СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-3-ХИНОЛИНКАРБОНИТРИЛОВ Российский патент 2009 года по МПК C07D215/16 C07D495/04 C07C255/27 

Предпосылки создания изобретения

Изобретение относится к способам производства 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов, которые могут служить промежуточными соединениями для синтеза дополнительных аналогов 4-амино-3-хинолинкарбонитрила. Такие замещенные хинолины, а также их фармацевтически приемлемые соли подавляют действие некоторых протеинкиназ (ПК), подавляя тем самым анормальный рост клеток некоторых типов.

Соединения, получаемые по этому изобретению, пригодны, например, для лечения поликистозного заболевания почек, полипов толстого кишечника, рака и инсульта у млекопитающих.

В данной патентной заявке хинолиновая циклическая система будет нумероваться, как показано в формуле, представленной ниже:

Данное изобретение относится также к производству 7-аминотиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрилов, пригодных в качестве промежуточных соединений для синтеза 7-аминотиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрильных аналогов. В данной патентной заявке тиено[3,2-b]пиридиновая циклическая система будет нумероваться, как показано в формуле, представленной ниже:

Исторически существуют несколько способов получения 4-аминозамещенных хинолинов, и два наиболее часто применяемых способа включают внутримолекулярные реакции Фриделя-Крафтса (Friedel-Crafts) или замыкания кольца электроциклизацией N(2-карбоксивинил)анилиновых производных при повышенных температурах. Циклодегидрирование соответствующих амидных субстратов через промежуточные соединения типа Вилсмейера (Vilsmeier) кажется привлекательным, но данные литературы скудны, и в примере, представленном ниже, желаемые аминохинолиновые группы нестабильны в условиях реакции и хлорхинолин предпочтителен [Meth-Cohn, O., Taylor, D.L. (1995) Tetrahedron, 51, 12869].

Подход, описанный здесь, является подходящим благодаря легкости получения цианоацетамидной части из цианоуксусной кислоты, желаемого анилина и соответственно замещенного анилина, который дает в результате карбоциклическое кольцо. В литературе существует один пример, где с 3-хлоранилином проводят реакции через ряд цианоацетамидов с образованием енаминонитрилов, которые подвергают циклизации до 4-аминохинолинов в некоторых случаях. Условия, использованные для получения енаминонитрила, являются гораздо более жесткими, чем условия, описанные в общих чертах здесь, и условия циклизации в некоторых примерах не дают в результате циклодегидрирования [Price, C.C., Boekelheide, V. (1946) J. Am. Chem. Soc., 68, 1246]. Кроме того, соединения, описанные в данном изобретении, имеют значительно отличающиеся виды замещения.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрила, включающему сочетание аминосоединения с цианоуксусной кислотой и кислотным катализатором с получением цианоацетамида; конденсацию цианоацетамида с, необязательно до тетразамещенного, анилином в спиртовом растворителе и триалкилортоформиате с получением 3-амино-2-цианоакриламида, а затем сочетание 3-амино-2-цианоакриламида с оксихлоридом фосфора в ацетонитриле, бутиронитриле, толуоле или ксилоле, необязательно в присутствии катализатора, с получением 4-амино-3-хинолинкарбонитрила.

Данное изобретение относится также к способу получения 7-аминотиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрила, включающему сочетание, необязательно до двухзамещенного, 3-аминотиофена с цианоацетамидом и триалкилортоформиатом в спиртовом растворителе с получением 3-амино-2-цианоакриламида, и сочетание 3-амино-2-цианоакриламида с оксихлоридом фосфора в ацетонитриле, бутиронитриле, толуоле или ксилоле, необязательно в присутствии катализатора, с получением 7-аминотиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрила.

