СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАФТОРФЕНОЛА Российский патент 2009 года по МПК C07C37/02 C07C39/27 

Изобретение относится к области химической технологии получения производных фторароматических соединений, а именно пентафторфенола С₆F₅OH. Указанное соединение используется для получения лекарственных препаратов, фторированных мономеров и реагентов для пептидного синтеза. Одним из основных условий практического применения пентафторфенола является получение данного соединения высокой степени чистоты.

Уровень техники

Известен способ получения пентафторфенола разложением пентафторфенилалкиловых эфиров; последние получают реакцией соответствующих алкоголятов с гексафторбензолом (выход для пентафторанизола 72%). Разложение проводят кислотами или хлоридом алюминия, выход пентафторфенола 20-58% (E.Forbes, R. Richardson, M. Stasey, J.Tatlow, J.Chem. Soc., June, p.2019-2021, 1959).

Признаки, являющиеся общими для известного и заявленного способа, заключаются в использовании в качестве исходного соединения доступного в промышленных количествах гексафторбензола.

Причина, препятствующая получению в известном способе требуемого технического результата, заключается в использовании для получения пентафторфенола из гексафторбензола двухстадийной схемы. Другой причиной является невысокий общий выход целевого продукта. Кроме того, полученный таким образом пентафторфенол требует дополнительной очистки от примесей вследствие неполной конверсии разложения пентафторфенилалкиловых эфиров и образования при этом побочных продуктов.

Известен способ получения пентафторфенола непосредственно из гексафторбензола и гидроокиси калия в среде органического растворителя. В трет-бутаноле выход пентафторфенола достигает 71% (J.M.Birchall, R.N.Haszeldine, J. Chem. Soc., Jan., p.13-17, 1959). В среде безводного пиридина выход пентафторфенола составляет 52% (W.Pummer, L.Wall, Science, 127, р.643, 1958).

Признаки, являющиеся общими для известного и заявленного способа, заключаются в использовании в качестве исходных соединений гидроокиси калия и доступного в промышленных количествах гексафторбензола.

Причина, препятствующая получению в известном способе требуемого технического результата, заключается в необходимости использования органических растворителей и их последующей регенерации, что существенно ограничивает промышленную реализацию данных методов. Другим существенным ограничением этих методов является невысокий выход и низкое качество целевого продукта. Так, пентафторфенол, полученный в среде трет-бутанола, имеет температуру плавления всего 25-30°С вместо необходимых 34-36°С и требует дополнительной очистки от следов растворителей и побочных продуктов.

Наиболее близким аналогом (прототипом) является способ получения пентафторфенола реакцией гексафторбензола с концентрированным водным раствором гидроокиси калия в автоклаве при перемешивании и температуре 175°С с выходом 83,5% (L.Wall, W.Pummer, J.Fearn, J.Antonucci, J.Rcs. NBS, 67A, p.481-497, 1963).

Признаки, являющиеся общими для известного и заявленного способа, заключаются в использовании в качестве исходных соединений гидроокиси калия и доступного в промышленных количествах гексафторбензола.

Причина, препятствующая получению в известном способе требуемого технического результата, заключается в необходимости проведения реакции при высоком давлении (выше 15 атм.), что существенно ограничивает промышленную реализацию данного метода. Кроме того, проведение процесса при высокой температуре приводит к образованию нежелательных побочных продуктов дальнейшего замещения атомов фтора в ароматическом кольце тетрафторрезорцина и тетрафторгидрохинона.

Сущность изобретения

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в улучшении технологии получения пентафторфенола высокой степени чистоты путем преодоления недостатков известных методов.

Технический результат, обуславливающий решение задачи, заключается в том, что синтез пентафторфенола происходит в мягких условиях, позволяющих использовать серийное оборудование и не приводящих к образованию побочных продуктов.

Технический результат достигается путем проведения реакции гексафторбензола с водными растворами гидроокисей щелочных или щелочно-земельных металлов в присутствии катализатора межфазного переноса при температуре 100-140°С.

Катализаторы межфазного переноса в реакции гексафторбензола со щелочами предпочтительно берут в количествах от 0,5 до 10 весовых процентов по отношению к количеству исходного гексафторбензола, лучше 2-5%.

В заявляемом способе в качестве катализаторов межфазного переноса предпочтительно используют хлориды и бромиды тетракис(диалкиламино)фосфония, либо N,N',N"-гексаалкилзамещенного гуанидиния, либо их смеси.

