СПОСОБ ОЧИСТКИ ДИАЦЕРЕИНА Российский патент 2009 года по МПК C07C67/58 C07C67/60 C07C67/00 

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к способу очистки диацереина (diacerein), который позволяет получать диацереин с низким содержанием алоэ-эмодина (aloe-emodine) (менее 100 частей на миллион (ppm) или, при необходимости, от 0 до 5 частей на миллион) и отличается простотой осуществления.

Описание существующего уровня техники

Диацереин (1,8-диацетокси-3-карбоксиантрахинон) - известное соединение, обладающее противоартритным действием, получаемое различными способами (см. The Merk Index, XIII and., 2979; ЕР 0243698; ЕР 0520414; ЕР 636602; РСТ ЕР 00/03691, РСТ ЕР 01/06019), обычно ацетилированием алоина (10-глюкопиранозил-1,8-дигидрокси-3-гидроксиметил-9(10Н)-антраценон; The Merk Index, XIII and., 304) с последующим окислением ацетильного производного соединениями хрома. Этот способ был впервые описан приблизительно сто лет назад R.Robinson и J.L.Simonsen (Journal of the Chemical Society (Transactions) 1909, 1085-1095). В этой статье алоин (aloin) описан под его синонимическим названием - он назван барбалоином (barbaloin) (см. The Merk Index, XIII and., 304); идентичный по существу способ был также описан в вышеуказанном патенте ЕР 0636602, в котором также описан способ очистки полученного сырого диацереина, способствующий снижению содержания в продукте алоэ-эмодина (1,8-дигидрокси-3-гидроксиметилантрахинона) до концентрации менее 70-20 частей на миллион. В самом деле, хотя было выяснено, что алоэ-эмодин является слабительным средством (The Merk Index, XIII ed., 303), также было обнаружено, что он обладает мутагенными свойствами, несмотря на то, что убедительно это действие до сих пор не было доказано. В соответствии с применяемыми в настоящее время надежными производственными методиками (НПМ) продукты, выпускаемые для продажи на рынке медикаментов, должны содержать как можно меньше примесей (это основано на том предположении, что вещество, не обладающее терапевтическими свойствами, автоматически считается вредным, хотя бы потому, что является химикатом); в случае диацереина многократно производились попытки снизить до минимума количество предполагаемо мутагенного алоин-эмодина при помощи, например, кристаллизации сырого диацереина из различных растворителей. Например, содержание алоэ-эмодина может быть снижено до 50-100 частей на миллион при помощи кристаллизации его из уксусного ангидрида, в который была добавлена уксусная кислота, как это описано в заявке РСТ/ЕР 00/03691, в то время как в патенте ЕР 0636602 (стр.4, строки 25-28) описано, что кристаллизация сырого диацереина из 2-метоксиэтанола или диметилацетамида приводит к снижению содержания алоэ-эмодина до концентраций менее 70 частей на миллион. В этом же патенте также сообщали, что содержание алоэ-эмодина менее 20 частей на миллион (стр.5, строки 7-9) может быть получено при помощи способа, описанного на стр.4, стр.5 (строки 1-6) и в примерах; эта методика кратко приведена ниже.

Методика в соответствии с Примером 1, описанным в патенте ЕР 0636602:

a) сушка сырого диацереина, полученного при окислении, до тех пор, пока содержание воды в нем не достигнет значения менее 1%;

b) образование соли с триэтиламином в метиленхлориде и фильтрование раствора;

c) подкисление фильтрата водным раствором уксусной кислоты и дополнительно подкисление 32% соляной кислотой;

d) центрифугирование и сушка при 70-80°С до достижения потери массы при сушке менее 0,5%;

e) кристаллизация из 2-метоксиэтанола путем нагревания с обратным холодильником в течение трех часов, охлаждения до +5°С, центрифугирования осадка и сушки до достижения потери массы при сушке менее 0,5%;

f) кристаллизация из безводного диметилацетамида путем нагревания при 110°С в течение тридцати минут, охлаждения до 0°С, центрифугирования, повторного суспензирования твердого вещества в деионизованной воде, дополнительного центрифугирования, шестикратного промывания осадка водой и окончательной сушки.