Кроме того, данное изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрила по реакции сочетания аминосоединения с цианоуксусной кислотой и пептидного связующего реагента с получением раствора, фильтрования раствора с получением цианоацетамида; конденсации цианоацетамида с, необязательно до тетразамещенного, анилином, спиртовым растворителем и триалкилортоформиатом с получением алкоксиенаминонитрила; и сочетание алкоксиенаминонитрила с оксихлоридом фосфора с получением 4-амино-3-хинолинкарбонитрила.

Данное изобретение включает способ получения цианоацетамида, включающий сочетание диметилформамида (ДМФА), амина и цианоуксусной кислоты с получением смеси; охлаждение смеси; добавление раствора N,N'-дициклогексилкарбодиимида в ДМФА так, чтобы поддерживать температуру ниже 15°С с получением суспензии; фильтрование суспензии и промывание полученных твердых побочных продуктов с получением фильтрата; добавление воды к фильтрату с получением смеси и фильтрование смеси с получением цианоацетамида.

Следующие детали эксперимента представлены для того, чтобы помочь пониманию изобретения, и не предназначены для ограничения каким-либо образом данного изобретения, представленного в формуле изобретения, которая следует за этим.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение представляет простой в осуществлении способ производства 4-амино-3-хинолинкарбонитрилов, необязательно, с заместителями в 5, 6, 7 и 8 положениях с высоким выходом и высокой чистотой, включающий:

(а) получение цианоацетамида;

(b) получение 3-амино-2-цианоакриламида, необязательно, замещенных анилинов с использованием цианоацетамида и триалкилортоформиата и

(с) циклодегидрирование 3-амино-2-цианоакриламида, полученного, как представлено выше, с оксихлоридом фосфора в подходящем растворителе с добавлением третично-аминовых оснований или спиртов.

Методология, описанная здесь, дает функционализированный анилин, содержащий заместители, которые делают возможной внутримолекулярную циклизацию в условиях дегидрирования.

В последовательности, представленной ниже, описано изобретение, заявляемое здесь.

где

R¹ и R², каждый независимо, представляют водород, алкил из 1-6 атомов углерода, замещенный и незамещенный арил; и

R³, R⁴, R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют водород, гидрокси, галоген, алкил из 1-6 атомов углерода, алкенил из 2-6 атомов углерода, алкинил из 2-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, -алкоксиалкокси-, галогеналкокси-,

-алкилгетероалкил, необязательно замещенный арил, N-алкилпиперазино, причем алкильная часть состоит из 1-6 атомов углерода, пирролидино, морфолино, пиперазино, -алкокси[(N)-алкилпиперазино], где алкильная и алкоксигруппа состоят из 1-6 атомов углерода, или необязательно замещенный гетероарил.

Цианоацетамид 1 может быть получен из соответствующего амина и цианоуксусной кислоты в толуоле с кислотным катализатором или в тетрагидрофуране (ТГФ) с пептидным связующим веществом при нагревании с обратным холодильником. Примеры, включенные сюда, представляют предпочтительные условия и включают использование 1,03 эквивалента цианоуксусной кислоты по отношению к амину, и 1,3-диизопропилкарбодиимида в ТГФ при 77-80°С. Оптимальная методика позволяет фильтровать суспензии, затем следует разбавление водой, чтобы дать возможность продукту выпасть в осадок, и сбор последнего фильтрованием. Эта процедура обеспечивает почти количественный выход 1 с достаточной чистотой для использования на последующей стадии без дополнительной очистки.

Использование связующего реагента из водорастворимого пептида в ТГФ позволяет осуществить прямое выделение цианоацетамида при обработке водой.

Реакцию конденсации цианоацетамида с, необязательно, до тетразамещенных, анилинами можно произвести с гидрохлоридной солью или свободным основанием анилина с триалкилортоформиатом, используя спиртовые растворители при 20-140°С. Оптимальными условиями этого превращения являются проведение реакции в изопропаноле при 80°С с гидрохлоридной солью или свободным основанием анилина и 2,0-7,0 эквивалентами триэтилортоформиата. Эти условия дают возможность получения осадка продукта 2, который выделяют после фильтрования с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, и его можно использовать на последующей стадии без очистки.

