказанным "галогеном". Когда он замещен множеством атомов галогена, атомы галогена могут быть одинаковыми или разными. Частные примеры этого включают трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и т.п.
Примеры “низшего алкилена” включают алкилен с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода (например, метилен, этилен, триметилен, пропилен, этилиден и пропилиден) и т.п. Из них C1-C4 алкилен является более предпочтительным.
Примеры “низшего алкенилена” включают алкенилен с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющий от 2 до 6 атомов углерода (например, винилена, 1-пропенилен, 1-метил-1-пропенилен, 2-метил-1-пропенилен, 2-пропенилен, 2-бутенилен, 1-бутенилен, 3-бутенилен, 2-пентенилен, 1-пентенилен, 3-пентенилен, 4-пентенилен, 1,3-бутадиенилен, 1,3-пентадиенилен, 2-пентен-4-инилен, 2-гексенилен, 1-гексенилен, 5-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 3,3-диметил-1-пропенилен, 2-этил-1-пропенилен, 1,3,5-гексатриенилен, 1,3-гексадиенилен, 1,4-гексадиенилен) и т.п. Из них C2-C4 алкенилен является более предпочтительным.
Вышеуказанной “низший алкенилен” может быть в E-форме или Z-форме. Когда соединение согласно настоящему изобретению имеет низшую алкениленовую группу, соединение согласно настоящему изобретению охватывает любой геометрический изомер, в котором низшая алкениленовая группа представляет собой E-структуру или Z-структуру.
Примеры “низшего алкинилена” включают алкинилен с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, который имеет от 1 до 3 тройных связей (например, этинилен, 1-пропинилен, 1-метил-1-пропинилен, 2-метил-1-пропинилен, 2-пропинилен, 2-бутинилен, 1-бутинилен, 3-бутинилен, 2-пентинилен, 1-пентинилен, 3-пентинилен, 4-пентинилен, 2-пентин-4-инилен, 2-гексинилен, 1-гексинилен, 5-гексинилен, 3-гексинилен, 4-гексинилен, 3,3-диэтил-1-пропинилен, 2-этил-1-пропинилен) и т.п. Из них C2-C4 алкинилен является более предпочтительным.
Примеры "арила" включают C6-C10 арил (например, фенил и нафтил) и т.п., где "арил" может быть замещен, и положение замещения особенно не ограничено. Примеры "заместителя" включают метил, этил, гидрокси, метокси, амино, ацетил, галоген и т.п. Когда присутствует множество заместителей, они могут быть одинаковыми или разными.
Примеры “аралкила” включают аралкил, в котором арильная группа имеет от 6 до 10 атомов углерода [то есть, арильная группа представляет собой C6-C10 арил вышеуказанного "арила"], и алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода [то есть, алкильная группа представляет собой C1-C6 алкил вышеуказанного “низшего алкила”] (например, бензил, фенетил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и 5-фенилпентил) и т.п.
Примеры “низшего циклоалкила” включают циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил) и т.п.
Примеры "гетероцикла" включают “ароматический гетероцикл” и “неароматический гетероцикл”. Примеры “ароматического гетероцикла” включают 5-10-членный ароматический гетероцикл, содержащий, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы и т.п., например, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т.п. Примеры “неароматического гетероцикла” включают 5-10-членный неароматический гетероцикл, содержащий, помимо атомов углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода и серы и т.п., например, пирролидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, триэтилендиамин, морфолин, тиоморфолин, диоксолан, оксазолидин, тиазолидин, триазолидин, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и т.п.
"Ацил" включает низший алкилкарбонил, низший циклоалкилкарбонил, арилкарбонил и т.п.
Примеры “низшего алкилкарбонила” включают алкилкарбонил, в котором низший алкил имеет от 1 до 6 атомов углерода [то есть, низший алкил представляет собой C1-C6 алкил вышеуказанного “низшего алкила”] (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и гексаноил) и т.п.
Примеры “низшего циклоалкилкарбонила” включают циклоалкилкарбонил, в котором низший циклоалкил имеет от 3 до 6 атомов углерода [то есть, низший циклоалкил представляет собой C3-C6 циклоалкил вышеуказанного «низшего циклоалкила»] (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил и циклогексилкарбонил) и т.п.
Примеры “арилкарбонила” включают арилкарбонил, в котором арильная группа имеет от 6 до 10 атомов углерода [то есть, арильная группа представляет собой C6-C10 арил вышеуказанного "арила"] (например, бензоил и нафтоил) и т.п.
Примеры “ациламино” включают ациламино, в котором ацильная группа представляет собой вышеуказанный "ацил" (например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, изовалериламино, пивалоиламино, гексаноиламино, циклопропилкарбониламино, циклобутилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино, бензоиламино, нафтоиламино и т.п.) и т.п.
Примеры “низшего алкокси” включают алкокси с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющий от 1 до 6 атомов углерода (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, трет-пентокси и гексокси) и т.п., и C1-C4 алкокси является более предпочтительным. “Низший алкокси” может быть замещен, и примеры "заместителя" включают галоген, ацил, аминокарбонил и т.п., и "галоген" и "ацил" имеют значения, определенные выше. Когда присутствует множество заместителей, они могут быть одинаковыми или разными.
"Алкокси" включает в случае необходимости замещенный алкилокси, низший циклоалкокси, аралкилокси и т.п.
Примеры “алкилокси” “в случае необходимости замещенного алкилокси” включают алкилокси, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, гексилокси, децилокси и т.п.) и т.п. Примеры заместителя “в случае необходимости замещенного алкилокси” включают галоген, ацил, аминокарбонил и т.п., и "галоген" и "ацил" имеют значения, определенные выше. Пригодное для замещения положение заместителя особенно не ограничено. Когда присутствует множество заместителей, они могут быть одинаковыми или разными.
Примеры “низшего циклоалкокси” включают циклоалкокси, в котором низший циклоалкил имеет от 3 до 6 атомов углерода [то есть, низший циклоалкил представляет собой C3-C6 циклоалкил вышеуказанного “низшего циклоалкила”] (например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.) и т.п.
Примеры “аралкилокси” включают аралкилокси, в котором арильная группа имеет от 6 до 10 атомов углерода [то есть, арильная группа представляет собой C6-C10 арил вышеуказанного "арила"], и алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода [то есть, алкильная группа представляет собой C1-C6 алкил вышеуказанного “низшего алкила”] (например, бензилокси, фенетилокси, 1-нафтилметилокси, 2-нафтилметилокси, 3-фенилпропилокси, 4-фенилбутилокси, 5-фенилпентилокси и т.п.) и т.п.
“Алкоксикарбонил” включает алкилоксикарбонил, низший циклоалкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и т.п.
Примеры “алкилоксикарбонила” включают алкилоксикарбонил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и децилоксикарбонил и т.д.) и т.п.
Примеры “низшего циклоалкоксикарбонила” включают циклоалкоксикарбонил, в котором низшая циклоалкильная группа имеет от 3 до 6 атомов углерода [то есть, низшая циклоалкильная группа представляет собой C3-C6 циклоалкил вышеуказанного “низшего циклоалкила”] (например, циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил) и т.п.
Примеры “аралкилоксикарбонила” включают аралкилоксикарбонил, в котором арильная группа имеет от 6 до 10 атомов углерода [то есть, арильная группа представляет собой C6-C10 арил вышеуказанного "арила"], и алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода [то есть, алкильная группа представляет собой C1-C6 алкил вышеуказанного “низшего алкила”] (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, 1-нафтилметилоксикарбонил, 2-нафтилметилоксикарбонил, 3-фенилпропилоксикарбонил, 4-фенилбутилоксикарбонил и 5-фенилпентилоксикарбонил и т.д.) и т.п.
“В случае необходимости замещенный карбамоил” включает незамещенный карбамоил и карбамоил, замещенный 1 или 2 заместителями. “В случае необходимости замещенный карбамоил” представлен формулой -CONR4R5.
R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными, и каждый обозначает водород, такую группу, как низший алкил, ацил (в частности, низший алкилкарбонил), алкоксикарбонил (в частности, низший алкоксикарбонил), арил, аралкил, низший циклоалкил, сульфурил, сульфинил, фосфорил, гетероцикл и т.п., каждый из которых может быть замещен гидрокси и т.п. “Низший алкил”, "ацил" (в частности, низший алкилкарбонил), “алкоксикарбонил” (в частности, низший алкоксикарбонил), "арил", “аралкил”, “низший циклоалкил” и "гетероцикл" имеют значения, определенные выше.
Примеры “низшего алкилсульфониламино” включают алкилсульфониламино, в котором низшая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода [то есть, низшая алкильная группа представляет собой C1-C6 алкил вышеуказанного “низшего алкила”] (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, пентилсульфониламино, трет-пентилсульфониламино, гексилсульфониламино и т.п.) и ди(алкилсульфонил)амино (например, ди(метилсульфонил)амино, ди(этилсульфонил)амино, (метилсульфонил)(этилсульфонил)амино и т.п.).
Примеры “низшего алкилкарбонилокси” включают алкилкарбонилокси, в котором низшая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода [то есть, низшая алкильная группа представляет собой C1-C6 алкил вышеуказанного “низшего алкила”] (например, метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, пентилкарбонилокси, трет-пентилкарбонилокси, гексилкарбонилокси и т.п.).
Примеры “низшего алкиламино” включают алкиламино, в котором низшая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода [то есть, низшая алкильная группа представляет собой C1-C6 алкил вышеуказанного “низшего алкила”] (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, трет-пентиламино, гексиламино и т.п.) и диалкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, этилметиламино, метилпропиламино, этилпропиламино и т.п.).
В соединении (I), A1 представляет собой остаток, полученный из бензола или гетероцикла, содержащего по меньшей мере один атом азота или атом серы, и может быть указан, например, остаток, полученный из бензола, пиридина, пиридазин, пиримидина, пиразина, пиррола, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, тиофена и т.п. Пригодное для замещения положение остатка, а именно, положение присоединения к Y, особенно не ограничено.
В качестве A1 предпочтителен остаток, полученный из бензола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, имидазола, тиазола и тиофена.
В соединении (I), A2 представляет собой двухвалентный остаток, полученный из в случае необходимости замещенного бензола или в случае необходимости замещенного тиофена.
"Бензол" и "тиофен" могут иметь заместитель, и положение замещения особенно не ограничено. Примеры "заместителя" вышеуказанного “в случае необходимости замещенного бензола” и “в случае необходимости замещенного тиофена” включает галоген (например, фтор, хлор, бром), низший алкил (например, метил, этил), низший алкокси (например, метокси), ацил (например, ацетил), галогензамещенный алкил (например, трифторметил) и т.п. Когда присутствует множество заместителей, они могут быть одинаковыми или разными.
Положение присоединения X и Y к вышеуказанному "бензолу" и "тиофену" особенно не ограничено. В случае "бензола", связь может быть в любом положении из числа орто-положения, мета-положения и пара-положения, и в случае "тиофена" связь может быть в любом из положения 2, положения 3, положения 4 и положения 5.
В случае "бензола" соединение (I), в котором X и Y присоединены к вышеуказанному "бензольному кольцу" в мета-положении или пара-положении по отношению друг к другу, как показано в следующей формуле, является предпочтительным, и в случае "тиофена" соединение (I), в котором X и Y присоединены к вышеуказанному “кольцу тиофена” в положении 2 (или положении 5) и положении 5 (или положении 2) или в положении 2 (или положении 5), и положении 4 (или положении 3), как показано в следующей формуле, является предпочтительным.
В формуле (I) B1 и B2 являются заместителями A1, и положение замещения особенно не ограничено.
В соединении (I) B1 обозначает водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший циклоалкил, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, ацил, ациламино, в случае необходимости замещенный карбамоил, низший алкилсульфониламино или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает остаток, полученный из тиазола, он не обозначает ациламино). "Галоген", “низший алкил”, “низший циклоалкил”, “галогензамещенный низший алкил”, “низший алкокси”, "ацил", “ациламино”, “в случае необходимости замещенный карбамоил”, “низший алкилсульфониламино” и "низший алкилкарбонилокси” имеют значения, определенные выше.
Частные примеры B1 включают водород; гидрокси; галоген, такой как фтор, хлор, бром и т.п.; низший алкил, такой как метил, этил, изопропил и т.п.; низший циклоалкил, такой как циклопропил и т.п.; галогензамещенный низший алкил, такой как трифторметил и т.п.; низший алкокси, такой как метокси, этокси, трифторметокси, аминокарбонилметокси и т.п.; ацил, такой как ацетил, этилкарбонил и т.п.; ациламино, такой как ацетиламино, этилкарбониламино и т.п.; в случае необходимости замещенный аминокарбонил (карбамоил), такой как аминокарбонил, N-метиламинокарбонил, N,N-диметиламинокарбонил и т.п.; низший алкилсульфониламино, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, циклопропилсульфониламино, бис(метилсульфонил)амино и т.п.; низший алкилкарбонилокси, такой как метилкарбонилокси и т.п.; и т.п.
В качестве B1 предпочтителен водород, метил, трифторметил, ацетиламино, аминокарбонил (карбамоил)аминокарбонилметокси, метилсульфониламино, этилсульфониламино, метилкарбонилокси и т.п.
В соединении (I) B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота (при условии, что, когда A1 обозначает остаток, полученный из тиазола, он не обозначает ациламино). Примеры “функциональной группы, содержащей по меньшей мере один атом азота” включают ациламино; низший алкиламино, в случае необходимости замещенный амино или ацетиламино; в случае необходимости замещенную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота; и метил, замещенный низшим алкиламино или в случае необходимости замещенной гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом азота. “Ациламино” и “низший алкиламино” имеют значения, определенные выше. “Гетероциклическая группа, содержащая по меньшей мере один атом азота” “в случае необходимости замещенной гетероциклической группы, содержащей по меньшей мере один атом азота” является гетероциклической группой, полученной из гетероцикла, содержащего по меньшей мере один атом азота из числа "гетероцикла", определенного выше.
Примеры заместителя “в случае необходимости замещенной гетероциклической группы, содержащей по меньшей мере один атом азота” включают метил, ацетил, гидрокси и т.п. Когда присутствует множество заместителей, они могут быть одинаковыми или разными.
Частные примеры B2 включают ациламино, такой как ацетиламино, этилкарбониламино и т.п.; низший алкиламино, в случае необходимости замещенный амино или ацетиламино, таким как метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, этилметиламино, метилпропиламино, этилпропиламино, этил(аминоэтил)амино, этил(ацетиламиноэтил)амино и т.п.; гетероциклическую группу, полученную из гетероцикла, содержащего по меньшей мере один атом азота, в случае необходимости замещенную метилом, ацетилом и т.п., такую как пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, триэтилендиамин, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиррол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан и т.п.; метил, замещенный низшим алкиламино или в случае необходимости замещенной гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом азота, такой как диметиламинометил, пирролидилметил, пиперидилметил, пиперазинилметил, морфолинометил и т.п.; и т.п.
В качестве B2 предпочтительны водород, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, этилметиламино, метилпропиламино, этилпропиламино, ацетиламино, морфолино, пиперидино, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, пиразолил, N-метилпиперазинил, N-ацетилпиперазинил, N-ацетилпиперидинил, морфолинометил, пиперазинилметил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил, 5-ацетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и т.п.
Альтернативно, B1 и B2 могут быть присоединены друг к другу с образованием циклической структуры. Примеры "циклической структуры" включают 5-7-членный гетероцикл, содержащий в качестве атома, составляющего кольцо, по меньшей мере один атом азота (например, морфолин, пиперазин) и т.п. "Циклическая структура" может быть замещена, и примеры заместителя включают оксо, низший алкил (например, метил), галогензамещенный низший алкил (например, трифторметил), низший ацил (например, ацетил) и т.п. Когда присутствует множество заместителей, они могут быть одинаковыми или разными.
В соединении (I) Y представлен формулой (II): J-L-M, в которой J обозначает связь, низший алкилен, низший алкенилен, низший алкинилен, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-NH-, -(CH2)n-CO- или -(CH2)n-SO2-, L обозначает связь, -O-, -NH-, -CO- или -SO2-, M обозначает связь, низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен (при условии, что, когда J обозначает -(CH2)n-O-, L не обозначает -O-, -NH- и -SO2-, когда J обозначает -(CH2)n-NH-, L не обозначает -O- и -NH-, когда J обозначает -(CH2)n-CO-, L не обозначает -CO-, и когда J обозначает -(CH2)n-SO2-, L не обозначает -O- и -SO2- (причем n означает целое число от 0 до 6)). Как “низший алкилен”, “низший алкенилен” и "низший алкинилен” для J или М могут быть указаны определенные выше и т.п.
Частные примеры формулы (II): J-L-M включают -(CH2)n-, -(CH2)n-NH-(CH2)n'-, -(CH2)n-O-(CH2)n'-, -(CH2)n-CO-O-(CH2)n'-, -(CH2)n-O-CO-(CH2)n'-, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n'-, -(CH2)n-NH-CO-(CH2)n'-, -(CH2)n-SO2-NH-(CH2)n'- и -(CH2)n-NH-SO2-(CH2)n'- (где n и n' означают, каждый, целое число от 0 до 6, n предпочтительно означает целое число от 0 до 3, и n' является предпочтительно целым числом от 0 до 3), винил, этинилен и т.п. Из них -(CH2)n-, -(CH2)n-NH-(CH2)n'-, -(CH2)n-O-(CH2)n'-, -(CH2)n-CO-O-(CH2)n'-, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n'- и этинилен являются предпочтительными, -(CH2)n- и этинилен являются особенно предпочтительными. Более конкретно, могут быть указаны -(CH2)2-, -CH2-O-, -CH2-NH-, -CO-O-, -CO-NH-, этинилен и т.п.
В качестве Y предпочтительны -(CH2)2- и этинилен.