Общий выход операций b)-f) составлял 74%.

Методика в соответствии с Примером 2, описанным в патенте ЕР 0636602:

а) см. выше, пример 1;

b) кристаллизация из диметилацетамида и уксусного ангидрида путем нагревания при 100°С в течение 15 минут, фильтрования горячей смеси, охлаждения до 0-2°С, центрифугирования и сушки;

c) вторая кристаллизация из диметилацетамида, как описано в п.b);

d) третья кристаллизация из диметилацетамида, как описано в п.b),

e) окончательная очистка путем нагревания с обратным холодильником в кипящем этиловом спирте в течение одного часа, охлаждения до 0-2°С, центрифугирования, промывания деионизованной водой для удаления большей части спирта и окончательной сушки.

Общий выход операций b)-e) составлял 65%.

Из описания не ясно, получают ли концентрации эмодина менее 70 частей на миллион (стр.4, строка 28) или 20 частей на миллион (стр.5, строка 9) в соответствии с примером 1 или примером 2 соответственно или наоборот. Тем не менее, очевидно, что оба способа неудобны и вызывают значительное снижение выхода чистого диацереина по отношению к сырому диацереину. Кроме того, из-за использования растворителей, соответствующего оборудования, а также из-за продолжительности, эти способы чрезвычайно дорогостоящи не только для получения чистого диацереина, но и для выделения диацереина, потерянного при выполнении различных операций способа, а также из-за применения больших объемов метоксиэтанола и диметилацетамида.

В заявках ЕР 520414 и ЕР 554880 описано получение диацереина с очень низким содержанием алоэ-эмодина при помощи жидкостно-жидкостного разделения. Способы проводят, соответственно, на диацереине и на реин-9-антрон-8-гликозиде (rein-9-antron-8-glycoside), который, в свою очередь, получают из сенны и затем превращают в диацереин. В обоих случаях получают высокие выходы; однако для проведения жидкостно-жидкостного разделения необходимо специальное оборудование (Устройство смеситель-отстойник "Mixer-Settler-Apparatus" с 60 установками для смешивания-разделения) и до тридцати объемов органического растворителя на один объем смеси, из которой следует экстрагировать алоэ-эмодин и которую в значительной степени разбавляют. Кроме того, весь способ (от исходного материала до чистого диацереина) включает, по меньшей мере, шесть операций.

Подробное описание изобретения

В настоящее время было обнаружено, что диацереин с очень низким содержанием алоэ-эмодина может быть получен при помощи образования соли из сырого диацереина (полученного в соответствии со способом, описанным Robinson и Simonsen) со слабым основанием, подвергая водно-органический раствор этой соли непрерывной или периодической экстракции растворителем, не смешивающимся или практически не смешивающимся с водой, и осаждая чистый диацереин при подкислении.

В настоящей заявке термин «алоэ-эмодин» означает собственно «алоэ-эмодин» или алоэ-эмодин в смеси с соответствующими его моно-, ди- и/или три-ацетильными производными, которые также могут присутствовать в сыром диацереине.

Слабое основание - это предпочтительно слабое органическое основание, более предпочтительно выбираемое из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина, трипропиламина, трибутиламина, пирролидина и их смесей. Молярное соотношение диацереин/органическое основание находится в диапазоне от 1:1 до 1:1,15; предпочтительно диацереин и органическое основание находятся по существу в стехиометрическом соотношении.

Водно-органический растворитель - это смесь воды и растворителя, выбираемого из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона, этанола, пропанола, изопропанола, других водорастворимых растворителей и их смесей. Объемное соотношение воды и растворителя (или смеси растворителей) находится в диапазоне от 20:80 до 80:20, предпочтительно от 60:40 до 40:60, в зависимости от конкретного органического растворителя.