Циклодегидрирование осуществляют с помощью оксихлорида фосфора в ацетонитриле, бутиронитриле, толуоле или ксилоле, необязательно со спиртами или аминовыми основаниями в качестве катализаторов при 80-110°С. Превращение может быть выполнено нагреванием субстрата в ацетонитриле или бутиронитриле с метанолом и оксихлоридом фосфора. Соль продукта выпадает в осадок из реакционной смеси и может быть непосредственно нейтрализована или выделена и нейтрализована в отдельном сосуде с получением 3 с хорошим выходом и высокого качества. Добавление такого основания к реакционной смеси, как пиридин, триэтиламин или диизопропиламин, может значительно ускорить реакцию.

В соответствии с данным изобретением высокий выход и простой в осуществлении способ получения 7-аминотиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрилов с высокой степенью чистоты получают способом, который составляет последовательность, представленную ниже:

где

R¹ и R², каждый независимо, представляют водород, алкил из 1-6 атомов углерода, замещенный и незамещенный арил; и

R³ и R⁴, каждый независимо, представляют водород, галоген, алкил из 1-6 атомов углерода, алкенил из 2-6 атомов углерода, алкинил из 2-6 атомов углерода, -алкилгетероарил, арил или гетероарил.

Реакция конденсации цианоацетамида 1 с 3-аминотиофеном может быть выполнена с гидрохлоридной солью или свободным основанием 3-аминотиофена с триалкилортоформиатом при использовании спиртовых растворителей при 20-140°С. Оптимальными условиями для этого превращения являются проведение реакции в изопропаноле при 80°С с 3-аминотиофеном и 2,0-7,0 эквивалентами триэтилортоформиата. Эти условия дают возможность для выпадения в осадок продукта 4, выделяемого после фильтрования с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, и его можно использовать на последующей стадии без очистки.

Циклодегидрирование выполняют с оксихлоридом фосфора в ацетонитриле, бутиронитриле, толуоле или ксилоле, необязательно со спиртами или аминовыми основаниями в качестве катализатора, при 80-110°С. Оптимальной процедурой для этого превращения является нагревание субстрата в ацетонитриле с оксихлоридом фосфора. Продукт, соль, выпадает в осадок из реакционной смеси и может быть непосредственно нейтрализован или выделен и нейтрализован в отдельном сосуде с получением 7-аминотиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрилов формулы 5 с хорошим выходом и высоким качеством. Описанный маршрут 1 показан с использованием примеров 4, 6, 42, 43, 44 и 45.

Описанный маршрут 2 показан с использованием примеров 4, 46, 47, 48, 49 и 50.

В некоторых воплощениях данного изобретения цианоуксусную кислоту используют в количестве 1-1,5 эквивалента по отношению к амину с предпочтительной концентрацией, равной 1,03 эквивалента.

В некоторых воплощениях данного изобретения, необязательно до тетразамещенного, анилин является гидрохлоридной солью. В другом воплощении, необязательно до тетразамещенного, анилин является свободным основанием.

Определения

Для удобства здесь собраны некоторые термины, используемые в данном описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения.

Термин «алкил» относится к радикалу из насыщенных алифатических групп, включающему алкильные группы с прямой цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильным (алициклическим) группам, замещенным алкилом циклоалкильным группам и замещенным циклоалкилом алкильным группам. В предпочтительном воплощении алкил с прямой или разветвленной цепью имеет 6 или менее атомов углерода в своей боковой цепи. Термин «алкил» может быть использован отдельно или в виде части химического названия, как, например, «триалкилортоформиат».

Термины «алкенил» и алкинил» относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по длине и возможному замещению алкилам, описанным выше, но которые содержат, по меньшей мере, одну двойную или тройную углерод-углеродную связь, соответственно.