В соединении (I) X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-S- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 6 и R2 обозначает водород, низший алкил или ацил). Как “низший алкил” и "ацил" для R2 могут быть указаны определенные выше и т.п., m предпочтительно означает целое число от 0 до 3.
В качестве X могут быть в частности указаны связь (-(CH2)m-, где m=0), -CH2-, -(CH2)2-, -O-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, -CH2-NH-, -(CH2)2-NH- и т.п.
В соединении (I) D обозначает -NR3-, в котором R3 обозначает водород, низший алкил, ацил или низший алкоксикарбонил, и в качестве “низшего алкила”, "ацила" и “низшего алкоксикарбонила” для R3 могут быть указаны определенные выше и т.п. В качестве D могут быть в частности указаны -NH-, -N(CH3)- и т.п., причем предпочтение отдают -NH-.
В соединении (I) E обозначает в случае необходимости замещенный амино, и “в случае необходимости замещенный амино” включает незамещенный амино и амино, замещенный 1 или 2 заместителями. “В случае необходимости замещенный амино” представлен формулой: -NR6R7.
R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый обозначает водород, такую группу, как в случае необходимости замещенный низший алкил, ацил (в частности, низший алкилкарбонил), алкоксикарбонил, арил, аралкил, низший циклоалкил, сульфурил, сульфинил, фосфорил, гетероцикл, и т.п. “Низший алкил”, "ацил" (в частности, низший алкилкарбонил), “алкоксикарбонил” (в частности, низший алкоксикарбонил), "арил", “аралкил”, “низший циклоалкил” и "гетероцикл" имеют значения, определенные выше.
Частные примеры R6 и R7 включают водород, низший алкил (например, метил, этил и т.п.), ацетил, бутаноил, деканоил, 3-гидроксипропаноил, 6-гидроксигексаноил, этоксикарбонил, бутоксикарбонил, децилоксикарбонил, 2-гидроксиэтоксикарбонил и т.п.
В качестве E предпочтительным является -NH2.
Аминогруппа “в случае необходимости замещенного амино” для E может быть защищена (то есть, замещена) согласно способу, описанному в “Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition” (John Wiley and Sons, 1999) и т.п. (то есть, R6 и R7 могут быть защитными группами для аминогруппы).
В соединении (I) -X-CO-D-E (конец молекулы), в котором X обозначает связь, -O-, -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, -CH2-NH-, -(CH2)2-NH- или -(CH2)3-NH-; D обозначает -NH-; и E обозначает -NH2, и т.п. является предпочтительным. В частности, в качестве -X-CO-D-E могут быть указаны и являются предпочтительными -CO-NH-NH2, -O-CO-NH-NH2, -CH2-CO-NH-NH2, -(CH2)2-CO-NH-NH2, -CH2-O-CO-NH-NH2, -(CH2)2-O-CO-NH-NH2, -(CH2)3-O-CO-NH-NH2, -CH2-NH-CO-NH-NH2, -(CH2)2-NH-CO-NH-NH2, -(CH2)3-NH-CO-NH-NH2 и т.п.
Частные примеры соединения (I) включают
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,
N-{3-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,
N-{2-ацетиламино-5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-3-ил}ацетамид,
N-{6-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид,
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-3-трифторметилфенил}ацетамид,
2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенокси}ацетамид,
N-{5-[2-(гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-ил}ацетамид,
N-{2-ацетиламино-5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,
{4-[2-(1H-имидазол-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
{4-[2-(3H-имидазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид,
{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этинил]фенокси}ацетамид,
[4-(1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид,
[4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-илэтинил)фенил]ацетогидразид,
N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиразин-2-ил]ацетамид,
N-[2-ацетиламино-4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,
N-[3-ацетиламино-5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-карбоксамид,
2-{4-[2-(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-ацетиламино-4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенилацетат,
{4-[2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
N-[4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,
N-[3-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,
[4-(1-метил-1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид,
2-{4-[(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этинил]фенил}ацетогидразид,
N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
N-[6-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
2-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(диэтиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пирролидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(3-пирролидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(3-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(3-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
N-[4-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид,
N-[3-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид,
2-{4-[2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин-6-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин-7-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(5-ацетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]- 2-тиенил}ацетамид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)тиофен-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-морфолин-4-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}этансульфониламид,
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}метансульфониламид,
2-[4-(2-{4-[этил(метил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{4-[метил(пропил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{4-[этил(пропил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(дипропиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-[4-(2-{4-[(2-аминоэтил) (этил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
N-[2-(этил{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}амино)этил]ацетамид,
2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[этил(метил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[метил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[этил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(дипропиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-пиперазин-1-ил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиридин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил гидразинкарбоксилат,
N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил) гидразинкарбоксамид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил гидразинкарбоксилат,
3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил гидразинкарбоксилат,
N-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил) гидразинкарбоксамид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил гидразинкарбоксилат,
N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил) гидразинкарбоксамид,
2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил гидразинкарбоксилат,
5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-карбогидразид,
N-[2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил]гидразинкарбоксамид,
2-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)пропангидразид,
2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)ацетогидразид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропангидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил гидразиндикарбоксилат,
N-[2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил]гидразинкарбоксамид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропилгидразинкарбоксилат,
N-[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил]гидразинкарбоксамид и т.п.
Когда соединение (I) имеет в структуре асимметрический атом углерода, настоящее изобретение охватывает все энантиомеры и диастереомеры.
Соединение (I) может также быть превращено в фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтически приемлемая соль в настоящем изобретении особенно не ограничена, при условии, что она является нетоксичной фармацевтически приемлемой общей солью, и может быть указана соль с неорганическим или органическим основанием, соль присоединения с кислотой и т.п. Примеры соли с неорганическим или органическим основанием включают соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.п.), соль щелочно-земельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.п.), соль аммония и соль амина (например, соль триэтиламина, соль N-бензил-N-метиламина и т.п.) и т.п. Примеры соли присоединения с кислотой включают соли, полученные из неорганической кислоты (например, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, метафосфорной кислоты, азотной кислоты и серной кислоты), и соли, полученные из органической кислоты (например, винной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, янтарной кислоты и арилсульфоновой кислоты (например, п-толуолсульфоновой кислоты)) и т.п.
Соединение согласно настоящему изобретению может использоваться в форме пролекарства нижеуказанного фармацевтического средства и т.п. Термин "пролекарство" означает любое соединение, которое может быть превращено в ингибитор VAP-1 в организме после введения. Пролекарство может быть любым фармацевтически приемлемым пролекарством соединения согласно настоящему изобретению.
Соединение согласно настоящему изобретению может использоваться в качестве активного ингредиента фармацевтического средства, такого как ингибитор VAP-1, фармацевтическое средство для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания и т.п.
“Заболевание, связанное с сосудистым адгезивным белком 1 (VAP-1)” особенно не ограничено, при условии, что оно представляет собой заболевание, в котором VAP-1 связан с проявлением и/или развитием заболевания, и включает заболевание, выбранное из группы, состоящей из заболевания, связанного с гиперпроницаемостью сосудов [например, отек желтого пятна (например, диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастная дегенерация желтого пятна, возрастная дисковидная дегенерация желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическая ретинопатия, хориоретинопатия, неоваскулярная макулопатия, неоваскулярная глаукома, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическая офтальмия, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативная отслойка сетчатки, язва роговицы, язва конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивная язва Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритема, эксудативная мультиформная эритема, узелковая эритема, кольцевая эритема, склередема, дерматит (например, псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подъязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит], цирроз, эссенциальная стабилизированная артериальная гипертензия, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при, например, диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное объединенное заболевание, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системная красная волчанка, дисковидная красная волчанка, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическая полимиалгия, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (например, спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (например, стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (например, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (например, астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (например, диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (например, артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (например, множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язва стопы, проблема сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (например, артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [например, атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника, SSAO-опосредованные осложнения [например, диабет (например, инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (например, инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [например, ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракта, и т.п.
“Профилактика или лечение заболевания, связанного с сосудистым адгезивным белком 1 (VAP-1)” означает введение соединения согласно настоящему изобретению, имеющего ингибирующее действие в отношении VAP-1 (то есть, ингибитора VAP-1) пациенту для лечения (включая профилактику, облегчение симптома, ослабление симптома, предотвращение развития и излечение) вышеуказанного связанного с VAP-1 заболевания.
Пациентами, которым вводят фармацевтическое средство, фармацевтическую композицию, ингибитор VAP-1, фармацевтическое средство для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания в настоящем изобретении (в дальнейшем они также все вместе упоминаются как фармацевтическое средство согласно настоящему изобретению), являются различные животные (например, млекопитающие, такие как человек, мышь, крыса, свинья, собака, кошка, лошадь, крупный рогатый скот и т.п., в частности, человек) и т.п.
Фармацевтическое средство согласно настоящему изобретению может вводиться любым путем. Путь введения в настоящем изобретении включает системное введение (например, пероральное введение или введение инъекцией), топическое введение, периокулярное введение (например, введение под тенонову капсулу), введение в конъюнктиву, внутриглазное введение, подсетчаточное введение, супрахориоидальное введение и ретробульбарное введение и т.п. Способ введения фармацевтического средства согласно настоящему изобретению может быть соответственно определен согласно тому, является ли применение в случае связанного с VAP-1 заболевания профилактическим или терапевтическим и т.п.
Фармацевтическое средство согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят вскоре после того, как у пациента, такого как млекопитающее, в частности, человек, диагностирован риск связанного с VAP-1 заболевания (профилактическое лечение), или вводят вскоре после того, как у пациента было обнаружено начало связанного с VAP-1 заболевания (терапевтическое лечение). Схема лечения может быть соответственно определена согласно виду используемого активного ингредиента, дозы, пути введения, причины и, где необходимо, уровня информированности о связанном с VAP-1 заболевании и т.п.
Как способ введения фармацевтического средства согласно настоящему изобретению, может использоваться способ, известный per se для обычных фармацевтических средств. Путь введения может быть соответственно эффективным, и могут использоваться один или более путей. Соответственно, вышеуказанные пути введения являются просто примерами и не несут в себе какого-либо ограничения.
Доза фармацевтического средства согласно настоящему изобретению для пациента, такого как животное, включая человека, в частности, человека, является количеством, достаточным, чтобы обеспечить желаемую реакцию у пациента в течение приемлемого промежутка времени. Дозу соответственно определяют согласно различным факторам, включая силу активного ингредиента, который используется, возраст, вид, симптом, болезненное состояние, массу тела и серьезность заболевания пациента, путь, время и частоту введения и т.п. Дозу можно также соответственно контролировать в зависимости от пути, времени и частоты введения и т.п. В зависимости от симптома или болезненного состояния, может быть необходимым долговременное лечение, включающее множественные времена введения.
Доза и схема введения могут быть определены методикой в пределах диапазона, известного специалисту. В целом, профилактику или лечение начинают с дозы ниже оптимальной дозы соединения. После этого дозу постепенно увеличивают, пока не получают оптимальное при этих обстоятельствах действие. Фармацевтическое средство согласно настоящему изобретению (ингибитор VAP-1 и т.п.) может вводиться в целом в дозе от приблизительно 0,03 нг/кг массы тела/сутки до приблизительно 300 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,003 мг/кг массы тела/сутки до приблизительно 10 мг/кг массы тела/сутки, единственным введением или в виде 2-4 частей в сутки или замедленным образом.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит “фармацевтически приемлемый носитель” и, в качестве активного ингредиента, соединение согласно настоящему изобретению (ингибитор VAP-1) в количестве, достаточном для профилактического или терапевтического лечения связанного с VAP-1 заболевания. Носитель может быть любым, который обычно используется как фармацевтическое средство, и особенно не ограничен кроме тех случаев, когда он ограничен физико-химическими параметрами (например, растворимостью и недостаточной реакционной способностью с соединением) и путем введения.
Хотя количество соединения согласно настоящему изобретению в фармацевтическом средстве согласно настоящему изобретению варьирует в зависимости от состава композиции, оно обычно составляет от 0,00001 до 10,0 вес.%, предпочтительно от 0,001 до 5 вес.%, более предпочтительно от 0,001 до 1 вес.%.
Форма введения фармацевтического средства согласно настоящему изобретению особенно не ограничена, и оно может вводиться в различных формах для достижения желаемого ингибирующего действия в отношении VAP-1. Фармацевтическое средство согласно настоящему изобретению составляют, используя соединение согласно настоящему изобретению индивидуально или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или аддитивом, таким как разбавитель и т.п., и вводят перорально или парентерально. Характеристики и свойство препарата определяются растворимостью и химическим свойством используемого активного ингредиента, выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Препарат, который используется для перорального введения, может представлять собой твердые лекарственные формы (например, капсулу, таблетку, порошок) или жидкую форму (например, раствор или суспензию) и т.п. Препарат, который используется для парентерального введения, может быть инъекцией, капельной инфузией, и т.п., которые находятся в форме асептического раствора или суспензии. Твердый пероральный препарат может содержать обычный эксципиент и т.п. Жидкий пероральный препарат может содержать различные ароматические агенты, красители, консерванты, стабилизаторы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты и т.п. Перентеральный препарат представляет собой, например, асептический водный или неводный раствор или суспензию и может содержать, в частности, различные консерванты, стабилизаторы, буферы, солюбилизаторы, суспендирующие агенты и т.п. Где необходимо, могут быть добавлены различные средства для придания изотоничности.
Фармацевтическое средство согласно настоящему изобретению может содержать другое фармацевтически активное соединение, при условии, что оно не ингибирует эффект изобретения.
Фармацевтическое средство согласно настоящему изобретению может вводиться одновременно с другим фармацевтически активным соединением, при условии, что оно не ингибирует эффект изобретения. “Одновременное введение” подразумевает введение другого фармацевтически активного соединения до или одновременно (например, в том же самом или другом препарате) или после введения фармацевтического средства согласно настоящему изобретению. Например, кортикостероид, преднизон, метилпреднизон, дексаметазон или триамцинолон ацетонид или некортикостероидное противовоспалительное соединение (например, ибупрофен или флурбипрофен) могут вводиться одновременно. Точно так же витамин и минерал (например, цинк, антиоксидант (например, каротиноид (например, ксантофилл, подобный каротиноиду зеаксантин или лютеин))) и питательный микроэлемент и т.п. могут вводиться одновременно.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть использовано для получения фармацевтического средства, такого как ингибитор VAP-1 и фармацевтическое средство для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания.
Ниже объясняются способы получения соединения согласно настоящему изобретению.
в котором каждый символ имеет значения, определенные выше.
Вышеуказанная формула (I) может быть повторно описана как следующая формула (I').
в которой каждый символ имеет значения, определенные выше.
Соединение, представленное формулой (I') (в дальнейшем также называемое соединением (I')) может быть получено химическим соединением 3 соединений (1), (2) и (3) в качестве частичных структур, как показано на следующей схеме 1.
Соединения (1), (2) и (3) могут быть в форме солей. Относительно порядка присоединения, может использоваться способ, включающий связывание соединения (1) и соединения (2) и затем связывание соединения (3), и способ, включающий сначала связывание соединения (2) и соединения (3) и наконец связывание соединения (1), и оба порядка приводят к получению соединения (I'). Превращение функциональной группы боковой цепи и т.п. после присоединения, где необходимо, может привести к превращению в целевую структуру молекулы. Кроме того, может быть осуществлено удаление защитной группы соединения (I') или превращение в фармацевтически приемлемую соль в случае необходимости.
Способ получения соединения (I') не ограничен вышеуказанным, и специалист может соответствующим образом изменить стадии согласно общему способу, известному per se.
Схема 1
где A1, A2, B1, B2, X, R3, R6 и R7 имеют значения, определенные выше, R8 обозначает водород, 1H-имидазол-1-илкарбонил и т.д., L1 обозначает реакционно-способную функциональную группу, которая образует химическую связь с L2 соединения (2), образуя Y, L2 обозначает реакционно-способную функциональную группу, которая образует химическую связь с L1 соединения (1), образуя Y, и L3 обозначает функциональную группу, которая вступает в реакцию с соединением (3), образуя структуру ацилгидразина на конце молекулы соединения (I'), и образует структуру -X-CO-.
L1 соединения (1) обозначает реакционно-способную функциональную группу, необходимую для образования химической связи с L2 соединения (2) с образованием Y. Примеры этой группы включают, но не ограничены ими, -(CH2)u-CH=CH2, -(CH2)u-C≡CH, -(CH2)u-CHO, -(CH2)u-галоген, -(CH2)u-OH, -(CH2)u-COOH, -(CH2)u-CO-галоген, -(CH2)u-NH2, -(CH2)u-SO3H, -(CH2)u-SO2-галоген, -(CH2)u-O-ацил, являющийся производным -(CH2)u-OH (например, -(CH2)u-O-ацетил и т.п.), эфир -(CH2)u-сульфоновая кислота (например, -(CH2)u-OSO2CH3 и т.п.), реагент Виттига, являющийся производным -(CH2)u-галогена и т.п., и т.п. (где u означает целое число от 0 до 6, и галоген представляет собой хлор, бром или йод).
Соединение (1) или его соль может быть коммерчески доступным соединением, или может быть получено из коммерчески доступного соединения одним или несколькими стадиями обычных органических реакций, как показано в следующих Примерах получения, или согласно способу, известному per se.
L2 соединения (2) обозначает реакционно-способную функциональную группу, необходимую для образования химической связи с L1 соединения (1) с образованием Y. Примеры этой группы включают, но не ограничены ими, -(CH2)v-CH=CH2, -(CH2)v-C≡CH, -(CH2)v-CHO, -(CH2)v-галоген, -(CH2)v-OH, -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-CO-галоген, -(CH2)v-NH2, -(CH2)v-SO3H, -(CH2)v-SO2-галоген, -(CH2)v-O-ацил, являющийся производным -(CH2)v-OH (например, -(CH2)v-O-ацетил и т.п.), эфир -(CH2)v-сульфоновая кислота (например, -(CH2)v-OSO2CH3 и т.п.), реагент Виттига, являющийся производным -(CH2)v-галогена и т.п., и т.п. (где v означает целое число от 0 до 6, и галоген представляет собой хлор, бром или йод).