Для осуществления реакции предпочтительно используют водные растворы гидроокисей щелочных металлов, взятых в небольшом избытке против стехиометрии, чаще всего используется 2,05-2,35 эквивалента щелочного реагента по отношению к гексафторбензолу. Чаще применяют 20-30% водные растворы.

Новые (относительно прототипа) признаки заявленного способа заключаются в проведении реакции гексафторбензола с гидроокисями щелочных металлов в присутствии катализаторов межфазного переноса при повышенной температуре.

Промышленная применимость

Синтез пентафторфенола в присутствии катализаторов межфазного переноса позволяет существенно снизить температуру проведения процесса и, соответственно, уменьшить избыточное давление в реакторе до значений рабочего давления стандартных промышленных аппаратов. Кроме того, использование катализаторов межфазного переноса, стойких при температурах 100-140°С, позволяет уменьшить количество образующихся побочных продуктов и увеличить выход целевого продукта.

Чаще всего используются хлориды и бромиды тетракис(диалкиламидо)фосфония и N,N',N"-гексаалкилзамещенного гуанидиния, которые достаточно доступны и обладают высокой устойчивостью в концентрированных водных растворах щелочей при повышенных температурах и высокой эффективностью в реакциях нуклеофильного замещения атома фтора в ароматическом кольце. Использование йодидов возможно, но нерационально из-за их высокой стоимости.

Реакцию гексафторбензола с гидроокисями щелочных или щелочно-земельных металлов в присутствии катализаторов межфазного переноса проводят при перемешивании и нагревании в типовом реакторе для работы под давлением.

Количество катализатора в реакции составляет от 0,5 до 10% весовых процентов по отношению к гексафторбензолу, лучше 2-5%. Использование малых концентраций катализатора ведет к замедлению реакции и снижению выхода целевых продуктов, а увеличение его количества свыше 10% экономически нецелесообразно.

В качестве щелочного агента используются гидроксиды натрия и калия, в качестве щелочно-земельного - гидроксид кальция. Гидроксиды лития, рубидия, цезия и стронция дороги для широкого применения.

Количество гидроксида определяется стехиометрией реакции и обычно берется с избытком не более 35% к стехиометрическому.

Температурный режим реакции выбирается исходя из аппаратурного оформления. Использование высоких температур, выше 140°С, приведет к образованию высоких давлений, а температуры ниже 100°С сильно замедлят реакцию и не дадут полной конверсии реагентов. Оптимальным можно считать интервал 100-140°С, предпочтительнее 120-130°С, при этом давление в реакторе не превышает 5 атмосфер.

Варианты осуществления изобретения

Следующие примеры подтверждают возможность осуществления способа получения пентафторфенола согласно изобретению, но не исчерпывают его.

Пример №1 (опыт сравнения с прототипом без использования катализатора).

В стальной реактор объемом 2,5 л для работы под давлением, снабженный мешалкой, помещают 930 г (5,0 моль) гексафторбензола и раствор 440 г (11,0 моль) NaOH в 1000 мл воды. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 125°С в течение 48 часов, при этом давление достигает 4,5 атм. Затем непрореагировавший гексафторбензол отгоняют из реактора. Выделено 874 г непрореагировавшего гексафторбензола, конверсия по исходному реагенту составляет 6%.

Пример №2.

В стальной реактор объемом 2,5 л для работы под давлением, снабженный мешалкой, помещают 930 г (5,0 моль) гексафторбензола (содержание основного вещества 99,7%), раствор 440 г (11,0 моль) NaOH в 1000 мл воды и 30 г (7,5 ммоль) бромида тетракис(диэтиламидо)фосфония. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 125°С в течение 12 часов, при этом давление падает от 4,5 атм. до 2,2 атм., и конверсия гексафторбензола достигает 100%. Затем реакционную массу охлаждают, фильтруют от фторида натрия, фильтрат подкисляют серной кислотой. Органический слой, содержащий пентафторфенол и до 20% воды, ректифицируют. Получено 846 г пентафторфенола с т.кип. 142-143°С, т.пл. 35-36°С и содержанием основного вещества 99,4% (содержание воды 0,4%). Выход 92%.

Пример №3.