Термин «алкокси», как он использован здесь, относится к алкильной группе, которой дано определение выше, имеющей соединенный с ней кислородный радикал. Представленные алкоксильные группы включают метокси, этокси, пропилокси, трет-бутокси и тому подобное. Термин алкокси могут быть использован отдельно или в виде части химического названия, как, например, «алкоксиенаминонитрил».

Аналогичные замещения могут быть произведены у алкенильных и алкинильных групп с получением, например, алкениламинов, алкиниламинов, алкениламидов, алкиниламидов, алкенилиминов, алкинилиминов, тиоалкенилов, тиоалкинилов, карбонилзамещенных алкенилов или алкинилов, алкениоксилов, алкиноксилов, металлоалкенилов и металлоалкинилов.

Термин «арил», в соответствии с описанием, включает 4-, 5-, 6-, 7- и 10-членные карбоциклические моноциклические или конденсированные полициклические ароматические группы, которые могут быть замещенными или незамещенными.

Термин «гетероарил» относится к 4-10-членной ароматической циклической структуре, которая включает в структуре цикла от одного до четырех гетероатомов. Гетероарилы включают, но не ограничиваются этим, пирролидин, оксолан, тиолан, пиперидин, пиперазин, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин, и морфолин.

Термин «гетероатом», в соответствии с описанием, означает атом любого элемента, помимо углерода или водорода. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород, сера, фосфор и селен.

Термин «галоген» относится к атому фтора, хлора, брома и йода.

В соответствии с описанием, термин «замещенный», как предполагается, включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте допустимые заместители органических соединений включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Допустимые заместители могут представлять один заместитель или более, одинаковых или разных, для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любые допустимые заместители органических соединений, описанные здесь, которые замещают валентности гетероатомов. Данное изобретение не ограничено определенными допустимыми заместителями органических соединений.

В соответствии с описанием кислотные и щелочные катализаторы данного изобретения включают вещество, которое повышает скорость реакции без изменения общей стандартной энергии Гиббса при реакции. При предпочтительном воплощении кислотные и щелочные катализаторы включают, например, пиридин и 3-нитрофенилбороновую кислоту.

В соответствии с описанием, связующий пептидный реагент включает, например, 1,3-диизопропилкарбодиимид, 1,3-[(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорид и дициклогексилкарбодиимид (ДЦК; DCC).

В соответствии с описанием, спиртовой растворитель является жидкостью или гомогенной смесью жидкостей, в которой экстрагируемое(ые) вещество(а) и возможный(ые) модификатор(ы) может(гут) быть растворены с образованием растворенной фазы. При одном из воплощений спиртовым растворителем является, например, этиленгликоль, метанол, изопропанол или бутанол. При предпочтительном воплощении спиртовым растворителем является изопропанол.

В соответствии с описанием, стадию конденсации данного изобретения осуществляют при температуре 10-200°С. В более предпочтительном воплощении температура составляет 140°С. В другом предпочтительном воплощении температура составляет 80°С.

При одном из некоторых воплощений данного изобретения спирт является катализатором. В другом воплощении аминовое основание является катализатором.

В одном из воплощений данного изобретения пептидный связующий реагент водорастворим.

Пример 1

(3-хлор-4-фтор)-2-цианоацетамид

В 5-литровую круглодонную колбу в атмосфере N₂, оборудованную монтируемой сверху мешалкой, холодильником, термопарой и 500-мл капельной воронкой, загружали цианоуксусную кислоту (150 г, 1,77 моль), 3-хлор-4-фторанилин (250 г, 1,72 моль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (750 мл). Смесь нагревали до 75°С. По каплям в течение 25 минут добавляли раствор 1,3-диизопропилкарбодиимида (221,6 г, 275 мл, 1,77 моль) в ТГФ (50 мл) при 75-79°С. В конце добавления из раствора выпадала в осадок диизопропилмочевина. Суспензию перемешивали в течение часа, затем охлаждали до 13°С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали ТГФ (2×250 мл). Фильтрат переносили в 2-л капельную воронку и твердые вещества удаляли.