L3 соединения (2) представляет собой функциональную группу, необходимую для реакции с соединением (3) и образования структуры -X-CO- с образованием структуры ацилгидразин на конце молекулы соединения (I'). Эта группа может представлять собой, например, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-галоген, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-SH и т.п. (где m имеет значения, определенные выше, и галоген представляет собой хлор, бром или йод), или функциональную группу, способную давать начало этим функциональным группам в результате такой реакции, как удаление защитной группы, гидролиз, окисление-восстановление и т.п. Примеры этой группы включают, но особенно не ограничены ими, -(CH2)m-OSi(t-C4H9)(CH3)2, -(CH2)m-OTHP, где THP обозначает тетрагидропиран), -(CH2)m-COOMe, -(CH2)m-CHO, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOO(t-C4H9) и т.п. (где m имеет значения, определенные выше).
Соединение (2) или его соль может быть коммерчески доступным соединением или может быть получено из коммерчески доступного соединения одним или несколькими стадиями обычных органических реакций, как показано в следующих Примерах получения, или согласно способу, известному per se, описанному в WO2004/067521, 2006/28269 и т.п.
Соединение (3) является эквивалентом гидразина или эквивалентом гидразинокарбонила для образования структуры ацилгидразина на конце молекулы соединения (I'). Оно может быть коммерчески доступным или может также быть получено согласно способу, известному per se. Кроме того, R3, R6 и R7 могут быть защитными группами, и в этом случае их в конце концов заменяют атомами водорода. Защитные группы для R3, R6 и R7 вводят, чтобы избежать ненужной реакции, и они представляют собой функциональные группы, которые удаляют на заключительной стадии. Примеры этих групп включают -OCO-C(CH3)3, показанную в следующих Примерах получения, и т.п.
R8 обозначает водород, 1H-имидазол-1-илкарбонил и т.п., и подходящая реакционно-способная функциональная группа используется в зависимости от молекулярной концевой структуры.
Сначала для объяснения приведен пример реакции образования Y в соединении (I').
Когда получают соединение (I'), в котором Y обозначает углеродную цепь, соединение (1) или его соль химически присоединяют к соединению (2) или к его соли (или к соединению, полученному заранее конденсацией соединения (2) и соединения (3)) с использованием ацетиленового сочетания Sonogashira-Hagiwara, ацетиленового сочетания Sonogashira-Castero-Stephens, реакции Mizorogi-Heck, реакции Wittig, реакции Horner-Emmons, реакции альдольной конденсации, конденсации Claisen или подобной реакции образования углерод-углеродной связи с получением Y, содержащей низший алкенилен или низший алкинилен. Подходящие соли соединения (1) и (2) могут быть теми же самыми, как приведенные в отношении соединения (I). Хотя могут быть использованы различные образующие углерод-углеродную связь реакции, как предпочтительные примеры, когда используется реакция ацетиленового сочетания, желательно, чтобы L1 обозначала -(CH2)u-галоген, и L2 обозначала -(CH2)v-C≡CH, или чтобы L1 обозначала -(CH2)u-C≡CH и L2 обозначала -(CH2)v-галоген (где u и v имеют значения, определенные выше, а галоген представляет собой хлор, бром или йод) Реакцию обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тетрагидрофуран, или другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь, используя катализатор на основе переходного металла, такой как ацетат палладия (II), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий (II) и т.п., и соединение, являющееся лигандом катализатора на основе переходного металла, такое как трифенилфосфин, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил и т.п., и обычно добавляют основание, такое как карбонат цезия, диизопропиламин и т.п. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании.
Когда реакция Wittig или подобная реакция используются как реакция образования углерод-углеродной связи, желательные примеры включают -(CH2)u-CHO для L1 и соль фосфония (реактив Виттига), полученную из -(CH2)v-галогена и т.д. для L2, или соль фосфония (реактив Виттига) полученный из -(CH2)u-галогена и т.д. для L1 и -(CH2)v-CHO для L2 (где u и v имеют значения, определенные выше, и галоген представляет собой хлор, бром или йод). Реакцию обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и дихлорметан, или другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь, в присутствии обычного основания, такого как этилат натрия, трет-бутоксид калия, бутиллитий, гидрид натрия, гидроксид натрия и т.п. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании.
Даже когда используется любая реакция образования углерод-углеродной связи, полученный продукт выделяют или очищают известными средствами разделения или очистки, такими как концентрация, концентрация при пониженном давлении, экстракция растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография и т.п., или он может также быть превращен в соль, подобную проиллюстрированной для соединения (I).
Где необходимо, низший алкенилен или низший алкинилен, полученный в вышеописанной реакции образования углерод-углеродной связи, может быть гидрирован с превращением в низший алкилен. Когда Y, включая низший алкенилен или низший алкинилен, должен быть превращен в алкиленовую связь, реакцию гидрирования осуществляют согласно обычному способу в присутствии различных гомогенных катализаторов или гетерогенных катализаторов. В частности, предпочтительно каталитическое гидрирование с использованием гетерогенного катализатора, которое осуществляют в присутствии катализатора, такого как палладий на угле. Хотя реакцию осуществляют в реакционной емкости, такой как колба и т.п. или автоклав, она может также быть осуществлена с использованием реактора непрерывного гидрирования с использованием катализатора химической реакции типа картриджа (товарное наименование: H-CUBE производства ThalesNano) и т.п.
Когда Y должен быть превращен в низший алкенилен, структура алкенилена, полученная реакцией Виттига соединения (1) и соединения (2) и т.п., может непосредственно использоваться, алкинилен, полученный ацетиленовым сочетанием Sonogashira-Castero-Stephens и т.п. частично восстанавливают (тройная связь до двойной связи) с использованием катализатора Lindlar и т.п.
Когда Y должен быть превращен в низший алкинилен, структура алкинилена, полученная реакцией Виттига соединения (1) и соединения (2) и т.п., может непосредственно использоваться. Однако, это соединение может также быть получено галогенированием (например, бромированием) полученного реакцией Виттига алкенилена и т.п. с последующим дегидрогалогенированием (например, дегидробромированием) с использованием основания и т.п. согласно обычному способу.
Когда получают соединение (I'), в котором Y обозначает сложный эфир, амид или сульфамид, соединение (1) или его соль конденсируют с соединением (2) или его солью (или соединением, полученным заранее конденсацией соединения (2) и соединения (3)), получая сложноэфирную или амидную связь. В этом случае L1 обозначает -(CH2)u-OH, -(CH2)u-NH2, -(CH2)u-галоген и т.п., и L2 обозначает -(CH2)v-COOH, -(CH2)v-CO-галоген, -(CH2)v-SO3H, -(CH2)v-SO2-галоген и т.п., или L1 обозначает -(CH2)u-COOH, -(CH2)u-CO-галоген, -(CH2)u-SO3H, -(CH2)u-SO2-галоген и т.п., и L2 обозначает -(CH2)v-OH, -(CH2)v-NH2, -(CH2)v-галоген и т.п., и Y может быть получен на основании обычного способа органического синтеза (где u и v имеют значения, определенные выше, и галоген представляет собой хлор, бром или йод). Реакцию обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир и N,N-диметилформамид, и любой другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь. Где необходимо, используют конденсирующее средство, такое как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол и т.п.. Реакция может быть осуществлена в присутствии аддитива, такого как N,N-диметил-4-аминопиридин, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидроксисукцинимид и 3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании.
Когда получают соединение (I'), в котором Y обозначает амин, L1 обозначает -(CH2)u-NH2 или его соль и т.п., и L2 обозначает -(CH2)v-CHO, -(CH2)v-галоген и т.п., или L1 обозначает -(CH2)u-CHO, -(CH2)u-галоген и т.п., и L2 обозначает -(CH2)v-NH2 или его соль и т.п., и Y может быть получен на основании обычного способа органического синтеза (где u и v имеют значения, определенные выше, и галоген представляет собой хлор, бром или йод). Вообще, согласно обычному способу, амин и альдегид конденсируются, образуя основание Шиффа, которое восстанавливают боргидридом натрия, цианоборгидридом натрия и т.п. в обычном растворителе, таком как тетрагидрофуран, простой диэтиловый эфир, спирт и т.п., или любой другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь, в качестве растворителя реакции, в результате чего получают структуру вторичного амина. Ту же самую структуру также получают реакцией конденсации амина и галогенсодержащего соединения. Когда используется галогенсодержащее соединение, в качестве агента реакции используется основание, такое как N,N-диизопропиламин, триэтиламин, карбонат калия и т.п., в качестве растворителя реакции используется обычный растворитель, такой как тетрагидрофуран, ацетонитрил и N,N-диметилформамид, или другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании. Полученный продукт может также быть превращен в соль, подобную проиллюстрированной для соединения (I).
Когда получают соединение (I'), в котором Y обозначает эфирную связь, L1 обозначает -(CH2)u-OH и т.п., и L2 обозначает -(CH2)v-OH, -(CH2)v-галоген, эфир -(CH2)v-сульфоновая кислота и т.п., или L1 обозначает -(CH2)u-OH, -(CH2)u-галоген, эфир -(CH2)u-сульфоновая кислота и т.п., и L2 обозначает -(CH2)v-OH и т.п., и Y может быть получен на основании обычного способа органического синтеза (где u и v имеют значения, определенные выше, и галоген представляет собой хлор, бром или йод). Эфирную связь можно образовать способом Williamson, способом синтеза простого эфира из ароматического галогенида с использованием катализатора на основе меди и т.п., реакцией Mitsunobu, другим способом получения, известным per se. Эти реакции обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, ацетон, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, или любой другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании. Полученный продукт может также быть превращен в соль, подобную проиллюстрированной для соединения (I).
Далее объясняется пример реакции для введения гидразинокарбонильной группы на конец молекулы соединения (I').
Схема 2
Когда X обозначает углеродную цепь или простую связь, то есть, -(CH2)m-, R8 обычно обозначает водород, и L3 обозначает -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-галоген и т.п. (где m имеет значения, определенные выше, и галоген представляет собой хлор, бром или йод), когда L3 обозначает -(CH2)m-COOH, гидразинокарбонильная группа может быть введена на конец молекулы конденсацией с соединением (3) с использованием конденсирующего средства, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, N,N'-диалкилкарбодиимид и т.п. Когда L3 обозначает -(CH2)m-CO-галоген, использование конденсирующего средства не является необходимым, и гидразинокарбонильная группа может быть введена прямой конденсацией в присутствии основания, такого как третичный амин и т.п. Когда соединение (3) имеет высокую нуклеофильную реакционную способность, гидразинокарбонильная группа может также быть введена прямой реакцией с L3, которая представляет собой карбоксилат, такой как -(CH2)m-COOCH3 и т.п. Реакцию обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, или любой другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании. Вышеуказанное представляет собой примеры и способ синтеза не ограничен описанным выше. Могут использоваться различные органические реакции образования гидразидной и амидной связи.
Кроме того, L3: -(CH2)m-COOH может быть получен гидролизом карбоксилата, такого как -(CH2)m-COOCH3 и т.п., реакцией окисления -(CH2)m-CHO, -(CH2)m-CH2OH и т.п., как часть стадии синтеза. Кроме того, L3: -(CH2)m-CO-галоген может быть получен путем обработки -(CH2)m-COOH галогенирующим реагентом, таким как тионилхлорид, оксалилхлорид и т.п.
Когда получают соединение (I'), в котором X обозначает -(CH2)m-NH-, в качестве L3 необходима структура -(CH2)m-NH2 (в которой m имеет значения, определенные выше). Она может быть включена в соединение (2) заранее на стадии исходных материалов как аминогруппа или защищенная аминогруппа, или может быть получена, как часть стадии синтеза, восстановлением нитрогруппы и т.п. Целевая структура может быть получена путем обработки аминогруппы, например, 2-(1H-имидазол-1-илкарбонил)гидразин-трет-бутилкарбоксилатом [соединение (3): R6=CO-C-(CH3)3, R3=R7=водород, R8=1H-имидазол-1-илкарбонил], полученным из 1,1'-карбонилдиимидазола и трет-бутоксикарбазата и т.п. Реакцию обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, или любой другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании.
Когда получают соединение (I'), в котором X обозначает -(CH2)m-O-, в качестве L3 необходима структура -(CH2)m-OH (в которой m имеет значения, определенные выше). Она может быть включена в соединение (2) заранее на стадии исходных материалов как гидроксильная группа или защищенная гидроксильная группа, или может быть получена, как часть стадии синтеза, восстановлением соответствующего альдегида или карбоновой кислоты или карбоксилата. Целевая структура может быть получена путем обработки гидроксильной группы, например, 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением 1H-имидазол-1-карбоксилата, который затем обрабатывают трет-бутоксикарбазатом или гидразином, или обработкой гидроксильной группы 2-(1H-имидазол-1-илкарбонил)гидразин-трет-бутилкарбоксилатом [соединение (3): R6=CO-C-(CH3)3, R3=R7=водород, R8=1H-имидазол-1-илкарбонил], полученным из 1,1'-карбонилдиимидазола и трет-бутоксикарбазата и т.п. Реакцию обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, или любой другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании.
Когда получают соединение (I'), в котором X обозначает -(CH2)m-S-, в качестве L3 необходима структура -(CH2)m-SH (в которой m имеет значения, определенные выше). Она может быть включена в соединение (2) заранее на стадии исходных материалов как сульфанильная группа или защищенная сульфанильная группа, или может быть получена, как часть стадии синтеза, из соответствующего галогенида и т.п. обычным способом органического синтеза. Например, целевая структура может быть получена путем обработки сульфанильной группы 1,1'-карбонилдиимидазолом с получением 1H-имидазол-1-карботиоата и последующей обработки трет-бутоксикарбазатом или гидразином. Реакцию обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид, или любой другой органический растворитель, который не влияет неблагоприятным образом на реакцию, или их смесь. Температура реакции не особенно важна, и реакцию осуществляют при температуре окружающей среды, при охлаждении или при нагревании.
Желательно включать B1 и B2 (заместитель A1) соединения (I') заранее в соединение (1), которое является исходным материалом, или включить синтетический эквивалент, и осуществить необходимое превращение функциональной группы в процессе синтеза.
Полученное таким образом соединение (I') может быть выделено или очищено известными средствами отделения или очистки, такими как кристаллизация, перекристаллизация, фазовый перенос, хроматография и т.п. Кроме того, она может быть превращена в фармацевтически приемлемую соль.
Пример
Настоящее изобретение объясняется более подробно в следующем разделе с опорой на Примеры (Примеры получения и Экспериментальные примеры), которые не должны быть рассмотрены как ограничительные. Структурные формулы, данные свойств и данные химических структур соединений из Примеров получения все вместе показаны в Таблице 1.
Хотя "температура окружающей среды" в следующих Примерах получения обычно означает от приблизительно 10°C до приблизительно 30°C, она строго не ограничена. Отношение жидкости в смеси относится к объемной доле. Если не указано иное, “%” означает весовой процент. Для хроматографии на колонках с силикагелем использовали силикагель для хроматографии (Арт. 7734 и т.д.) от Merck and Co. Inc. или силикагель для хроматографии (BW-300SP, FL-60D, DM-2035 и т.п.) от FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.; однако силикагель особенно не ограничен, и могут использоваться продукты других изготовителей. Масс-спектрометрию (MS) осуществляли способом химической ионизации при атмосферном давлении (APCI) или способом ионизации с электрораспылением (ESI). Спектр 1H-ЯМР измеряли с тетраметилсиланом (0 ppm) или d6-диметилсульфоксидом (2,49 ppm) в качестве внутреннего стандарта, и все значения δ показаны в ppm. Следующие аббревиатуры используются для индикации результатов измерения.
s: синглет, d: дублет, dd: дублет дублетов, dt: триплет дублетов, t: триплет, tt: триплет триплетов, q: квартет, tq: триплет квартетов, m: мультиплет, ушир.с: уширенный синглет, ушир.t: уширенный триплет, J: константа взаимодействия, Гц: Герц.
Кроме того, аббревиатуры в Примерах получения означают следующее.
Вос: трет-бутоксикарбонил
EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид
HOBt: 1-гидроксибензотриазол моногидрат
TMS: триметилсилил
DMF: N,N-диметилформамид
TBAF: тетра-н-бутиламмоний фторид
THF: тетрагидрофуран
Xantphos: 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
Pd2bda3: аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ
Ac: ацетил
BINOL: 1,1'-би-2-нафтол
TFA: трифторуксусная кислота
NBS: N-бромсукцинимид
Исходные соединения, используемые в следующих Примерах получения, могут быть получены как коммерчески доступные продукты или могут быть получены из коммерчески доступных соединений одной или несколькими стадиями обычных органических реакций, как показано в следующих Примерах получения, или согласно способу, известному per se, описанному в WO2004/067521 и т.п.
Пример получения 1
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид гидрохлорид
стадия 1
2-(4-бромфенил)уксусную кислоту (20 г, 93 ммоль), трет-бутилкарбазат (14,7 г, 111 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (21,4 г, 112 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол моногидрат (17,1 г, 112 ммоль) растворяли в дихлорметане (400 мл) и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (80 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 часов, реакционную смесь промывали 1M соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток после концентрации очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:метанол = 99:1→90:10), получая 2-[(4-бромфении)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (27 г, выход 88%) в форме твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,79 (ушир.с, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 3,40 (с, 2H), 1,45-1,20 (ушир.с, 9H).