Подходящими растворителями, не смешивающимися или практически не смешивающимися с водой, являются ацетаты и пропионаты низших спиртов, ароматические углеводороды, алифатические или ароматические галогенированные углеводороды и смеси указанных веществ. В особенности предпочтительными являются ацетаты низших спиртов, в частности этилацетат и бутилацетат, толуол и ксилол. Специалист в данной области техники путем проведения предварительных тестов может легко определить количество экстракционных операций, которое зависит от конкретного растворителя и объемного соотношения растворитель/раствор соли диацереина, а также от количества алоэ-эмодина в конечном продукте. Указанное также верно, если экстракцию проводят в экстракторе непрерывного действия.

Содержание алоэ-эмодина определяют при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием метода внешнего стандарта. Раствор сравнения приготавливают, точно взвешивая 40 мг диацереина, 10 мг алоэ-эмодина и 20 мг реина (rein) в 50 мл диметилацетамида; 1 мл раствора разбавляют подвижной фазой до 100 мл (см. ниже). Условия хроматографического анализа следующие:

- аппаратура: Perkin Elmer хроматограф, серия 200, с насосом, снабженным диодной матрицей, или аналогичный прибор;

- колонка: Lichrosphere 100 RP-18, 5 (м), 250 мм×4 мм внутренний диаметр (I.D.) или аналогичное устройство;

- подвижная фаза: раствор (53/47) уксусная кислота (рН 2,7)/ацетонитрил;

- скорость потока: 0,8 мл/мин;

- длина волны, при которой производили определения: 254 нм;

- объем впрыскиваемого раствора: 20 мкл;

- продолжительность анализа: 35 минут;

- параметры интегрирования: коэффициент группирования 3, пороговая зона 50, шумы 100 (указанные значения являются приблизительными и могут быть уточнены в каждом конкретном случае для оптимизации интегрирования).

В этих условиях были обнаружены следующие значения времени удержания:

- диацереин: 7,2;

- алоэ-эмодин: 11,5;

- реин: 12,2.

Раствор сравнения (20 мкл) вводят и элюируют. Если разрешение пиков алоэ-эмодина и реина на хроматограмме менее 1,4, то колонку промывают водой (15 минут со скоростью 1 мл/мин), смесью воды и ацетонитрила (50/50, 15 минут со скоростью 1 мл/мин), ацетонитрилом (15 минут со скоростью 1 мл/мин) и испытания проводят снова.

Очищенный диацереин выделяют из раствора его соли, подкисляя, например, соляной или фосфорной кислотой; после центрифугирования, промывки водой и сушки диацереин кристаллизуют из уксусной кислоты/уксусного ангидрида, как описано в заявках РСТ/ЕР 00/03691 и РСТ/ЕР 01/06019.

Изобретение более подробно описано при помощи следующих примеров.

Пример 1

К суспензии 15,6 кг сырого диацереина, содержащего приблизительно 500 частей на миллион алоэ-эмодина, в смеси 80 л ацетона и 80 л воды прибавляют 4,27 кг триэтиламина. Полученный раствор экстрагируют четырьмя аликвотами бутилацетата (100 л каждая); органические фазы объединяют и бутилацетат извлекают и подают рециклом в процесс. Раствор соли диацереина подкисляют разбавленной HCI; выпавший диацереин отцентрифугировали, тщательно промыли водой и сушили, получив 14,8 кг диацереина с содержанием алоэ-эмодина не более 2 частей на миллион. Затем в соответствии с вышеизложенным производили кристаллизацию из уксусной кислоты/уксусного ангидрида.

Пример 2

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, ограничивая количество экстракций до трех (конечное содержание алоэ-эмодина приблизительно составляло 45 частей на миллион) или двух (конечное содержание алоэ-эмодина составляло 85 частей на миллион).

Пример 3

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но в качестве растворителя экстракции применяли толуол. После пяти последовательных экстракций диацереин содержал не более 3 частей на миллион алоэ-эмодина (приблизительно 33 части на миллион после четырех экстракций).

Пример 4

Повторяли процедуру, описанную в Примере 1, но в качестве растворителя экстракции применяли метиленхлорид. После четырех последовательных экстракций получали диацереин, содержащий приблизительно 3 части на миллион алоэ-эмодина.