В 12-литровую круглодонную колбу, оборудованную смонтированной сверху мешалкой и термопарой, загружали воду (4250 мл) при 15°С. Фильтрат, указанный выше, медленно добавляли в воду в течение 25 минут с образованием белой суспензии. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.

Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (2×250 мл) и сушили в вакууме (50 мм Hg) при 45°С с получением (3-хлор-4-фтор)-2-цианоацетамида в виде твердого вещества белого цвета (294,5 г, 81% выход, >99% чистоты по ВЭЖХ, т.пл. 155,7-157°С). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 10,4 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,5-7,3 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н).

Пример 2

(3-Хлор-4-фтор)-2-цианоацетамид

В 500-миллилитровую круглодонную колбу в атмосфере N₂, оборудованную монтируемой сверху мешалкой, холодильником, термопарой и 100-мл капельной воронкой, загружали 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (21,17 г, 0,11 мл) и ТГФ (140 мл). В капельную воронку добавляли раствор цианоуксусной кислоты (10,03 г, 0,118 моль) и 3-хлор-4-фторанилин (15,44 г, 0,106 моль) в ТГФ (60 мл) и добавляли в реакционную колбу при 25-45°С. В конце добавления реакционная смесь становилась прозрачным раствором. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем медленно выливали в воду (500 мл) с образованием белой суспензии. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме (50 мм Hg) при 45°С с получением (3-хлор-4-фтор)-2-цианоацетамида в виде твердого вещества белого цвета (21,27 г, 94% выход, 97,5% по ВЭЖХ). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 10,4 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,5-7,3 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н).

Пример 3

(3-Хлор-4-фтор)-2-цианоацетамид

В 500-миллилитровую круглодонную колбу в атмосфере N₂, оборудованную монтируемой сверху мешалкой, насадкой Дина-Старка, холодильником, термопарой, загружали цианоуксусную кислоту (28,04 г, 0,33 моль), 3-хлор-4-фторанилин (40,0 г, 0,28 моль), 3-нитрофенилбороновую кислоту (2,28 г, 0,014 моль) и толуол (200 мл). Смесь нагревали до кипения c обратным холодильником и воду собирали в ловушку Дина-Старка. Через 5,5 часов тонкослойная хроматография (ТСХ) показала полное израсходование анилина. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры (КТ) с образованием розовой суспензии. Твердые вещества отделяли фильтрованием, промывали МТБЭ (2×200 мл) и сушили с получением (3-хлор-4-фтор)-2-цианоацетамида в виде твердого вещества бледно-розового цвета (46,40 г, 79% выход, 96,7% по ГХ-МС). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 10,4 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,5-7,3 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н).

Пример 4

2-Циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамид

2,4-Дихлор-5-метоксианилин (5,00 г, 26 ммоль) и цианоуксусную кислоту (2,28 г, 26,8 ммоль) смешивали в 50 мл тетрагидрофурана до тех пор, пока не образовывался раствор. Этот раствор нагревали до кипения с обратным холодильником и по каплям добавляли 1,3-диизопропилкарбодиимид (4,2 мл, 26,8 ммоль). Через 30 минут смесь охлаждали до ˜15°С на ледяной бане. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали тетрагидрофураном. Фильтрат медленно выливали в воду и перемешивали в течение 30 минут. Белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и затем растворяли в 500 мл этилацетата. Раствор сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 5,9 г (88%) 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 180-181°С; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,84 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н).

МС(ЭС) m/z 257,0, 259,0(М-Н)^-

Анализ для С₁₀Н₈Cl₂N₂О₂

Вычислено: С, 46,36; Н, 3,11; N, 10,81

Найдено: С, 46,25; Н, 3,10; N, 10,85.