стадия 2
К раствору 2-[(4-бромфенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилата (10 г, 30,4 ммоль), йодида меди (I) (579 мг, 3,04 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (2,13 г, 3,03 ммоль) и триэтиламина (8,5 мл, 61,0 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли этинилтриметилсилан (6,3 мл, 45,5 ммоль). После перемешивания в течение ночи при 50°C, к реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении. Сконцентрированный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=30:70→35:65), получая 2-({4-[(триметилсилил)этинил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилат (7,1 г, выход 68%) в форме твердого вещества зеленовато-коричневого цвета.
стадия 3
К раствору 2-({4-[(триметилсилил)этинил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилата (10,1 г, 29,4 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (150 мл) добавляли при 0°C тетра-н-бутиламмоний фторид (1M раствор в тетрагидрофуране, 29,4 мл, 29,4 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 45 минут, смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт концентрировали при пониженном давлении. Сконцентрированный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1), получая 2-[(4-этинилфенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (7,7 г, выход 96%) в форме твердого вещества желтого цвета.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,80 (ушир.с, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,13 (с, 1H), 3,44 (с, 2H), 1,45-1,20 (ушир.с, 9H).
стадия 4
Ацетат палладия (II) (2,5 мг, 0,011 ммоль) и трифенилфосфин (11 мг, 0,044 ммоль) добавляли к диизопропиламину (4 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Добавляли N-(4-бромфенил)ацетамид (78 мг, 0,365 ммоль) и 2-[(4-этинилфенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (100 мг, 0,365 ммоль), и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Добавляли безводный ацетонитрил (2 мл), и смесь далее перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:метанол=97:3), получая 2-({4-[(4-ацетамидофенил)этинил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилат (30 мг, выход 20%).
стадия 5
2-({4-[(4-ацетамидофенил)этинил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилат (29 мг, 0,071 ммоль) растворяли в смеси тетрагидрофуран-метанол (1:1) и гидрировали с использованием реактора непрерывного гидрирования (товарное наименование: H-CUBE, ThalesNano), оборудованного картриджем с 10%-палладием на угле. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:метанол = 97:3), получая 2-({4-[(4-ацетамидофенил)этил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилат (24 мг, выход 82%).
стадия 6
Раствор 4M соляной кислоты в диоксане (1 мл, 4 ммоль) добавляли к 2-({4-[(4-ацетамидофенил)этил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилату (23 мг, 0,056 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли дихлорметан, и смесь концентрировали снова, и газообразную соляную кислоту удаляли. Осадок собирали фильтрацией, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (18 мг, выход 98%) в форме твердого вещества слегка желтоватого цвета.
Пример получения 2
N-{3-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид гидрохлорид
Используя N-(3-бромфенил)ацетамид, полученный нагреванием 3-бромфениламина в уксусном ангидриде при 80°C в течение 3 часов, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 3
N-{2-ацетиламино-5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-3-ил}ацетамид дигидрохлорид
Используя N,N′-(5-бромпиридин-2,3-диил)диацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 4
N-{6-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид дигидрохлорид
Используя N-(6-бромпиридин-2-ил)ацетамид, полученный обработкой 6-бромпиридин-2-амина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 5
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-3-трифторметилфенил}ацетамид гидрохлорид
Используя N-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]ацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 6
2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенокси}ацетамид гидрохлорид
стадия 1
Раствор 7М аммиака в метаноле (10 мл, 70 ммоль) добавляли к 2-(4-бромфенокси)этилацетату (1,0 г, 3,86 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 2-(4-бромфенокси)ацетамид (870 мг, выход 98%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 2-(4-бромфенокси)ацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 7
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-ил}ацетамид дигидрохлорид
Используя N-(5-бромпиразин-2-ил)ацетамид, полученный обработкой 5-бромпиразин-2-амина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 8
N-{2-ацетиламипо-5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид гидрохлорид
Используя N,N′-(4-бром-1,2-фенилен)диацетамид, полученный обработкой 4-бромбензол-1,2-диамина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 9
{4-[2-(1H-имидазол-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 2-йод-1H-имидазол в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 10
{4-[2-(3H-имидазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-йод-3H-имидазол в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 11
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид дигидрохлорид
Используя N-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамид, полученный обработкой 5-бромпиридин-2-амина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 12
{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-(5-бромпиридин-2-ил)морфолин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 13
2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этинил]фенокси}ацетамид гидрохлорид
Используя 2-(4-бромфенокси)ацетамид, синтезированный согласно Примеру 6, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру 1, стадия 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи).
Пример получения 14
[4-(1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 2-йод-1H-имидазол в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи).
Пример получения 15
[4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-илэтинил)фенил]ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-(5-бромпиридин-2-ил)морфолин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи).
Пример получения 16
N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиразин-2-ил]ацетамид дигидрохлорид
Используя N-(5-бромпиразин-2-ил)ацетамид, полученный обработкой 5-бромпиразин-2-амина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи).
Пример получения 17
N-[2-ацетиламино-4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид гидрохлорид
Используя N,N′-(4-бром-1,2-фенилен)диацетамид, полученный обработкой 4-бромбензол-1,2-диамина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи).
Пример получения 18
N-[3-ацетиламино-5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]диацетамид гидрохлорид
Используя N,N′-(5-бромпиридин-2,3-диил)диацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи).
Пример получения 19
5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-карбоксамид дигидрохлорид
стадия 1
Хлорид аммония (558 мг, 10,4 ммоль) суспендировали в бензоле (5 мл), и раствор 2M-триметилалюминия в толуоле (5,2 мл, 10,4 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа добавляли раствор 5-хлорпиразин-2-метилкарбоксилата (600 мг, 3,48 ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь лили в воду и нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:метанол=100:0→98:2), получая 5-хлорпиразин-2-карбоксамид (236 мг, выход 43%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 5-хлорпиразин-2-карбоксамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 20
2-{4-[2-(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
стадия 1
К раствору трифенилфосфина (7,08 г, 27 ммоль) в безводном дихлорметане (11 мл) при 10°C добавляли по каплям раствор тетрабромида углерода (4,3 г, 13 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл), и смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 15 минут. Перемешивание останавливали, супернатант реакционной смеси собирали, и раствор 4-(4-формил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (1,0 г, 3,4 ммоль) в безводном дихлорметане (11 мл) добавляли по каплям при 10°C. После перемешивания при 5-10°C в течение 40 минут, добавляли триэтиламин (4 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,5 мл). Смесь фильтровали через слой Целита, и нерастворимый материал промывали дихлорметаном. Фильтрат и промывной раствор объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4), получая 4-[4-(2,2-дибромвинил)-1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,5 г, выход 97%) в форме желтого масла.
стадия 2
К раствору 4-[4-(2,2-дибромвинил)-1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (1,26 г, 2,79 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляли по каплям при -78°C смесь раствора 1,6M-н-бутиллитий-гексан (5,2 мл, 8,4 ммоль) и безводный тетрагидрофуран (10 мл). После перемешивания при -78°C в течение 2 часов, к реакционной смеси добавляли по каплям раствор 1,25M соляная кислота - этанол (6,7 мл, 8,4 ммоль). Смесь нагревали до температуры окружающей среды, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт концентрировали, и сконцентрированный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:9→1:4), получая 4-(4-этинил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (553 мг, выход 68%) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 3
Используя 4-(4-этинил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат и 2-[(4-бромфенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат как исходные материалы, ацетиленовое сочетание по Sonogashira-Castero-Stephens осуществляли в реакционных условиях, подобных таковым из Примера получения 1, стадия 4, получая 4-[4-({4-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразино]карбонилметилфенил}этинил)-1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (выход 18%).
стадия 4 и следующие
4-[4-({4-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразино]карбонилметилфенил}этинил)-1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат обрабатывали способом, подобным Примеру получения 1, стадия 5-6, синтезируя целевое соединение.
Пример получения 21
2-ацетиламино-4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенилацетат гидрохлорид
стадия 1
Уксусный ангидрид (3,8 мл, 39,9 ммоль) добавляли к 2-амино-4-бромфенолу (1,5 г, 7,98 ммоль), и смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов и при 100°C в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь лили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали, получая 2-ацетиламино-4-бромфенилацетат (760 мг, выход 35%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 2-ацетиламино-4-бромфенилацетат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 22
{4-[2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 2-йод-1-метил-1H-имидазол в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 23
N-[4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид гидрохлорид
2-({4-[(4-ацетамидофенил)этинил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилат, синтезированный способом, подобным Примеру получения 1, стадия 4, подвергали реакции удаления защитной группы способом, подобным Примеру 1, стадия 6, синтезируя целевое соединение.
Пример получения 24
N-[3-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид гидрохлорид
Используя N-(3-бромфенил)ацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи.)
Пример получения 25
[4-(1-метил-1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 2-йод-1-метил-1H-имидазол в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи.)
Пример получения 26
2-{4-[(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этинил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
4-[4-({4-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразино]карбонилметилфенил}этинил)-1,3-тиазол-2-ил]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат, синтезированный в Примере получения 20, стадия 3, подвергали реакции удаления защитной группы способом, подобным Примеру 1, стадия 6, синтезируя целевое соединение.
Пример получения 27
N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид дигидрохлорид
Используя N-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи.)
Пример получения 28
N-[6-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид дигидрохлорид
Используя N-(6-бромпиридин-2-ил)ацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4 и стадия 6. (После стадии 4 непосредственно осуществляли стадию 6, не проводя стадию 5, которая является реакцией гидрирования тройной связи.)
Пример получения 29
2-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
стадия 1
К смеси 4-бром-N,N-диметиланилина (175 мг, 0,88 ммоль), карбоната цезия (476 мг, 1,46 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (22 мг, 0,04 ммоль) и бис(ацетонитрил)дихлорпалладия (II) (10 мг, 0,04 ммоль) добавляли безводный ацетонитрил (2 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Добавляли раствор 2-[(4-этинилфенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилата (200 мг, 0,73 ммоль) в безводном ацетонитриле (4 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, и нерастворимый материал промывали этилацетатом. Фильтрат и промывной раствор объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Сконцентрированный остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (хлороформ:метанол=97:3), получая 2-[(4-{[4-(диметиламино)фенил]этинил}фенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (110 мг, выход 38%) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 2 и следующие
2-[(4-{[4-(диметиламино)фенил]этинил}фенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат обрабатывали способом, подобным Примеру получения 1, стадия 5 - стадия 6, синтезируя целевое соединение.
Пример получения 30
2-(4-{2-[4-(диэтиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-бром-N,N-диэтиланилин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 31
2-{4-[2-(4-пирролидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 1-(4-бромфенил)пирролидин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1, и затем Примеру получения 1, стадии 5-6.
Пример получения 32
2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 1-(4-бромфенил)пиперидин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1, и затем Примеру получения 1, стадии 5-6.
Пример получения 33
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 4-(4-йодфенил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1, и затем Примеру получения 1, стадии 5-6.
Пример получения 34
2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 1-ацетил-4-(4-йодфенил)пиперазин, полученный обработкой (4-йодфенил)пиперазина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 35
2-(4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 1-(4-йодфенил)-4-метилпиперазин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1, и затем Примеру получения 1, стадии 5-6.
Пример получения 36
2-{4-[2-(4-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-(4-йодфенил)морфолин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1, и затем Примеру получения 1, стадии 5-6.
Пример получения 37
2-(4-{2-[3-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 3-бром-N,N-диметиланилин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 38
2-{4-[2-(3-пирролидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 1-(3-бромфенил)пирролидин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 39
2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 1-(3-бромфенил)пиперидин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 40
2-{4-[2-(3-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 4-(3-бромфенил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 41
2-(4-{2-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 1-ацетил-4-(3-бромфенил)пиперазин, полученный обработкой (3-бромфенил)пиперазина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 42
2-{4-[2-(3-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-(3-бромфенил)морфолин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 43
2-(4-{2-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 5-бром-N,N-диметилпиридин-2-амин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 44
2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 5-йод-2-пирролидин-1-илпиридин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1, и затем Примеру получения 1, стадии 5-6.
Пример получения 45
2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 5-йод-2-пиперидин-1-илпиридин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 46
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 4-(5-йодпиридин-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 47
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 1-ацетил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин, полученный обработкой 1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 48
2-(4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 1-(5-бромпиридин-2-ил)-4-метилпиперазин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 49
2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 2-бром-6-пирролидин-1-илпиридин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 50
2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 2-бром-6-пиперидин-1-илпиридин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 51
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 4-(6-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 52
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 1-ацетил-4-(бромпиридин-2-ил)пиперазин, полученный обработкой 1-(6-бромпиридин-2-ил)пиперазина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 53
2-{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 4-(6-бромпиридин-2-ил)морфолин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 54
2-{4-[2-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 5-бром-2-пирролидин-1-илпиримидин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 55
2-{4-[2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 5-бром-2-пиперидин-1-илпиримидин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 56
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 57
2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-бромпиримидин полученный обработкой 5-бром-2-пиперазин-1-илпиримидина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 58
2-{4-[2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 59
2-(4-{2-[4-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
К раствору 1-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]пиперазина (1,56 г, 5,05 ммоль) в безводном дихлорметане (17 мл) добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (1,2 г, 5,50 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Дихлорметан к реакционной смеси добавляли, и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (2,1 г, выход 100%) в форме масла.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 4-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 60
2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 1-ацетил-4-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]пиперазин, полученный обработкой 1-[4-бром-3-(трифторметил)фенил]пиперазина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 61
N-[4-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид гидрохлорид
Используя N-[4-йод-2-(трифторметил)фенил]ацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 62
N-[3-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид гидрохлорид
Используя N-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]ацетамид, полученный обработкой 3-бром-5-(трифторметил)анилина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 63
2-{4-[2-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин-6-ил)этил]фенил}ацетогидразид гидрохлорид
Используя 6-бром-2H-1,4-бензооксазин-3(4H)-он в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 64
2-{4-[2-(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин-7-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 7-бром-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензооксазин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1, и затем Примеру получения 1, стадии 5-6.
Пример получения 65
2-(4-{2-[4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
Смесь 1,4-дийодбензола (9,98 г, 30,3 ммоль), 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-трет-бутилкарбоксилата (2,0 г, 10,1 ммоль), йодида меди (I) (434 мг, 3,03 ммоль), 1,1'-би-2-нафтола (867 мг, 3,03 мг), трикалий фосфата (5,14 г, 24,2 ммоль) и безводного N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 дней. Добавляли 1,4-дийодбензол (3,33 г, 10,1 ммоль), и смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь фильтровали через Целит, и нерастворимый материал промывали этилацетатом. Фильтрат и промывной раствор объединяли, и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (этилацетат:гексан=80:20), получая 5-(4-йодфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-трет-бутилкарбоксилат (1,34 г, выход 33%).
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 5-(4-йодфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 66
2-(4-{2-[4-(5-ацетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
стадия 1
К раствору 5-(4-йодфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-трет-бутилкарбоксилата (335 мг, 0,84 ммоль) в безводном диоксане (3 мл) добавляли раствор 4M соляной кислоты в диоксане (4 мл, 16 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли дихлорметан, и смесь снова концентрировали. Остаток промывали простым диэтиловым эфиром и дихлорметаном и высушивали, получая 5-(4-йодфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорид (272 мг, 96%) в форме твердого вещества светло-зеленого цвета.
стадия 2
5-(4-йодфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорид (269 мг, 0,80 ммоль) суспендировали в дихлорметане (0,3 мл) и добавляли триэтиламин (0,2 мл) и уксусный ангидрид (0,09 мл, 0,96 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа, добавляли дихлорметан, и смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-ацетил-5-(4-йодфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (255 мг, выход 93%).
стадия 3 и следующие
Используя вышеуказанный 2-ацетил-5-(4-йодфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1, и затем Пример получения 1, стадии 5-6.
Пример получения 67
2-(4-{2-[6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 2-бром-6-(1H-пиразол-1-ил)пиридин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 68
2-(4-{2-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 4-(4-бромбензил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 69
2-(4-{2-[3-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 4-(3-йодбензил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 70
2-(4-{2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-(4-йодбензил)морфолин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 71
2-(4-{2-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-(3-йодбензил)морфолин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 72
2-(4-{2-[2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид гидрохлорид
стадия 1
К раствору 4-(4-этинил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (1,87 г, 6,40 ммоль) в безводном дихлорметане (16 мл) добавляли при 0°C трифторуксусную кислоту (16 мл). После перемешивания при 0°C в течение 30 минут смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь концентрировали досуха. Остаток промывали дихлорметаном (экстрагировали из твердой фазы), и промывной раствор концентрировали, получая 4-(4-этинил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин (1,176 г, выход 98%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 2 и следующие
Используя 1-ацетил-4-(4-этинил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидин, полученный обработкой вышеуказанного 4-(4-этинил-1,3-тиазол-2-ил)пиперидина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 73
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-2-тиенил}ацетамид гидрохлорид
стадия 1
4-(хлорметил)фенилуксусную кислоту (5,0 г, 27,1 ммоль) суспендировали в дихлорметане (50 мл) и добавляли оксалилхлорид (9,2 мл, 0,11 моль) и N,N-диметилформамид (2 капли). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа, смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан (50 мл) и трет-бутил карбазат (4,29 г, 32,5 ммоль), и смесь охлаждали до 0°C. N,N-диизопропилэтиламин (14 мл, 81,3 ммоль) добавляли по каплям, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли простой диэтиловый эфир, и полученный осадок собирали фильтрацией. Фильтрат концентрировали и добавляли простой диэтиловый эфир, чтобы рекуперировать вторичные кристаллы. Их высушивали, получая 2-{[4-(хлорметил)фенил]ацетил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат (5,9 г, первичные и вторичные кристаллы, общий выход 73%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
стадия 2
Смесь 2-{[4-(хлорметил)фенил]ацетил}гидразин-трет-бутилкарбоксилата (5,9 г, 19,7 ммоль), трифенилфосфина (5,18 г, 19,7 ммоль) и бензола (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 21 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды, осадок собирали фильтрацией, промывали 3 раза бензолом и высушивали при пониженном давлении, получая {4-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразинокарбонилметил]бензил}(трифенил)фосфоний хлорид (8,68 г, выход 78%) в форме твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ (м.д.): 9,78 (ушир.с, 1H), 8,74 (ушир.с, 1H), 7,91 (м, 3H), 7,80-7,55 (м, 12H), 7,13 (д, J=7,9 Гц, 2H), 6,90 (д, J=7,9 Гц, 2H), 5,13 (д, J=15,6 Гц, 2H), 3,37 (с, 2H), 1,45-1,15 (ушир.с, 9H).