В стальной реактор объемом 2,5 л для работы под давлением, снабженный мешалкой, помещают 930 г (5,0 моль) гексафторбензола (содержание основного вещества 99,7%), раствор 220 г (5,5 моль) NaOH в 1000 мл H₂O, добавляют 203,5 (2,75 моль) Са(ОН)₂ и 30 г (7,5 ммоль) бромида тетракис(диэтиламидо)фосфония. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 125°С в течение 12 часов, при этом давление падает от 4,5 атм. до 2,2 атм., и конверсия гексафторбензола достигает 100%. Затем реакционную массу охлаждают, фильтруют от фторида кальция, фильтрат подкисляют серной кислотой. Органический слой, содержащий пентафторфенол и 20% воды, ректифицируют. Получено 853 г пентафторфенола с т.кип. 142-143°С, т.пл. 35-36°С и содержанием основного вещества 99,3% (содержание воды 0,4%). Выход 92,7%.

Пример 4

В стальной реактор объемом 2,5 л для работы под давлением, снабженный мешалкой, помещают 930 г (5,0 моль) гексафторбензола (содержание основного вещества 99,7%), 1540 г 40% водного раствора гидроокиси калия (11,0 моль) и 25 г (8,1 ммоль) бромида N,N',N"-гексаэтилзамещенного гуанидиния. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 130°С в течение 16 часов, при этом давление падает от 4,9 атм. до 2,2 атм., и конверсия гексафторбензола достигает 100%. Затем реакционную массу охлаждают, фильтруют выпавший пентафторфенолят калия, к которому добавляют 2 л 40% серной кислоты. Органический слой отделяют и сушат азеотропной отгонкой воды, полученный пентафторфенол ректифицируют. Выделяют 819 г пентафторфенола с т.кип. 142-143°С, т.пл. 35-36°С и содержанием основного вещества 99,4% (содержание воды 0,4%). Выход 89%.

Пример №5 (масштабирование).

В стальной реактор объемом 63 л для работы под давлением, снабженный мешалкой, помещают 25 кг (134,4 моль) гексафторбензола (содержание основного вещества 99,7%), раствор 12,5 кг (312,5 моль) NaOH в 35 л воды и 0,75 кг (1,85 моль) бромида тетракис(диэтиламидо)фосфония. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 120°С в течение 24 часов, при этом давление падает от 4,8 атм. до 2,1 атм., и конверсия гексафторбензола достигает 100%. Затем реакционную массу охлаждают, фильтруют, фильтрат подкисляют серной кислотой. Органический слой, содержащий пентафторфенол и до 20% воды, отделяют и ректифицируют. Получают 22,75 кг пентафторфенола с т.кип. 142-143°С, т.пл. 35-36°С и содержанием основного вещества 99,4% (содержание воды 0,4%). Выход 92%.

Изобретение относится к способу получения пентафторфенола, который может быть использован для получения лекарственных препаратов, фторированных мономеров и реагентов для пептидного синтеза, реакцией гексафторбензола с водными растворами гидроокисей щелочных и щелочноземельных металлов. При этом процесс проводят в присутствии катализатора межфазного переноса при температуре 100-140°С. Как правило, в качестве катализаторов межфазного переноса используют хлориды или бромиды тетракис(диалкиламидо)фосфония, либо N,N',N"-гексаалкилзамещенного гуанидиния, либо их смеси, катализатор межфазного переноса используют в концентрации от 0,5 до 10 вес.% от количества исходного гексафторбензола. Обычно используют 2,05-2,35 эквивалента щелочного реагента по отношению к гексафторбензолу в виде 20-30% водного раствора. Способ позволяет получить пентафторфенол высокой степени чистоты и упростить технологию его синтеза. Указанное соединение используется для получения лекарственных препаратов, фторированных мономеров и реагентов для пептидного синтеза. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения пентафторфенола реакцией гексафторбензола с водными растворами гидроокисей щелочных и щелочноземельных металлов, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии катализатора межфазного переноса при температуре 100-140°С.2. Способ получения пентафторфенола по п.1, отличающийся тем, что катализатор межфазного переноса используют в концентрации от 0,5 до 10 вес.% от количества исходного гексафторбензола, лучше 2-5%.3. Способ получения пентафторфенола по любому из пп.1, 2, отличающийся тем, что в качестве катализаторов межфазного переноса используют хлориды или бромиды тетракис(диалкиламидо)фосфония, либо N,N',N"-гексаалкилзамещенного гуанидиния, либо их смеси.4. Способ получения пентафторфенола по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что используется 2,05-2,35 эквивалента щелочного реагента по отношению к гексафторбензолу в виде 20-30%-ного водного раствора.