Альтернативный пример 4

В реакционную колбу загружали диметилформамид (ДМФА) (500 мл), 2,4-дихлор-5-метоксианилин (100 г, 0,52 моль) и цианоуксусную кислоту (46,6 г, 0,55 моль). Смесь охлаждали до 10°С на ледяной бане. В охлажденную смесь по каплям добавляли раствор N,N'-дициклогексилкарбодиимида (119,1 г, 0,58 моль) в ДМФА (240 мл) так, чтобы температура сохранялась ниже 15°С. После того, как добавление завершали, охлаждение прекращали и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Побочный продукт, мочевину, затем удаляли фильтрованием, и осадок промывали дважды ДМФА. К фильтрату добавляли 700 мл воды. Из раствора выпадал твердый продукт. Суспензию охлаждали до 5°С и выдерживали в течение, по меньшей мере, 30 минут. Продукт собирали фильтрованием и промывали водой, а затем сушили в вакууме при 60°С с получением 127,08 г твердого вещества светлого желто-коричневого цвета.

Пример 5

2-Циано-N-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамид

3,4,5-Триметоксианилин (10,00 г, 54,6 ммоль) и цианоуксусную кислоту (4,78 г, 56,19 ммоль) смешивали в 100 мл тетрагидрофурана и нагревали с обратным холодильником. К полученному раствору добавляли по каплям 1,3-диизопропилкарбодиимид (8,8 мл, 56,29 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и твердое вещество собирали фильтрованием, промывая тетрагидрофураном. Фильтрат медленно выливали в воду и перемешивали в течение 30 минут. Белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением 2,58 г 2-циано-N-(3,4,5-триметоксифенил)ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 146-147°С; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,61 (с, 3Н), 3,74 (с, 6Н), 3,86 (с, 2Н), 6,90 (с, 2Н), 10,23 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 251,1 (М+Н)⁺

Анализ для С₁₂Н₁₄N₂О₄

Вычислено: С, 57,59; Н, 5,64; N, 11,19

Найдено: С, 57,24; Н, 5,67; N, 11,08.

Пример 6

2-(3-Хлорпропокси)-1-метокси-4-нитробензол

Смесь 2-метокси-5-нитрофенола (16,90 г, 100 ммоль), 3-хлорпропил-п-толуолсульфоната (29,2 г, 120 ммоль) и карбоната калия (27,0 г, 195 ммоль) в 160 мл N,N-диметилформамида нагревали и выдерживали при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и перекристаллизовывали из гексана и этилацетата с получением 4,68 г 2-(3-хлорпропокси)-1-метокси-4-нитробензола в виде первой порции не совсем белых кристаллов. Вторую порцию из 11,10 г получали из маточной жидкости. Оставшийся раствор концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью гексан:этилацетат 4:1 с получением 1,31 г 2-(3-хлорпропокси)-1-метокси-4-нитробензола в виде не совсем белых кристаллов, т.пл. 85-87°С; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 2,23 (м, 2Н), 3,79 (т, J=6 Гц, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 4,21 (т, J=6 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=9,2 Гц, 1Н);

МС(ЭС) m/z 246,1; 248,1(М+Н)⁺

Анализ для С₁₀Н₁₂ClNO₄

Вычислено: С, 48,89; Н, 4,92; N, 5,70

Найдено: С, 49,09; Н, 4,68; N, 5,62.

Альтернативный пример 6

2-метокси-5-нитрофенол (50 г, 0,30 моль) объединяли с 250 мл изопропилового спирта. К смеси добавляли 1N раствор гидроксида натрия, 310 мл (0,31 моль) с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 40°С. После того, как добавление завершали, смесь перемешивали в течение, по меньшей мере, 30 минут. В реакционную смесь затем загружали 1-бром-3-хлорпропан (93,1 г, 0,59 моль) одной порцией. Смесь нагревали до 75°С и периодически контролировали по высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Через 8 часов нагревание прекращали, и реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры в течение ночи. Продукт постепенно выпадал в осадок из смеси в виде твердого вещества светло-желтого/желто-коричневого цвета. Добавляли воду, 200 мл, одной порцией, и полученную суспензию перемешивали в течение, по меньшей мере, 30 минут. Суспензию фильтровали и промывали водой. Из влажного неочищенного продукта готовили суспензию в 650 мл метанола и нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока твердые вещества растворялись или по большей части растворялись. Раствору давали постепенно остыть при перемешивании при комнатной температуре в течение 3-5 часов или более. Смесь затем охлаждали до 10-15°С и выдерживали в течение, по меньшей мере, 30 минут. Твердые вещества отфильтровывали и промывали холодным метанолом. Продукт затем сушили в вакууме с получением 60,3 г 2-(3-хлорпропокси)-1-метокси-4-нитробензола.