стадия 3
{4-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразинокарбонилметил]бензил}(трифенил)фосфоний хлорид (2,97 г, 5,29 ммоль) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (8 мл) и охлаждали до -78°C. N-бутиллитий (раствор 1,6M-гексана, 3, 3 мл, 5,3 ммоль) добавляли по каплям, и смесь перемешивали при -78°C в течение 15 минут и при 0°C в течение 2 часов. Раствор N-(5-формилтиофен-2-ил)ацетамид (280 мг, 1,65 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) добавляли по каплям, и смесь нагревали до температуры окружающей среды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали дихлорметаном, и объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:метанол=97:3→80:20), получая 2-({4-[2-(5-ацетиламинолтиофен-2-ил)винил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилат (192 мг, выход 28%, смесь E/Z) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 4 и следующие
Вышеуказанный 2-({4-[2-(5-ацетиламинотиофен-2-ил)винил]фенил}ацетил)гидразин-трет-бутилкарбоксилат обрабатывали способом, подобным Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование) и стадия 6 (удаление защитной группы), синтезируя целевое соединение.
Пример получения 74
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
{4-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразинокарбонилметил]бензил}(трифенил)фосфоний хлорид (379 мг, 0,67 ммоль) и 4-(5-формилтиофен-2-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (100 мг, 0,34 ммоль) суспендировали в безводном N,N-диметилформамиде (2 мл), и суспензию охлаждали до 0°C. Этилат натрия (21 вес.% раствор в этаноле, 0,25 мл, 0,67 ммоль) разбавляли безводным N,N-диметилформамидом (0,5 мл) и добавляли по каплям к этой суспензии. Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1), получая 4-[5-(2-{4-[2-(трет-бутоксикарбонилгидразино)карбонилметил]фенил}винил)-2-тиенил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (76 мг, выход 42%, смесь E/Z).
стадия 2 и следующие
Вышеуказанный 4-[5-(2-{4-[2-(трет-бутоксикарбонилгидразино)карбонилметил]фенил}винил)-2-тиенил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат обрабатывали способом, подобным Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование) и стадия 6 (удаление защитной группы), синтезируя целевое соединение.
Пример получения 75
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)тиофен-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 72, стадия 1, 4-(5-формилтиофен-2-ил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,0 г, 3,37 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая 5-пиперазин-1-илтиофен-2-карбальдегид (320 мг, выход 48%).
стадия 2 и следующие
5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)тиофен-2-карбальдегид, полученный обработкой вышеуказанного 5-пиперазин-1-илтиофен-2-карбальдегида уксусным ангидридом, в качестве исходного материала обрабатывали способом, подобным Примеру получения 74, стадия 1 (реакция Виттига) и Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы), синтезируя целевое соединение.
Пример получения 76
2-{4-[2-(5-морфолин-4-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 5-морфолин-4-илтиофен-2-карбальдегид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 74, стадия 1 (реакция Виттига) и Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 77
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}этансульфониламид гидрохлорид
стадия 1
К {4-[2-(2-ацетиламино-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}уксусной кислоте (6,00 г, 19,7 ммоль), синтезированной из N-(4-формил-1,3-тиазол-2-ил)ацетамида реакцией Виттига и реакцией гидрирования, основанной на способе, описанном в WO2006/28269, добавляли уксусную кислоту (18 мл) и концентрированную соляную кислоту (24 мл), и смесь нагревали при 105-110°C в течение 5 часов. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали досуха. К остатку добавляли 5%-ный раствор хлорида водорода в метаноле (30 мл), и смесь перемешивали при 40°C в течение 1,5 часа и при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли простой диизопропиловый эфир, и осадок собирали фильтрацией, промывали простым диизопропиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении, получая {4-[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}метилацетат (5,36 г, выход 98%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 2
К раствору {4-[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}метилацетата (2,00 г, 7,24 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,3 мл, 36,2 ммоль), и смесь охлаждали до 0°C. Этансульфонилхлорид (0,82 мл, 8,7 ммоль) добавляли по каплям, и смесь перемешивали при 0°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли охлажденную льдом воду (40 мл), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали 1M соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=2:1→1:0), получая [4-(2-{2-[(этилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}этил)фенил]метилацетат (1,76 г, выход 66%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
К раствору [4-(2-{2-[(этилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}этил)фенил]метилацетата (1,74 г, 4,72 ммоль) в диоксане (17,4 мл) добавляли при 0°C 1M водный раствор гидроксида натрия (11,8 мл, 11,8 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (20 мл). После охлаждения до 0°C, 1M соляную кислоту (16 мл) добавляли по каплям при перемешивании. После перемешивания при 0°C в течение 30 минут, осадок собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали при пониженном давлении, получая [4-(2-{2-[(этилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}этил)фенил]уксусную кислоту (1,66 г, выход 99%).
стадия 4
К суспензии [4-(2-{2-[(этилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}этил)фенил]уксусной кислоты (700 мг, 1,98 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (480 мг, 2,96 ммоль), и смесь перемешивали при 40-45°C в течение 1 часа. После охлаждения до 0°C, добавляли трет-бутил карбазат (914 мг, 6,91 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 1M соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат), получая 2-{[4-(2-{2-[(этилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}этил)фенил]ацетил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат (989 мг, количественно) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 5
Вышеуказанный 2-{[4-(2-{2-[(этилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}этил)фенил]ацетил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат обрабатывали способом, подобным Примеру получения 1, стадия 6 (удаление защитной группы), синтезируя целевое соединение.
Пример получения 78
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-1,3-тиазол-2-ил}метансульфониламид гидрохлорид
Используя метансульфонил хлорид вместо этансульфонил хлорида Примера получения 77, стадия 2, синтезировали [4-(2-{2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4-ил}метил)фенил]метилацетат, и целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру 77, стадии 3-5.
Пример получения 79
2-[4-(2-{4-[этил(метил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид дигидрохлорид
стадия 1
Смесь 1-бром-4-йодбензола (2,0 г, 7,07 ммоль), N-метилэтиламина (3,0 мл, 35,3 ммоль), бромида меди (I) (203 мг, 1,41 ммоль), 1,1'-би-2-нафтола (405 мг, 1,41 ммоль), трикалий фосфата (3,0 г, 14,1 ммоль) и безводного N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь фильтровали через слой Целита, и нерастворимый материал промывали этилацетатом. Фильтрат и промывной раствор объединяли и промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=0:100→2:98), получая N-этил-4-бром-N-метиланилин (1,04 г, выход 69%) в форме желтого масла.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный N-этил-4-бром-N-метиланилин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадии 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 80
2-[4-(2-{4-[метил(пропил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-бром-N-метил-N-пропиланилин, синтезированный из 1-бром-4-йодбензола и N-метилпропан-1-амина способом, подобным Примеру получения 79, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 81
2-[4-(2-{4-[этил(пропил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-бром-N-этил-N-пропиланилин, синтезированный из 1-бром-4-йодбензола и N-этилпропан-1-амина способом, подобным Примеру получения 79, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 82
2-(4-{2-[4-(дипропиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
Используя 4-бром-N,N-дипропиланилин, синтезированный из 1-бром-4-йодбензола и N-пропилпропан-1-амина способом, подобным Примеру получения 79, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 83
2-[4-(2-{4-[(2-аминоэтил)(этил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
К суспензии литий-алюминийгидрида (1,1 г, 29 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (70 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор N-(4-бромфенил)ацетамида (2,5 г, 12 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 15 минут. После дальнейшего перемешивания при 60°C в течение 2 часов, смесь охлаждали до 0°C. Воду (1,8 мл) добавляли по каплям небольшими частями, и 2M водный раствор гидроксида натрия (1,55 мл) добавляли по каплям. После перемешивания в течение 15 минут, добавляли сульфат натрия, и смесь далее перемешивали в течение 15 минут. Смесь фильтровали через слой Целита, и нерастворимый материал промывали дихлорметаном. Фильтрат и промывной раствор объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-бром-N-этиланилин (2,28 г, выход 95%) в форме желтого масла.
стадия 2
К раствору 4-бром-N-этиланилина (1,28 г, 6,4 ммоль), N-Boc-глицина (1,57 г, 9,0 ммоль) в пиридине (10 мл) при 0°C добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (1,47 г, 7,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь лили в смесь разбавленного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Смесь перемешивали, оставляли отстаиваться и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая [(4-бромфенил)(этил)аминокарбонилметил]трет-бутилкарбамат (2,255 г, выход 99%) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 3
К раствору [(4-бромфенил)(этил)аминокарбонилметил]трет-бутилкарбамата (1,82 г, 5,10 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) при температуре окружающей среды добавляли по каплям комплекс боран·диметилсульфид (2,4 мл, 25,5 ммоль). Так как наблюдалось тепловыделение, смесь перемешивали в ванне со льдом в течение 10 минут, нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1,25 часа. Реакционную смесь добавляли по каплям к охлажденному льдом метанолу (30 мл), и смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 45 минут. Ее лили в смесь разбавленного водного раствора бикарбоната натрия и этилацетата. Смесь перемешивали, оставляли отстаиваться и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали дважды насыщенным солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая светло-желтое масло (1,86 г). 896 мг использовали для синтеза исходного материала Примера получения 84. Оставшиеся 964 мг очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4), получая {2-[(4-бромфенил)(этил)амино]этил}трет-бутилкарбамат (671 мг, выход 77%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4 и следующие
Используя вышеуказанный {2-[(4-бромфенил)(этил)амино]этил}трет-бутилкарбамат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 84
N-[2-(этил{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}амино)этил]ацетамид дигидрохлорид
стадия 1
{2-[(4-бромфенил)(этил)амино]этил}трет-бутилкарбамат (896 мг), синтезированный в Примере получения 83, стадия 3, растворяли в диоксане (5 мл), и раствор диоксана 4М соляной кислоты (5 мл, 20 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан, и смесь концентрировали при пониженном давлении; эту стадию осуществляли 3 раза, чтобы удалить летучие компоненты, такие как соляная кислота и т.п. Остаток высушивали при пониженном давлении, получая N-(4-бромфенил)-N-этилэтан-1,2-диамин дигидрохлорид (1,044 г) в форме смолоподобного твердого вещества желтого цвета.
стадия 2
К смеси N-(4-бромфенил)-N-этилэтан-1,2-диамин дигидрохлорида (1,044 г, соответствующие 2,33 ммоль), пиридина (4 мл) и безводного дихлорметана (8 мл) добавляли по каплям при 0°C уксусный ангидрид (0,28 мл, 2,92 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 70 минут, реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали дважды разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4→1:0), получая N-{2-[(4-бромфенил)(этил)амино]этил}ацетамид (460 мг, общий выход с 2 стадий 92%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3 и следующие
Используя вышеуказанный N-{2-[(4-бромфенил)(этил)амино] этил}ацетамид в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 85
2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
К суспензии 2-хлор-5-йодпиридина (1,0 г, 4,18 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли по каплям диэтиламин (0,43 мл, 4,18 ммоль). После перемешивания при 120°C в течение 1 дня, смесь перемешивали при 150°C в течение 6,5 дней (2 эквивалента диэтиламина добавляли дважды в течение реакции). Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении, получая N,N-диэтил-5-йодпиридин-2-амин (460 мг, выход 40%).
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный N,N-диэтил-5-йодпиридин-2-амин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 86
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
стадия 1
К раствору 3-пиперазин-4-илпиридина (2,0 г, 12,25 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре окружающей среды добавляли раствор ди-трет-бутил бикарбоната (3,21 г, 14,7 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая 4-пиридин-3-илпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (3,20 г, выход 99%) в форме желтоватого масла.
стадия 2
К раствору 4-пиридин-3-илпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,0 г, 3,80 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) небольшими частями при температуре окружающей среды добавляли N-бромсукцинимид (676 мг, 3,80 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа, реакционную смесь лили в смесь 1M водного раствора гидроксида натрия и этилацетата. Смесь перемешивали, оставляли отстаиваться и разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(6-бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,26 г, выход 97%).
стадия 3 и следующие
Используя вышеуказанный 4-(6-бромпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 87
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
1-ацетил-4-пиридин-3-илпиперазин получали, обрабатывая 3-пиперазин-4-илпиридин уксусным ангидридом.
стадия 2
1-ацетил-4-(6-бромпиридин-3-ил)пиперазин синтезировали из вышеуказанного 1-ацетил-4-пиридин-3-илпиперазина бромированием с использованием N-бромсукцинимида способом, подобным Примеру получения 86, стадия 2,
стадия 3 и следующие
Целевое соединение синтезировали из вышеуказанного 1-ацетил-4-(6-бромпиридин-3-ил)пиперазина способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 88
2-(4-{2-[5-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
К смеси 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена (521 мг, 0,90 ммоль), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ (311 мг, 0,30 ммоль), трет-бутоксида натрия (2,16 г, 23 ммоль) и безводного толуола (37 мл) добавляли 3-бромпиридин (1,5 мл, 15 ммоль) и диэтиламин (1,9 мл, 18,0 ммоль). Смесь нагревали до 70°C, и смесь перемешивали в течение 3 часов и при температуре окружающей среды в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Смесь перемешивали, оставляли отстаиваться и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1→2:1), получая N,N-диэтилпиридин-3-амин (820 мг, выход 36%) в форме коричневого масла.
стадия 2 и следующие
Используя 6-бром-N,N-диэтилпиридин-3-амин, полученный бромированием вышеуказанного N,N-диэтилпиридин-3-амина способом, подобным Примеру получения 86, стадия 2, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 89
2-[4-(2-{6-[этил(метил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
К смеси 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена (293 мг, 0,51 ммоль), аддукта трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) - хлороформ (174 мг, 0,17 ммоль), трет-бутоксида натрия (974 мг, 10,0 ммоль), 2,5-дибромпиридина (2,0 г, 8,44 ммоль) и безводного толуола (30 мл) добавляли N-метилэтиламин (1,09 мл, 12,7 ммоль). Смесь нагревали до 70°C, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, добавляли этилацетат, и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:19), получая 5-бром-N-этил-N-метилпиридин-2-амин (1,21 г, выход 66%) в форме желтого масла.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 5-бром-N-этил-N-метилпиридин-2-амин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 90
2-[4-(2-{6-[метил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 5-бром-N-метил-N-пропилпиридин-2-амин, синтезированный из N-метилпропан-1-амина и 2,5-дибромпиридина способом, подобным Примеру получения 79, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 91
2-[4-(2-{6-[этил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 5-бром-N-этил-N-пропилпиридин-2-амин, синтезированный из N-этилпропан-1-амина и 2,5-дибромпиридина способом, подобным Примеру получения 79, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 92
2-(4-{2-[6-(дипропиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 5-бром-N,N-дипропилпиридин-2-амин, синтезированный из N-пропилпропан-1-амина и 2,5-дибромпиридина способом, подобным Примеру получения 79, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 93
2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 6-бром-N,N-диэтилпиридин-2-амин, синтезированный из N-этилэтанамина и 2,6-дибромпиридина способом, подобным Примеру получения 79, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 94
2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
стадия 1
К раствору 1-ацетилпиперазина (316 мг, 4,78 ммоль) и 2,4-дибром-1,3-тиазола (900 мг, 3,71 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли триэтиламин (0,78 мл, 5,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 14 часов и при 65°C в течение 6 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь лили в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:метанол=100:0→98:2), получая 1-ацетил-4-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)пиперазин (590 мг, выход 55%) в форме твердого вещества бледно-коричневого цвета.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 1-ацетил-4-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)пиперазин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 95
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
К раствору пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (767 мг, 4,12 ммоль), 2,4-дибром-1,3-тиазола (1,0 г, 4,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде (9 мл) добавляли триэтиламин (0,86 мл, 6,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 6 часов и при 60°C в течение 39 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь лили в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:метанол=100:0→98:2), получая 4-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,09 г, выход 76%) в форме твердого вещества бледно-коричневого цвета.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 4-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 96
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид дигидрохлорид
стадия 1
Фторид калия (2,24 г, 38,5 ммоль) и йодид меди (I) (7,33 г, 38,5 ммоль) намешивали в колбу, и смесь нагревали газовой горелкой при мягком взбалтывании под высоким вакуумом, пока содержимое не приобрело светлый желто-зеленый цвет. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли безводный N,N-диметилформамид (50 мл), безводный тетрагидрофуран (10 мл) и триметил(трифторметил)силан (5,5 мл, 35 ммоль). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 21 часа. Смешанный раствор 2,6-дихлор-3-йодпиридина (9,59 г, 35,0 ммоль) в смеси безводный N,N-диметилформамид (10 мл) - безводный тетрагидрофуран (20 мл) добавляли по каплям к вышеуказанной реакционной смеси при 50°C. После перемешивания при 50°C в течение 21 часа добавляли триметил(трифторметил)силан (0,55 мл, 3,5 ммоль), и смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали 12%-ный водный раствор аммиака, и смесь экстрагировали 3 раза простым диэтиловым эфиром.
Объединенный органический слой промывали последовательно 12%-ным водным раствором аммиака, 1M соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (дихлорметан:гексан = 1:4), получая 2,6-дихлор-3-(трифторметил)пиридин (7,32 г, выход 97,3%).