Пример 5

Повторяли процедуру, описанную в предыдущих Примерах, но в качестве основания применяли трибутиламин, а в качестве растворителя экстракции-бутилацетат. Получали содержание алоэ-эмодина менее 2 частей на миллион.

Пример 6

Раствор 100 г сырого диацереина (содержание алоэ-эмодина приблизительно 500 частей на миллион) в 500 мл метилэтилкетона, 500 мл воды, 27,5 г триэтиламина и 50 мл метиленхлорида загрузили в аппарат Сокслета для жидкостно-жидкостной экстракции. В круглодонную колбу для экстракционного растворителя поместили 1 л метиленхлорида и нагревали до кипения. Экстракцию продолжали приблизительно 1 час (так как экстракционный растворитель имеет большую плотность, чем фаза водного ацетона, он проходит через водный ацетон и вытекает из корпуса аппарата Сокслета, попадая в колбу, содержащую метиленхлорид и, таким образом, извлекая экстрагированный алоэ-эмодин), после чего экстракционный растворитель заменили 500 мл свежего метиленхлорида и экстракцию продолжали еще 1 час. Водно-ацетонный раствор соли диацереина оставили отстаиваться, затем отделили от фазы метиленхлорида (содержащей следы эмодина) и подкислили до рН 1 разбавленной соляной кислотой для осаждения диацереина. После фильтрования и сушки в вакууме при 60°С диацереин (94 г) содержал менее 4 частей на миллион алоэ-эмодина. Экстракцию можно также остановить, не добавляя свежий метиленхлорид, в тот момент, когда достигнута достаточная для конкретного применения концентрация алоэ-эмодина.

Высокочистый диацереин может быть получен кристаллизацией из уксусной кислоты/уксусного ангидрида (70/9 об./об.).

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения диацереина с содержанием алоэ-эмодина и его моно-, ди- и триацетильных производных в диапазоне от 0 до 5 частей на миллион, в котором водно-органический раствор соли диацереина со слабым основанием экстрагируют растворителем, не смешивающимся или практически не смешивающимся с водой. Способ позволяет получать продукт, содержащий диацереин и до 5 частей на миллион алоэ-эмодина, т.е обеспечивает получение продукта с низким содержанием алоэ-эмодина, и отличается простотой осуществления. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

1. Способ получения диацереина с содержанием алоэ-эмодина и его моно-, ди- и триацетильных производных в диапазоне от 0 до 5 частей на миллион, отличающийся тем, что водно-органический раствор соли диацереина со слабым основанием экстрагируют растворителем, не смешивающимся или практически не смешивающимся с водой.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что слабым основанием является органическое основание, выбираемое из группы, состоящей из триметиламина, триэтиламина, пирролидина, трет-бутиламина, других слабых органических оснований и их смесей.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что водно-органический раствор представляет собой смесь соли диацереина со слабым основанием, воды и смешивающегося с водой растворителя, выбираемого из группы, состоящей из ацетона, метилэтилкетона, метанола, этанола, пропанола, изопропанола, других водорастворимых растворителей и их смесей.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что объемное соотношение воды и смешивающегося с водой органического растворителя находится в диапазоне от 80:20 до 20:80.5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное объемное соотношение находится в диапазоне от 60:40 до 40:60.6. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель экстракции выбирают из группы, состоящей из ацетатов, пропионатов или бутиратов С₂-С₄-спиртов, ароматических углеводородов, алифатических или ароматических галогенированных углеводородов и смесей указанных веществ.7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный растворитель выбирают из группы, состоящей из этилацетата и бутилацетата, толуола, ксилола, метиленхлорида или смесей указанных растворителей.8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что экстракцию проводят в периодическом режиме.9. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что экстракцию проводят в непрерывном режиме.10. Продукт, содержащий диацереин и до 5 частей на миллион алоэ-эмодина, получаемый в соответствии со способом по любому из пп.1-9.