Пример 7

3-(3-Хлорпропокси)-4-метоксианилин

Смесь 2-(3-хлорпропокси)-1-метокси-4-нитробензола (2,15 г, 8,77 ммоль) и дигидрата хлорида олова (II) (6,1 г, 27,11 ммоль) в 50 мл этилацетата нагревали с обратным холодильником в течение 6,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в 250 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 40 минут дополнительно добавляли этилацетат и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью гексан:этилацетат 1:1 с получением 753 мг 3-(3-хлорпропокси)-4-метоксианилина в виде масла темно-коричневого цвета; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 2,13 (м, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,78 (т, J=6 Гц, 2Н), 3,96 (т, J=6 Гц, 2Н), 4,77 (шир. с, 2Н), 6,10 (дд, J=8,2 Гц, 1Н), 6,29 (д, J=2 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=8 Гц, 1Н);

МС(ЭС) m/z 216,1, 218,1 (М+Н)⁺.

Пример 8

1-Этокси-2-йод-4-нитробензол

Суспензию 2-йод-4-нитрофенола (21 г, 79,2 ммоль) [ист: Kometani, T.; Watt, D.S.; Ji, T., Tetrahedron Lett. (1985), 26(17), 2043], этилйодида (9 мл, 0,48 моль) и карбоната калия (40,7 г, 0,3 моль) в 100 мл N,N-диметилформамида нагревали и выдерживали при 70°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат. Неорганические соли отфильтровывали и промывали этилацетатом. Органические вещества трехкратно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. При концентрировании фильтрата выпадало твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывали и промывали гексанами с получением 5,2 г 1-этокси-2-йод-4-нитробензола в виде белых кристаллов. Концентрирование фильтрата дает дополнительно 11,3 г желаемого продукта, т.пл. 81-83°С; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,42 (т, 3Н), 4,26 (кв., 2Н), 7,18 (д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 8,55 (д, 1Н)

Анализ для С₈Н₈INO₃

Вычислено: С, 32,79; Н, 2,75; N, 4,78

Найдено: С, 32,71; Н, 2,58; N, 4,53.

Пример 9

(4-Этокси-3-йодфенил)амин

Суспензию железа (3,81 г, 0,70 ммоль) и хлорида аммония (5,47 г, 102 ммоль) в 80 мл этанола и 25 мл воды нагревали с обратным холодильником. Порциями добавляли 1-этокси-2-йод-4-нитробензол (5,0 г, 20 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Горячую смесь фильтровали через целит, промывая горячим этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и обрабатывали этилацетатом и водой. Органический слой экстрагировали, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Удаление растворителя в вакууме давало 5,1 г (4-этокси-3-йодфенил)амина в виде масла светло-коричневого цвета; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,30 (с, 3Н), 3,89 (кв., 2Н), 4,82 (шир. с, 2Н), 6,53 (дд, 1Н), 6,72 (д, 1H), 7,11 (д, 1Н);

МС(ЭС) m/z 263,9(М+Н)⁺

Анализ для С₈Н₁₀INO

Вычислено: С, 36,52; Н, 3,83; N, 5,32

Найдено: С, 36,84; Н, 3,71; N, 4,96.