стадия 2
К раствору 2,6-дихлор-3-(трифторметил)пиридина (2,38 г, 11,0 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (3,7 мл, 225 ммоль). Раствор 1-ацетилпиперазин (1,69 г, 13,2 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям при 0°C, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часа, и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном, и объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:4→этилацетат→этанол:этилацетат=1:20), получая 1-ацетил-4-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин (451 мг, выход 13%) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 3 и следующие
Используя вышеуказанный 1-ацетил-4-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 97
2-(4-{2-[6-пиперазин-1-ил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
4-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,67 г, выход 65%, твердое вещество грязно-белого цвета) синтезировали из 2,6-дихлор-3-(трифторметил)пиридина (1,51 г, 7,0 ммоль) и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (1,56 г, 8,38 ммоль) способом, подобным Примеру получения 96, стадия 2.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 4-[6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 98
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 99
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-хлорпиридазин, полученный из 3,6-дихлорпиридазина способом, подобным Примеру получения 94, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 100
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя в качестве исходного материала 4-(5-бромпиразин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат, полученный обработкой 2-бром-5-пиперазин-1-илпиразина ди-трет-бутил бикарбонатом подобным образом, как в Примере получения 59, стадия 1, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 101
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
Используя 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-бромпиразин, полученный обработкой 2-бром-5-пиперазин-1-илпиразина уксусным ангидридом, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 102
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 4-(6-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат, синтезированный из 3,5-дибромпиридина способом, подобным Примеру получения 88, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 103
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 4-(6-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 104
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 4-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат, полученный обработкой 1-(2-хлорпиридин-4-ил)пиперазина ди-трет-бутил бикарбонатом подобным образом, как в Примере получения 59, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 105
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиридин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 4-(4-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат, синтезированный из 2,4-дибромпиридина способом, подобным Примеру получения 88, стадия 1, в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 1, стадии 4-6.
Пример получения 106
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
стадия 1
К раствору (60 мл) 4,6-дихлорпиримидина (2,00 г, 13,4 ммоль) и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (3,00 г, 16,1 ммоль) в 2-пропаноле добавляли триэтиламин (4,7 мл, 33,6 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли дихлорметан, и смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, и объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2), получая 4-(6-хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (3,80 г, выход 95%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 2 и следующие
Используя вышеуказанный 4-(6-хлорпиримидин-2-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 107
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид тетрагидрохлорид
Используя 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат в качестве исходного материала, целевое соединение синтезировали способом, подобным Примеру получения 29, стадия 1 (стадия реакции сочетания), и затем Примеру получения 1, стадия 5 (гидрирование), стадия 6 (удаление защитной группы).
Пример получения 108
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил гидразинкарбоксилат тригидрохлорид
стадия 1
К раствору 5-бромпиридин-2-карбонитрила (551,3 мг, 3,012 ммоль) в безводном диметилформамиде (6,0 мл) добавляли пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (670,6 мг, 3,601 ммоль) и карбонат калия (829,0 мг, 5,998 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 63 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли этилацетат (30 мл), и осадок собирали фильтрацией. К фильтрату добавляли воду (30 мл), и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая 4-(6-цианопиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (642,9 мг, выход 74,0%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 2
К раствору 4-(6-цианопиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (144,2 мг, 0,500 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) за 5 минут добавляли по каплям при -78°C раствор 1,5M диизобутилалюминий гидрида в толуоле (0,4 мл, 0,6 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 1,5 часа, добавляли 1M соляной кислоты (1 мл). Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=2:3), получая 4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (73,4 мг, выход 50,4%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 3
К раствору [4-(хлорметил)фенил]метанола (4,691 г, 29,96 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли трифенилфосфин (9,444 г, 36,01 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая [4-(гидроксиметил)бензил](трифенил)фосфоний хлорид (11,47 г, выход 91,4%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
К смеси [4-(гидроксиметил)бензил](трифенил)фосфоний хлорида (1,283 г, 3,064 ммоль), 4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (876,3 мг, 3,008 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (10 мл) добавляли трет-бутоксид калия (383,9 мг, 3,421 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:1). Фракцию, содержащую целевой продукт, концентрировали, и полученное твердое вещество растворяли в этилацетате и экстрагировали дважды 0,2M соляной кислоты. Водный слой насыщали карбонатом натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(6-{2-[4-(гидроксиметил)фенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (850,2 мг, выход 71,5%, смесь E/Z) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
стадия 5
К раствору 4-(6-{2-[4-(гидроксиметил)фенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (848,0 мг, 2,144 ммоль) в этилацетате (45 мл) добавляли 5%-ый палладий на угле (84,5 мг, 50%, содержащий воду), и смесь гидрировали при температуре окружающей среды под атмосферным давлением в течение 11 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=6:4→7:3), получая 4-(6-{2-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (716,9 мг, выход 84,1%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 6
К раствору 4-(6-{2-[4-(гидроксиметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (198,8 мг, 0,500 ммоль) в дихлорметане (3 мл) при температуре окружающей среды добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл), и смесь перемешивали в течение 2,5 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли безводный тетрагидрофуран (3 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,047 мл, 0,50 ммоль) и триэтиламин (0,069 мл, 0,50 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (метанол:дихлорметан=1:20→1:10), получая (4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанол (113,4 мг, выход 66,8%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 7
К суспензии (4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанола (115,3 мг, 0,340 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (83,1 мг, 0,513 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа. Добавляли трет-бутил карбазат (137,5 мг, 1,040 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды 7 часов. Добавляли трет-бутил карбазат (134,8 мг, 1,020 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Затем добавляли трет-бутил карбазат (135,7 мг, 1,027 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 8 часов. Добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане (15 мл), собирали фильтрацией, промывали дихлорметаном и высушивали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (метанол:дихлорметан=1:20). Фракцию, содержащую целевой продукт, концентрировали, и полученное твердое вещество суспендировали в смеси этилацетата (1 мл) и простого диизопропилового эфира (4 мл), собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая 4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (148,6 мг, выход 87,9%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 8
К суспензии 4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилата (139,2 мг, 0,2797 ммоль) в безводном дихлорметане (1,4 мл) добавляли 4M раствор хлорида водорода в диоксане (1,4 мл, 5,6 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 8 часов, смесь концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли этилацетат, и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Операцию повторяли дважды для азеотропного удаления газообразного хлорида водорода. Остаток растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли этилацетат (30 мл). Осажденное твердое вещество фильтровали и высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (105,3 мг, выход 74,3%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
Пример получения 109
N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид тригидрохлорид
стадия 1
К раствору (4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанола (227,0 мг, 0,669 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли тионил хлорид (0,096 мл, 1,331 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 часов, реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли водный раствор карбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(хлорметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (234,8 мг, выход 98,1%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 2
К раствору 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(хлорметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазина (234,8 мг, 0,656 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли азид натрия (426,5 мг, 6,561 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор карбоната натрия и этилацетат. Смесь перемешивали, оставляли отстаиваться и разделяли. Органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(азидометил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (226,8 мг, выход 94,9%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 3
К раствору 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(азидометил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазина (226,8 мг, 0,622 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (45,1 мг, 50%, содержащий воду), и смесь гидрировали при температуре окружающей среды под атмосферным давлением. К реакционной смеси добавляли метанол (10 мл), и реакционную смесь фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток промывали смесью этилацетат/простой диизопропиловый эфир (1:1) и высушивали при пониженном давлении, получая 1-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанамин (144,0 мг, выход 68,2%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
К суспензии 1,1'-карбонилдиимидазола (125,2 мг, 0,792 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавляли трет-бутил карбазат (102,1 мг, 0,792 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли 1-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанамин (130,7 мг, 0,386 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли этилацетат и водный раствор карбоната натрия. Смесь перемешивали, останавливали и разделяли. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат→метанол:дихлорметан=1:20). Фракцию, содержащую целевой продукт, концентрировали, и полученное твердое вещество суспендировали в смеси этилацетата (5 мл) и простого диизопропилового эфира (10 мл), фильтровали и высушивали при пониженном давлении, получая 2-[(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)карбамоил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (145,9 мг, выход 76,1%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 5
К суспензии 2-[(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)карбамоил]гидразин-трет-бутилкарбоксилата (121,0 мг, 0,243 ммоль) в безводном диоксане (1,2 мл) добавляли 4M раствор хлорида водорода в диоксане (1,2 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 5 часов, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (10 мл), и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Эту операцию осуществляли 3 раза для азеотропного удаления газообразного хлорида водорода. Остаток суспендировали в смеси этанола (3 мл) и этилацетата (6 мл), фильтровали, промывали этилацетатом и высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (111,0 мг, выход 90,1%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
Пример получения 110
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил гидразинкарбоксилат тригидрохлорид
стадия 1
К раствору 4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (270,4 мг, 0,9281 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл). После перемешивания при 0°C в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли безводный дихлорметан (2,5 мл), добавляли уксусный ангидрид (0,105 мл, 1,114 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали 5 раз этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (метанол:дихлорметан=1:30), получая 5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид (147,0 мг, выход 67,9%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 2
К суспензии 1-(бензилокси)-4-(хлорметил)бензола (4,890 г, 21,01 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли трифенилфосфин (6,617 г, 25,23 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая [4-(бензилокси)бензил](трифенил)фосфоний хлорид (9,166 г, выход 88,1%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, [4-(бензилокси)бензил](трифенил)фосфоний хлорид (743,1 мг, 1,414 ммоль) и 5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид (329,8 мг, 1,414 ммоль) конденсировали, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(бензилокси)фенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин (386,3 мг, выход 66,1%, смесь E/Z) в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(бензилокси)фенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин (329,3 мг, 0,796 ммоль) гидрировали, получая 4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенол (249,8 мг, выход 96,4%) в форме твердого вещества коричневатого цвета.
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 7, 4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (139,2 мг, выход 42,4%) получали в форме твердого вещества белого цвета из 4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенола (221,1 мг, 0,680 ммоль).
стадия 6
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 8, 4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (182,0 мг, 0,376 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (130,7 мг, выход 70,5%) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример получения 111
3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил гидразинкарбоксилат тригидрохлорид
стадия 1
К раствору м-ксилиленгликоля (2,763 г, 20,00 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (10 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 часов. Добавляли воду (50 мл), и смесь перемешивали. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрий (120 мл), и смесь оставляли отстаиваться и разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли трифенилфосфин (5,249 г, 20,00 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали смесью простого трет-бутилметилового эфира, метанола (1 мл) и этилацетата (50 мл) и высушивали при пониженном давлении, получая [3-(гидроксиметил)бензил](трифенил) хлорид (3,898 г, выход 46,5%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, [3-(гидроксиметил)бензил](трифенил)фосфоний хлорид (1,675 г, 3,998 ммоль) и 4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,165 г, 4,000 ммоль) конденсировали, получая 4-(6-{2-[3-(гидроксиметил)фенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,111 г, выход 70,2%, смесь E/Z) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, 4-(6-{2-[3-(гидроксиметил)фенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,109 г, 2,804 ммоль) гидрировали, получая 4-(6-{2-[3-(гидроксиметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (696,1 мг, выход 62,4%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 6, (3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанол (566,2 мг, выход 95,4%) получали в форме твердого вещества белого цвета из 4-(6-{2-[3-(гидроксиметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (695,0 мг, 1,748 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 7, 3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (165,6 мг, выход 66,6%) получали в форме твердого вещества белого цвета из (3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанола (170,3 мг, 0,502 ммоль).
стадия 6
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 8, 3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (153,5 мг, 0,328 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (130,5 мг, выход 78,4%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
Пример получения 112
N-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид тригидрохлорид
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 1, (3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанол (340,3 мг, 1,003 ммоль) хлорировали, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[3-(хлорметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (276,8 мг, выход 77,1%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 2, 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(хлорметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (276,8 мг, 0,773 ммоль) азидировали, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(азидометил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (248,5 мг, выход 88,2%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 3, 1-ацетил-4-(6-{2-[3-(азидометил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (243,5 мг, 0,668 ммоль) восстанавливали, получая 1-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанамин (187,2 мг, выход 82,8%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 4, 2-[(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)карбамоил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (229,5 мг, выход 86,0%) получали в форме твердого вещества белого цвета из 1-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)метанамина (182,5 мг, 0,538 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 5, 2-[(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)карбамоил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (223,6 мг, 0,450 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (207,8 мг, выход 91,2%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
Пример получения 113
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил гидразинкарбоксилат тригидрохлорид
стадия 1
К раствору 3-фтор-4-метилбензойной кислоты (7,707 г, 50,00 ммоль) в этаноле (35 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1,5 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли охлажденную льдом воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали дважды простым диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой промывали дважды насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-фтор-4-метилэтилбензоат (8,599 г, выход 94,4%) в форме бесцветного масла.
стадия 2
К раствору 3-фтор-4-метилэтилбензоата (8,586 г, 47,13 ммоль) в тетрахлорметане (70 мл) добавляли N-бромсукцинимид (8,388 г, 47,13 ммоль) и 2,2'-азо-бисизобутиронитрил (309,6 мг, 1,885 ммоль), и смесь перемешивали при 90°C в течение 30 минут и при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, и осажденное твердое вещество фильтровали и промывали дважды гексаном. Фильтрат и промывной раствор объединяли, и смесь промывали дважды водой и один раз насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (30 мл) и добавляли трифенилфосфин (9,891 г, 37,71 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 минут и охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая [4-(этоксикарбонил)-2-фторбензил](трифенил)фосфоний бромид (16,52 г, выход 67,0%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, [4-(этоксикарбонил)-2-фторбензил](трифенил)фосфоний бромид (2,513 г, 4,802 ммоль) и 4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,166 г, 4,002 ммоль) конденсировали, получая 4-(6-{2-[4-(этоксикарбонил)-2-фторфенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,802 г, выход 98,9%, смесь E/Z) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, 4-(6-{2-[4-(этоксикарбонил)-2-фторфенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,796 г, 3,942 ммоль) гидрировали, получая 4-(6-{2-[4-(этоксикарбонил)-2-фторфенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,727 г, выход 95,8%) в форме твердого вещества коричневатого цвета.
стадия 5
К раствору 4-(6-{2-[4-(этоксикарбонил)-2-фторфенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (1,414 г, 3,091 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) добавляли по каплям за 10 минут при -78°C раствор 1M диизобутилалюминий гидрида в тетрагидрофуране (12 мл, 12 ммоль). После перемешивания при -78°C в течение 30 минут, смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа 40 минут. После охлаждения до -78°C, раствор 1M диизобутилалюминий гидрида в тетрагидрофуране (6 мл, 6 ммоль) добавляли по каплям за 5 минут. Смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 40 минут. Добавляли насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия (150 мл), и смесь перемешивали и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=4:1→этилацетат), получая 4-(6-{2-[2-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,046 г, выход 81,4%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 6
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 6, 4-(6-{2-[2-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,209 г, 2,910 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы и ацетилировали, получая (4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторфенил)метанол (838,9 мг, выход 80,3%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 7
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 7, 4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (254,8 мг, выход 61,7%) получали в форме твердого вещества белого цвета из (4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторфенил)метанола (286,4 мг, 0,801 ммоль).
стадия 8
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 8, 4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (230,5 мг, 0,447 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (211,3 мг, выход 90,1%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
Пример получения 114
N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил)гидразинкарбоксамид тригидрохлорид
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 1, (4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторфенил)метанол (357,4 мг, 1,000 ммоль) хлорировали, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(хлорметил)-2-фторфенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (375,0 мг, выход 99,8%) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 2, 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(хлорметил)-2-фторфенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (373,3 мг, 0,993 ммоль) азидировали, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(азидометил)-2-фторфенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (356,7 мг, выход 93,9%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 3, 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(азидометил)-2-фторфенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (352,1 мг, 0,921 ммоль) восстанавливали, получая 1-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторфенил)метанамин (265,9 мг, выход 81,0%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 4, 2-[(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил)карбамоил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (314,4 мг, выход 90,2%) получали в форме твердого вещества белого цвета из 1-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторфенил)метанамина (241,5 мг, 0,678 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 5, 2-[(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил)карбамоил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (298,9 мг, 0,581 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (279,6 мг, выход 91,9%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
Пример получения 115
2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил гидразинкарбоксилат
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, ({5-[2-(ацетилокси)этил]тиофен-2-ил}метил)(трифенил)фосфоний хлорид (2,320 г, 4,823 ммоль) и 5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид (1,000 г, 4,287 ммоль) конденсировали, получая 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-ил)этилацетат (1,355 г, выход 79,1%, смесь E/Z) в форме желтого масла и 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-ил)этанол (307,0 мг, выход 20,0%, смесь E/Z) в форме желтого масла.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-ил)этилацетат (1,100 г, 2,753 ммоль) гидрировали, получая 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этилацетат (956,5 мг, выход 86,5%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
К раствору 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этилацетата (719,0 мг, 1,791 ммоль) в диоксане (6,3 мл) при 0°C добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (6,27 мл, 6,27 ммоль) и воду (6,3 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа, смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1M соляную кислоту (8,0 мл, 8,0 ммоль). Смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:ацетон=7:3→5:5), получая 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этанол (608,7 мг, выход 94,5%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 7, 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (544.7 мг) получали в форме бесцветного масла из 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этанола (350,0 мг, 0,974 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 8, 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (соответствие 0,974 ммоль) обрабатывали 4M раствором хлорида водорода в диоксане. Полученный гидрохлорид растворяли в смеси 2-пропанол-этанол (9:1) и фильтровали через аминопропилированный силикагель. Аминопропилированный силикагель промывали смесью 2-пропанол-дихлорметан (1:9), фильтрат и промывной раствор объединяли и концентрировали при пониженном давлении приблизительно до 20 мл. Добавляли гексан (200 мл), и смесь концентрировали снова при пониженном давлении приблизительно до 40 мл. К остатку добавляли гексан (200 мл), и смесь перемешивали. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали гексаном и высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (350,1 мг, выход 86,1%) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример получения 116
5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-карбогидразид
стадия 1
К раствору 5-формилтиофен-2-карбоновой кислоты (2,000 г, 12,81 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли воду (2,5 мл). Боргидрид натрия (1,453 г, 38,42 ммоль) добавляли небольшими частями, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляли до приблизительно рН 8, добавляя небольшое количество 1M соляной кислоты, и промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли до рН 2-2,5, добавляя концентрированную соляную кислоту, и насыщали хлоридом натрия. Смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха, получая 5-(гидроксиметил)тиофен-2-карбоновую кислоту (1,430 г, выход 70,6%) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 2
К раствору 5-(гидроксиметил)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,430 г, 9,040 ммоль) в безводном метаноле (140 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (88,7 мг, 0,904 ммоль), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 часов. После охлаждения до 0°C добавляли карбонат натрия (300 мг), и смесь концентрировали приблизительно до 50 мл при пониженном давлении. Добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(гидроксиметил)тиофен-2-метилкарбоксилат (1,444 г, выход 92,7%) в форме желтого масла.
стадия 3
К раствору 5-(гидроксиметил)тиофен-2-метилкарбоксилата (1,440 г, 8,362 ммоль) в безводном хлороформе (7,5 мл) добавляли по каплям при 0°C тионилхлорид (3,62 мл, 50,17 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа, смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в безводном хлороформе (10 мл), и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Эту операцию повторяли 3 раза, чтобы азеотропно удалить тионилхлорид. Остаток высушивали при пониженном давлении, получая сырой 5-(хлорметил)тиофен-2-метилкарбоксилат (1,782 г) в форме коричневого масла.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 3, {[5-(метоксикарбонил)тиофен-2-ил]метил}(тиофен)фосфоний хлорид (2,759 г, выход 72,8%) получали в форме твердого вещества светло-желтого охристого цвета из сырого 5-(хлорметил)тиофен-2-метилкарбоксилата (соответствие 8,362 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, {[5-(метоксикарбонил)тиофен-2-ил]метил}(тиофен)фосфоний хлорид (1153,3 мг, 2,546 ммоль) и 5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид (540,0 мг, 2,315 ммоль) конденсировали, получая 5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-метилкарбоксилат (818,6 мг, выход 95,2%) в форме твердого вещества желтого цвета.
стадия 6
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, 5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-метилкарбоксилат (730,0 мг, 1,965 ммоль) гидрировали, получая 5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-метилкарбоксилат (657,9 мг, выход 89,6%) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
стадия 7
К раствору 5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-метилкарбоксилата (550,0 мг, 1,473 ммоль) в диоксане (4,5 мл) при 0°C добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (5,15 мл, 5,15 ммоль) и воду (2,2 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа, смесь охлаждали до 0°C и добавляли 1M соляную кислоту (8,84 мл, 8,84 ммоль). Смесь концентрировали досуха, получая сырой гидрохлорид 5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-карбоновой кислоты в форме твердого вещества светло-желтого цвета.
стадия 8
К сырому гидрохлориду 5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-карбоновой кислоты (соответствующей 1,473 ммоль) добавляли безводный тетрагидрофуран (10 мл), триэтиламин (10 мл) и 1,1'-карбонилдиимидазол (477,7 мг, 2,946 ммоль), и смесь перемешивали при 45°C в течение 2 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли тетрагидрофуран (20 мл), и нерастворимый материал отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат (200 мл) и охлажденный льдом насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Смесь перемешивали, оставляли отстаиваться и разделяли. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали приблизительно до 20 мл при пониженном давлении. Добавляли простой диизопропиловый эфир (100 мл). Смесь концентрировали снова приблизительно до 20 мл при пониженном давлении и добавляли простой диизопропиловый эфир (100 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали простым диизопропиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении, получая сырой 1-ацетил-4-(6-{2-[5-(1H-имидазол-1-илкарбонил)тиофен-2-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (706,3 мг) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
стадия 9
К суспензии сырого 1-ацетил-4-(6-{2-[5-(1H-имидазол-1-илкарбонил)тиофен-2-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазина (481,8 мг, соответствующие 1,000 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) добавляли трет-бутил карбазат (396,5 мг, 3,000 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонках с аминопропилированным силикагелем (метанол:дихлорметан=2:98), получая твердое вещество желтоватого цвета (448,2 мг). Это твердое вещество затем очищали хроматографией на колонках с аминопропилированным силикагелем (ацетон:дихлорметан=1:10), получая твердое вещество белого цвета (394,2 мг). Это твердое вещество растворяли в дихлорметане и по каплям добавляли простой диэтиловый эфир, чтобы обеспечить перекристаллизацию. Кристаллы высушивали при пониженном давлении, получая 2-[(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)карбонил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (300,9 мг, выход 61,5% за 3 стадии) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 10
К раствору 2-[(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)карбонил]гидразин-трет-бутилкарбоксилата (300,0 мг) в безводном дихлорметане (15 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (0,91 мл, 12,3 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа, смесь охлаждали снова до 0°C и добавляли трифторуксусную кислоту (0,91 мл, 12,3 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12,5 часа, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (30 мл), и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Эту операцию повторяли 3 раза, чтобы азеотропно удалить трифторуксусную кислоту. Остаток очищали хроматографией на колонках с аминопропилированным силикагелем (2-пропанол:дихлорметан=1:9). Фракцию, содержащую целевой продукт, концентрировали приблизительно до 20 мл при пониженном давлении и добавляли гексан (50 мл). Эту операцию повторяли 3 раза, чтобы кристаллизовать целевой продукт. К смеси добавляли гексан (100 мл), и осадок отфильтровывали, промывали смесью простой диэтиловый эфир-гексан (1:1) и высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (173,2 мг, выход 75,7%) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример получения 117
N-[2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил]гидразинкарбоксамид
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 1, 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этанол (300,0 мг, 1,113 ммоль) хлорировали, получая сырой 1-ацетил-4-(6-{2-[5-(2-хлорэтил)тиофен-2-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (463,4 мг) в форме коричневого масла.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 2, сырой 1-ацетил-4-(6-{2-[5-(2-хлорэтил)тиофен-2-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (соответствующий 1,113 ммоль) азидировали, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[5-(2-азидоэтил)тиофен-2-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (376,6 мг, выход 88,0%, общее количество за 2 стадии) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 3, 1-ацетил-4-(6-{2-[5-(2-азидоэтил)тиофен-2-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (375,0 мг, 0,975 ммоль) восстанавливали, получая 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этанамин (360,4 мг, количественно) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 4, 2-{[2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил]карбамоил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат (499,4 мг, выход 99,1%) получали в форме бесцветного масла из 2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этанамина (360,4 мг, 0,975 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 115, стадия 5, 2-{[2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил]карбамоил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат (498,0 мг, 0,964 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы с помощью 4M раствора хлорида водорода в диоксане. Сырой продукт очищали аминопропилированным силикагелем и перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-метанол, получая целевое соединение (170,8 мг, выход 42,5%) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример получения 118
2-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид тригидрохлорид
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, [3-(карбоксиметил)бензил](трифенил)фосфоний бромид (491,9 мг, 1,001 ммоль) и 5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид (257,9 мг, 1,106 ммоль) конденсировали, получая (3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}фенил)уксусную кислоту (296,3 мг, выход 81,0%, смесь E/Z) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, (3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}фенил)уксусную кислоту (294,0 мг, 0,805 ммоль) гидрировали, получая (3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)уксусную кислоту (227,1 мг, 0,618 ммоль, выход 76,8%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
К суспензии (3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)уксусной кислоты (213,4 мг, 0,581 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (188,9 мг, 1,165 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часа. Добавляли трет-бутил карбазат (460,3 мг, 3,483 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, и смесь перемешивали, оставляли отстаиваться и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали 3 раза хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат→метанол:дихлорметан=1:15, метанол:дихлорметан=1:20, метанол:дихлорметан=1:20), получая 2-[(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (219,4 мг, выход 78,4%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 1, стадия 6, 2-[(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (218,6 мг, 0,454 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (171,5 мг, выход 77,0%) в форме твердого вещества желтого цвета.
Пример получения 119
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фениил)пропангидразид тригидрохлорид
стадия 1
Пример получения 108, стадия 4, {4-[(E)-2-карбоксивинил]бензил}(трифенил)фосфоний бромид (503,9 мг, 1,001 ммоль) и 5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид (257,3 г, 1,103 ммоль) конденсировали, получая (2E)-3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}фенил)проп-2-еновую кислоту (355,1 мг, выход 94,0%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, (2E)-3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}фенил)проп-2-еновую кислоту (346,9 мг, 0,919 ммоль) гидрировали, получая 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)пропионовую кислоту (286,5 мг, выход 81,7%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 118, стадия 3, 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)пропионовую кислоту (267,2 мг, 0,700 ммоль) и трет-бутил карбазат (559,9 мг, 4,237 ммоль) конденсировали, получая 2-[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)пропаноил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (292,0 мг, выход 84,1%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 1, стадия 6, 2-[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)пропаноил]гидразин-трет-бутилкарбоксилат (251,6 мг, 0,508 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (248,2 мг, выход 96,8%) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример получения 120
2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)ацетогидразид
стадия 1
(5-формилтиофен-2-ил)метилацетат (2,700 г, 14,66 ммоль) растворяли в смеси 20% метанол-тетрагидрофурана. Смесь охлаждали до -10°C и добавляли боргидрид натрия (277,2 мг, 7,33 ммоль). После перемешивания при температуре от -10°C до 0°C в течение 1 часа, добавляли боргидрид натрия (277,2 мг, 7,33 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 2 часов, добавляли уксусную кислоту (0,84 мл, 14,7 ммоль), и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (50 мл), и смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=1:2), получая желтоватое масло (2,179 г). Его затем очищали хроматографией на колонках с силикагелем (этилацетат:гексан=3:7), получая (5-гидроксиметилтиофен-2-ил)метилацетат (1,987 г, выход 72,8%) в форме желтоватого масла.
стадия 2
К раствору (5-гидроксиметилтиофен-2-ил)метилацетата (1,920 г, 10,31 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,349 г, 11,34 ммоль), и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям тионилхлорид (1,57 мл, 11,3 ммоль), и смесь перемешивали при 0°C в течение 4 часов. Реакционную смесь лили в охлажденную льдом воду, и смесь экстрагировали 3 раза простым диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (15 мл). Добавляли трифенилфосфин (3,515 г, 13,40 ммоль), и смесь перемешивали при 80°C в течение 12 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, добавляли по каплям простой диизопропиловый эфир (30 мл). Осадок собирали фильтрацией и промывали диизопропиловым эфиром, и высушивали при пониженном давлении, получая {[5-(2-метилоксикарбонилметил)тиофен-2-ил]метил}(трифенил)фосфоний хлорид (4,011 г, выход 85,4%) в форме твердого вещества желтого цвета охры.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, {[5-(2-метилоксикарбонилметил)тиофен-2-ил]метил}(трифенил)фосфоний хлорид (744,7 мг, 1,595 ммоль) и 5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид (310,0 мг, 1,329 ммоль) конденсировали, получая (5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-ил)метилацетат (490,2 мг, выход 95,7%, смесь E/Z) в форме желтого масла.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, (5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-ил)метилацетат (490,0 мг, 1,271 ммоль) гидрировали, получая (5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)метилацетат (454,5 мг, выход 92,3%) в форме бесцветного масла.
стадия 5
К раствору (5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)метилацетата (390,0 мг, 1,006 ммоль) в безводном метаноле (15 мл) добавляли гидразин моногидрат (503,8 мг, 10,06 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C в течение 11 часов и при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в смеси 5% метанол-дихлорметан и фильтровали через аминопропилированный силикагель. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонках с аминопропилированным силикагелем (смесь 2% метанол-дихлорметан), получая твердое вещество белого цвета (381,2 мг). Это твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли по каплям простой диэтиловый эфир (50 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (319,3 мг, выход 81,9%).
Пример получения 121
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропангидразид тригидрохлорид
стадия 1
К (2E)-3-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-ил]метилпроп-2-еноату (2,200 г, 9,156 ммоль) добавляли 50%-ный водный раствор уксусной кислоты (22 мл), и смесь перемешивали при температуре от 35 до 40°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (50 мл). Смесь снова концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду (100 мл). Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали при пониженном давлении, получая (2E)-3-(4-формилтиофен-2-ил)метилпроп-2-еноат (1,701 г, выход 94,7%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 120, стадия 1, (2E)-3-(4-формилтиофен-2-ил)метилпроп-2-еноат (1,700 г, 8,664 ммоль) восстанавливали боргидридом натрия, получая (2E)-3-[4-(гидроксиметил)тиофен-2-ил]метилпроп-2-еноат (1,591 г, выход 92,6%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 120, стадия 2, (2E)-3-[4-(гидроксиметил)тиофен-2-ил]метилпроп-2-еноат (1,580 г, 7,970 ммоль) хлорировали и затем обрабатывали трифенилфосфином, получая ({5-[(1E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]тиофен-3-ил}метил)(трифенил)фосфоний хлорид (2,952 г, выход 76,4%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, ({5-[(1E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]тиофен-3-ил}метил)(трифенил)фосфоний хлорид (862,1 мг, 1,800 ммоль) и 5-(4-ацетилпиридин-1-ил)пиридин-2-карбальдегид (350,0 мг, 1,500 ммоль) конденсировали, получая (2E)-3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-ил)метилпроп-2-еноат (578,8 мг, выход 97,1%) в форме желтого масла.
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, (2E)-3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]винил}тиофен-2-ил)метилпроп-2-еноат (570,0 мг, 1,434 ммоль) гидрировали, получая 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)метилпропаноат (449,5 мг, выход 78,1%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
стадия 6
К раствору 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)метилпропаноата (360,0 мг, 0,897 ммоль) в безводном метаноле (14 мл) добавляли гидразин моногидрат (449 мг, 8,97 ммоль), и смесь перемешивали при температуре от 45 до 50°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в смеси 10% метанол-дихлорметан и фильтровали через аминопропилированный силикагель. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонках с аминопропилированным силикагелем (смесь 2% метанол-дихлорметан), получая бесцветное масло. Это масло растворяли в безводном хлороформе (30 мл) и добавляли по каплям раствор 1M хлорида водорода в простом диэтиловом эфире (4,0 мл, 4,0 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли безводный хлороформ (30 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Эту операцию повторяли 3 раза для азеотропного удаления избытка хлорида водорода. Остаток суспендировали в безводном хлороформе (30 мл), фильтровали, промывали безводным хлороформом, безводным простым диэтиловым эфиром и этилацетатом и высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (347,5 мг, выход 75,8%) в форме твердого вещества желтовато-белого цвета.
Пример получения 122
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил гидразинкарбоксилат тригидрохлорид
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, [4-(2-гидроксиэтил)бензил](трифенил)фосфоний бромид (2,866 г, 6,004 ммоль) и 4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,458 г, 5,003 ммоль) конденсировали, получая 4-(6-{2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (5,684 г, количественно) в форме бесцветного масла.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, 4-(6-{2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]винил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (2,312 г, 5,207 ммоль) гидрировали, получая 4-(6-{2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,458 г, выход 68,0%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 6, 4-(6-{2-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,799 г, 4,371 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы и ацетилировали, получая 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этанол (947,7 мг, выход 61,3%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 7, 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (394,2 мг, выход 96,2%) получали в форме твердого вещества желтоватого цвета из 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этанола (283,0 мг, 0,801 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 8, 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил-трет-бутилгидразин-1,2-дикарбоксилат (341,2 мг, 0,667 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (262,5 мг, выход 75,6%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
Пример получения 123
N-[2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил]гидразинкарбоксамид тригидрохлорид
стадия 1
К раствору 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этанола (354,1 мг, 1,002 ммоль) в дихлорметане (14 мл) добавляли триэтиламин (0,25 мл, 1,5 ммоль) и метансульфонил хлорид (0,116 мл, 1,67 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали досуха, получая 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этилметансульфонат (415,0 мг, выход 96,0%) в форме твердого вещества коричневатого цвета.
стадия 2
К раствору 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этилметансульфоната (608,9 мг, 1,411 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли азид натрия (918,0 мг, 14,12 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали простым трет-бутилметиловым эфиром (10 мл) и высушивали при пониженном давлении, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(2-азидоэтил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (405,9 мг, выход 76,0%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 3, 1-ацетил-4-(6-{2-[4-(2-азидоэтил)фенил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (392,0 мг, 1,036 ммоль) восстанавливали, получая 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этанамин (278,0 мг, выход 76,1%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 4, 2-{[2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил]карбамоил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат (379,0 мг, выход 94,4%) получали в форме твердого вещества белого цвета из 2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этанамина (277,0 мг, 0,786 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 5, 2-{[2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил]карбамоил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат (333,7 мг, 0,654 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы, получая целевое соединение (205,9 мг, выход 60,6%) в форме твердого вещества желтоватого цвета.
Пример получения 124
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропилгидразинкарбоксилат
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 4, ({5-[(1E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]тиофен-3-ил}метил)(трифенил)фосфоний хлорид (1,724 г, 3,600 ммоль) и 4-(6-формилпиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (874,1 мг, 3,000 ммоль) конденсировали, получая 4-[6-(2-{5-[(1E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]тиофен-3-ил}винил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,295 г, выход 94,7%) в форме желтого масла.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 5, 4-[6-(2-{5-[(1E)-3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]тиофен-3-ил}винил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (1,285 г, 2,821 ммоль) гидрировали, получая 4-(6-{2-[5-(3-метокси-3-оксопропил) тиофен-3-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (850,1 мг, выход 65,6%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 113, стадия 5, 4-(6-{2-[5-(3-метокси-3-оксопропил)тиофен-3-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (840,0 мг, 1,828 мг) восстанавливали с диизобутилалюминий гидридом, получая 4-(6-{2-[5-(3-гидроксипропил)тиофен-3-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (632,3 мг, выход 80,1%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 108, стадия 6, 4-(6-{2-[5-(3-гидроксипропил)тиофен-3-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (620,0 мг, 1,437 г) подвергали реакции удаления защитной группы и ацетилировали, получая 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропан-1-ол (393,9 мг, выход 73,4%).
стадия 5
К раствору 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропан-1-ола (150,0 мг, 0,402 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (84,7 мг, 0,522 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавляли 1M раствор гидразина в тетрагидрофуране (1,21 мл, 1,21 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Поскольку реакции не происходило, добавляли гидразин моногидрат (26,1 мг, 0,522 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на колонках с аминопропилированным силикагелем (смесь 5%-2-пропанол-дихлорметан) и хроматографией на колонках с аминопропилированным силикагелем (смесь 2%-метанол-дихлорметан), получая целевое соединение (148,8 мг, выход 85,9%) в форме бесцветного сиропа.
Пример получения 125
N-[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил]гидразинкарбоксамид
стадия 1
Способом, подобным Примеру получения 123, стадия 1, 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропан-1-ол (235,0 мг, 0,629 ммоль) мезилировали, получая сырой 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил метансульфонат (329,4 мг) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета.
стадия 2
Способом, подобным Примеру получения 123, стадия 2, сырой 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил метансульфонат (329,4 мг, соответствующие 0,629 ммоль) азидировали, получая 1-ацетил-4-(6-{2-[5-(3-азидопропил)тиофен-3-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (236,4 мг, выход 94,3% за 2 стадии) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 3
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 3, 1-ацетил-4-(6-{2-[5-(3-азидопропил)тиофен-3-ил]этил}пиридин-3-ил)пиперазин (235,0 мг, 0,590 ммоль) восстанавливали, получая 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропан-1-амин (181,3 мг, выход 82,5%) в форме твердого вещества белого цвета.
стадия 4
Способом, подобным Примеру получения 109, стадия 5, 2-{[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил]карбамоил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат (256,1 мг, выход 99,9%) получали в форме бесцветного сиропа из 3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропан-1-амина (180,0 мг, 0,483 ммоль).
стадия 5
Способом, подобным Примеру получения 116, стадия 10, 2-{[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил]карбамоил}гидразин-трет-бутилкарбоксилат (255,0 мг, 0,481 ммоль) подвергали реакции удаления защитной группы с помощью трифторуксусной кислоты и очищали хроматографией на колонках с аминопропилированным силикагелем (смесь 2%-метанол-дихлорметан), получая целевое соединение (48,3 мг, выход 23,3%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(ESI)
(ESI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(ESI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(ESI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
(APCI)
материал
кольца А
(APCI)
(APCI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
материал
кольца А
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
материал
кольца А
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
материал
кольца А
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
материал
кольца А
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
материал
кольца А
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
(ESI)
В Таблице 1 способы синтеза являются следующими.
Способ A: реакция сочетания Sonogashira-Castero-Stephens (ацетат палладия, трифенилфосфин, диизопропиламин, ацетонитрил) → гидрирование с использованием палладия на угле в качестве катализатора → удаление защитной группы, гидрохлорирование раствором гидрохлорида в диоксане.
Способ B: реакция сочетания Sonogashira-Castero-Stephens (бис(ацетонитрил)дихлорпалладий (II), Xantphos, карбонат цезия, ацетонитрил) → гидрирование с использованием палладия на угле в качестве катализатора → удаление защитной группы, гидрохлорирование раствором гидрохлорида в диоксане.
Способ C: реакция сочетания Виттига (этилат натрия, DMF) → гидрирование с использованием палладия на угле в качестве катализатора → удаление защитной группы, гидрохлорирование раствором гидрохлорида в диоксане.
Способ D: реакция сочетания Виттига (бутиллитий, THF) → гидрирование с использованием палладия на угле в качестве катализатора → удаление защитной группы, гидрохлорирование раствором гидрохлорида в диоксане.
Способ E: реакция сочетания Виттига (трет-бутоксид калия, DMF) → гидрирование с использованием палладия на угле в качестве катализатора → превращение функциональной группы из ацетильной группы в сульфонильную группу → гидролиз → конденсация BocNHNH2 → удаление защитной группы, гидрохлорирование раствором гидрохлорида в диоксане.
Экспериментальный пример 1
Ингибирующее действие на фермент VAP-1 человека и крысы (SSAO)
Соединения согласно настоящему изобретению, полученные в Примерах получения, были исследованы в отношении ингибирующего действия на фермент VAP-1 человека и крысы (SSAO) следующим способом.
Активность фермента VAP-1 (SSAO) у человека и крысы измеряли в радиохимическом-ферментном тесте, используя 14C-бензиламин как искусственный субстрат. Человеческий или крысиный VAP-1 клонировали из библиотеки кДНК и экспрессировали в клетке. Клеточный экстракт предварительно инкубировали с раствором тестируемого соединения (конечная концентрация от 1Ч10-7 до 1Ч10-10 моль/л) при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Затем добавляли 14C-бензиламин (конечная концентрация 1Ч10-5 моль/л), и смесь инкубировали в конечном объеме 200 мкл при 37°C в течение 2 часов. Ферментативную реакцию останавливали добавлением 2 моль/л (200 мкл) лимонной кислоты. Продукт окисления экстрагировали 1 мл смеси толуол/этилацетат (1:1), и радиоактивность измеряли жидкостным сцинтилляционным счетчиком. Результаты показаны в Таблице 2.
Как показано в Таблице 2, соединение согласно настоящему изобретению заметно ингибировало ферментативную активность человеческого и крысиного SSAO.
Экспериментальный пример 2
Ингибирующее действие на человеческий фермент моноаминооксидазу (МАО-А и МАО-В)
Соединения согласно настоящему изобретению, полученные в Примерах получения, были исследованы в отношении ингибирующего действия на человеческий фермент моноаминооксидазу (МАО-А и МАО-В) следующим способом.
Ген рекомбинантных человеческих ферментов МАО-А и МАО-В был получен от Sigma Ltd. Активность человеческих МАО-А и МАО-В измеряли, используя МАО Detection Kit (Fluoro МАО, Cell Technology Inc.). Тест осуществляли в планшете с 96 лунками. 1×реакционный буфер (40 мкл) добавляли к каждой лунке и добавляли 50 мкл (5 мг/мл) МАО-А или МАО-В. Затем добавляли растворы тестируемого соединения (конечная концентрация от 1×10-4 до 1×10-10 моль/л) (10 мкл), и смеси инкубировали при 37°C в течение 20 минут. Добавляли реакционный коктейль (100 мкл), и смеси (конечный объем 200 мкл) инкубировали при 37°C в течение 2 часов. После этого флюоресценцию при 590 нм детектировали с использованием длины волны возбуждения 570 нм, используя счетчик для микропланшетов multispectro microplate reader (Varioskan, Thermo Fisher Scientific K.K.). Результаты показаны в Таблице 3.
Как показано в Таблице 3, соединения согласно настоящему изобретению не показывали заметного ингибирующего действия на человеческие МАО-А и МАО-В. Так как они в основном не показывают ингибирующее действие на другие моноаминооксидазы, понятно, что соединения согласно настоящему изобретению показывают селективное и специфическое ингибирующее действие в отношении SSAO.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Так как соединение согласно настоящему изобретению имеет более высокую ингибирующую активность в отношении VAP-1 и имеет превосходную ферментную селективность, оно может устранить побочные эффекты и т.п., являющиеся нежелательными для фармацевтического продукта. Следовательно, это соединение может быть использовано в качестве ингибитора VAP-1, лекарственного средства для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания и т.п.
Эта заявка основана на заявке на патент № 2008-143197 поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ТИАЗОЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА VAP-1 | 2009 |
|
RU2496776C9 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИНДОЛА И ИНДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА НЕКРОЗА КЛЕТКИ | 2008 |
|
RU2437883C1 |
| ПИПЕРАЗИН-ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОТИОФЕНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2006 |
|
RU2402549C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2681849C2 |
| 2-ПРОПЕН-1-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ HSP-70 | 2005 |
|
RU2341522C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КЛЕТОЧНОГО НЕКРОЗА | 2008 |
|
RU2477282C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА И ИНДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ КОНСЕРВИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ ПО ОТНОШЕНИЮ К КЛЕТКАМ, ТКАНЯМ И ОРГАНАМ | 2009 |
|
RU2460525C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛМЕТОКСИ ИЗОИНДОЛИНА И КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИХ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2567753C2 |
| НОВЫЕ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2006 |
|
RU2434006C2 |
| ПРОЛЕКАРСТВА СОПРЯЖЕННО-БИЦИКЛИЧЕСКИХ АНТАГОНИСТОВ C5aR | 2019 |
|
RU2794327C2 |
Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) используются и для изготовления фармацевтического средства или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, связанных с VAP-1. Технический результат - производное бензола или тиофена в качестве ингибитора VAP-1. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 25 табл., 125 пр.
1. Соединение, представленное формулой (I):
в которой
A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина;
A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен;
B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино);
B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино);
Y обозначает группу, представленную формулой (II):
в которой J обозначает этилен или низший алкинилен;
L обозначает связь;
M обозначает связь;
X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород);
D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и
E обозначает амино,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,
N-{3-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}ацетамид,
N-{6-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид,
N-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-3-трифторметилфенил}ацетамид,
2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенокси}ацетамид,
N-{5-[2-(гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-ил}ацетамид,
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиридин-2-ил}ацетамид,
{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этинил]фенокси}ацетамид,
[4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-илэтинил)фенил]ацетогидразид,
N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиразин-2-ил]ацетамид,
N-[3-ацетиламино-5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]пиразин-2-карбоксамид,
2-{4-[2-(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-ацетиламино-4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенилацетат,
N-[4-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,
N-[3-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)фенил]ацетамид,
[4-(1-метил-1H-имидазол-2-илэтинил)фенил]ацетогидразид,
2-{4-[(2-пиперидин-4-ил-1,3-тиазол-4-ил)этинил]фенил}ацетогидразид,
N-[5-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
N-[6-(4-гидразинокарбонилметилфенилэтинил)пиридин-2-ил]ацетамид,
2-(4-{2-[4-(диметиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(диэтиламино)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперидин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-морфолин-4-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(3-пиперазин-1-илфенил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пирролидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперидин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пирролидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперидин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-морфолин-4-илпиримидин-5-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-пиперазин-1-ил-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-(трифторметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
N-[3-{2-[4-(гидразинокарбонилметил)фенил]этил}-2-(трифторметил)фенил]ацетамид,
2-{4-[2-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензооксазин-6-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензооксазин-7-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(5-ацетил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(1Н-пиразол-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(пиперазин-1-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[3-(морфолин-4-илметил)фенил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
N-{5-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]-2-тиенил}ацетамид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)тиофен-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-морфолин-4-илтиофен-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-[4-(2-{4-[этил(метил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{4-[(2-аминоэтил)(этил)амино]фенил}этил)фенил]ацетогидразид,
N-[2-(этил{4-[2-(4-гидразинокарбонилметилфенил)этил]фенил}амино)этил]ацетамид,
2-(4-{2-[6-(диэтиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(диэтиламино)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[этил(метил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[метил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-[4-(2-{6-[этил(пропил)амино]пиридин-3-ил}этил)фенил]ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(дипропиламино)пиридин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-ил-1,3-тиазол-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-пиперазин-1-ил-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-(4-{2-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
2-{4-[2-(5-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(2-пиперазин-1-илпиридин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(6-пиперазин-1-илпиримидин-4-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
2-{4-[2-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этил]фенил}ацетогидразид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил гидразинкарбоксилат,
N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенилгидразинкарбоксилат,
3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензилгидразинкарбоксилат,
N-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}бензил)гидразинкарбоксамид,
4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензилгидразинкарбоксилат,
N-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}-3-фторбензил)гидразинкарбоксамид,
2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этилгидразинкарбоксилат,
5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-карбогидразид,
N-[2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)этил]гидразинкарбоксамид,
2-(3-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)ацетогидразид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)пропангидразид,
2-(5-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)ацетогидразид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропангидразид,
2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этилгидразинкарбоксилат,
N-[2-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}фенил)этил]гидразинкарбоксамид,
3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропилгидразинкарбоксилат, и
N-[3-(4-{2-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]этил}тиофен-2-ил)пропил]гидразинкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, которое используется в качестве фармацевтического средства для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания, включающая соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Ингибитор VAP-1, включающий соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
6. Фармацевтическое средство для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания, которое включает соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
7. Фармацевтическое средство по п.6, причем вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подъязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.
8. Применение соединения по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения фармацевтического средства в качестве ингибитора VAP-1.
9. Применение соединения по п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения фармацевтического средства для профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания.
10. Применение по п.9, в котором вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подъязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.
11. Способ ингибирования VAP-1 у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ профилактики или лечения связанного с VAP-1 заболевания у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по п.12, в котором вышеуказанное связанное с VAP-1 заболевание представляет собой отек желтого пятна (диабетический и недиабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна, возрастную дисковидную дегенерацию желтого пятна, кистоидный отек желтого пятна, палпебральный отек, отек сетчатки, диабетическую ретинопатию, хориоретинопатию, неоваскулярную макулопатию, неоваскулярную глаукому, увеит, ирит, сетчаточный васкулит, эндофтальмит, панофтальмит, метастатическую офтальмию, хориоидит, эпителиит пигмента сетчатки, конъюнктивит, циклит, склерит, эписклерит, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит зрительного нерва, кератит, блефарит, экссудативную отслойку сетчатки, язву роговицы, язву конъюнктивы, хронический монетовидный кератит, кератит Тигесона, прогрессивную язву Мурена, воспалительное заболевание глаз, вызванное бактериальной или вирусной инфекцией и операцией на глазу, воспалительное заболевание глаз, вызванное физическим повреждением глаза, симптом, вызванный воспалительным заболеванием глаз, включая зуд, воспалительную гиперемию, отек и язву, эритему, эксудативную мультиформную эритему, узелковую эритему, кольцевую эритему, склередему, дерматит (псориаз, аллергическое поражение, плоский лишай, розовый питириаз, контактный дерматит, атопический дерматит, pityriasis rubra pilaris), ангионевротический отек, отек гортани, отек языка, подъязычный ларингит, бронхит, ринит, фарингит, синусит и ларингит или средний отит, цирроз, эссенциальную стабилизированную артериальную гипертензию, диабет, артериосклероз, повреждение эндотелия (при диабете, артериосклерозе и артериальной гипертензии), сердечно-сосудистое заболевание, связанное с диабетом или уремией, боль, связанная с подагрой и артритом, воспалительное заболевание или симптом соединительной ткани (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и остеоартрит или дегенеративное заболевание сустава, синдром Рейтера, синдром Съегрена, синдром Бехчета, рецидивирующий полихондрит, системную красную волчанку, дисковидную красную волчанку, системный склероз, эозинофильный фасциит, полимиозит, дерматомиозит, ревматическую полимиалгию, васкулит, височный артрит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, смешанные коллагенозы и юношеский ревматоидный артрит), воспалительное заболевание или симптом желудочно-кишечного тракта [болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, синдром раздраженного кишечника (спастическая толстая кишка), фиброз печени, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит и рекуррентный афтозный стоматит)], воспалительное заболевание или симптом центральной нервной системы (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и повреждение при ишемии-реперфузии, связанное с ишемическим инсультом), воспалительное заболевание или симптом легких (астма, респираторный дистресс-синдром взрослых, хронические облитерирующие легочные заболевания), заболевание, связанное с углеводным обменом (диабет и осложнения диабета), включая заболевание микрососудов и крупных сосудов (артериосклероз, ретинопатия, нефропатия, нефротический синдром и невропатия (множественная невропатия, мононевропатия и автономная невропатия), язву стопы, проблему сустава и увеличение риска инфекции), заболевание, связанное с патологией дифференцировки или функции адипоцитов или функции гладкомышечных клеток (артериосклероз и ожирение), заболевание сосудов [атероматозный атеросклероз, неатероматозное атеросклеротическое заболевание, ишемические заболевания сердца, включая инфаркт миокарда и обструкцию периферических артерий, болезнь Рейно и феномен Рейно, облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера)], хронический артрит, воспалительное заболевание кишечника или SSAO-опосредованные осложнения [диабет (инсулинозависимый диабет (IDDM) и инсулинонезависимый диабет (NIDDM)) и сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, стенокардия, апоплексия, ампутация, слепота и отказ почек)], заболевание глаз, связанное с гипоксией или ишемией [ретинопатия недоношенных, полипоидная хориоидальная васкулопатия, ретинальная ангиоматозная пролиферация, окклюзия ретинальной артерии, окклюзия ретинальной вены, болезнь Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия, болезнь отсутствия пульса (болезнь Такаясу), болезнь Илза, антифосфолипидный синдром, лейкозная ретинопатия, синдром гипервязкости крови, макроглобулинемия, связанная с интерфероном ретинопатия, гипертензивная ретинопатия, лучевая ретинопатия, дефицит стволовых клеток роговичного эпителия], ангиогенез или катаракту.
| АВТОМАТИЧЕСКОЕ ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ ПЕРЕВОДА ИЗ ВАГОНА ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ ЖЕЛЕЗНОЙ ДОРОГИ ПУТЕВОЙ СТРЕЛКИ | 1925 |
|
SU3023A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| GB 1248181 А, 29.09.1971 | |||
| Способ уменьшения сил морозного пучения грунта | 1991 |
|
SU1834953A3 |
| G.VASILIU et al.: "Syntheses of diphenyl ether and diphenyl thioether derivatives", ANALELE UNIVERSITATII BUCURESTI, SER.STIINT.NAT., 1964, vol.13, no.1, p.85-93, | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| J.G.PARK et al.: "Serotype-selective, | |||