Пример 10

2-Йод-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол

Суспензию 2-йод-4-нитрофенола (15,5 г, 58,7 ммоль) [ист: Kometani, T.; Watt, D.S.; Ji, T., Tetrahedron Lett. (1985), 26(17), 2043], 2-хлорэтилметилового эфира (10,69 мл, 117 ммоль), карбоната калия (16,8 г, 117 ммоль) и йодида натрия (100 мг) в 160 мл N,N-диметилформамида нагревали при 70-80°С в течение 4 часов. Дополнительно добавляли 5,35 мл 2-хлорэтилметилового эфира и реакционную смесь нагревали до тех пор, пока тонкослойная хроматография (ТСХ) не показывала отсутствие фенола. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Твердые вещества распределяли между этилацетатом и 1 N гидроксидом натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом от гексана до 50% этилацетата в гексане. Полученное масло перекристаллизовывали из эфира с получением 7,5 г 2-йод-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензола в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 35-36°С; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,37 (с, 3Н), 3,74 (т, 2Н), 4,33 (т, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н)

Анализ для С₉Н₁₀INO₄

Вычислено: С, 33,46; Н, 3,12; N, 4,34

Найдено: С, 34,39; Н, 3,11; N, 4,41.

Пример 11

[3-Йод-4-(2-метоксиэтокси)фенил]амин

Суспензию железа (3,89 г, 69,7 ммоль), хлорида аммония (5,0 г, 93,5 ммоль) в 100 мл этанола и 28 мл воды нагревали с обратным холодильником. Добавляли 2-йод-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол (7,5 г, 23,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит (Celite), промывали этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме до тех пор, пока не появлялся осадок. Осадок удаляли фильтрованием через магнезол (Magnesol) и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4,0 г [3-йод-4-(2-метоксиэтокси)фенил]амина в виде масла; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,33 (с, 3Н), 3,62 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 5,01 (д, 2Н), 6,55 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 294,0(М+Н)⁺

Анализ для С₉Н₁₂INO₂

Вычислено: С, 36,88; Н, 4,13; N, 4,78

Найдено: С, 37,28; Н, 4,29; N, 4,80.

Пример 12

3,4-Диметоксианилино-N-(диметил)-2-циано-2-пропенамид

3,4-Диметоксианилин (1,50 г, 0,010 моль), диметиламиноцианоацетамид (1,50 г, 0,013 моль) и триэтилортоформиат (2 мл, 0,012 моль) смешивали в этиленгликоле (10 мл) и раствор нагревали с обратным холодильником. Раствор перемешивали в течение 5 часов, затем ему давали остыть до комнатной температуры, пока не образовывался осадок. Добавляли воду (120 мл) и суспензию фильтровали. Влажные твердые вещества суспендировали в дихлорметане (100 мл), перемешивали с сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 3,4-диметоксианилино-N-(диметил)-2-циано-2-пропенамида в виде твердого вещества серого цвета (1,54 г, 57% выход, 88% чистоты по ГХ). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 10,9 (д, J=21 Гц, 1Н), 8,23 (д, J=21 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,9-6,9 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 3,03 (шир. с, 6Н)

Пример 13

3,4-Диметоксианилино-N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-циано-2-пропенамид

3,4-Диметоксианилин (0,30 г, 0,002 моль) и (3-хлор-4-фтор)-2-цианоацетамид (0,50 г, 0,0024 моль) и триэтилортоформиат (2 мл, 0,012 моль) смешивали в этиленгликоле (4 мл) и нагревали с обратным холодильником. Раствор перемешивали в течение 1,5 часов, затем ему давали остыть до ˜50°С и добавляли воду (15 мл). Суспензии давали остыть до комнатной температуры и твердые вещества отделяли фильтрованием, промывали МТБЭ (2×15 мл) с получением 3,4-диметоксианилино-N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-циано-2-пропенамида в виде твердого вещества бежевого цвета (0,55 г, 93% чистоты по ЖХМС): ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): 11,3 (д, J=15 Гц, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,70 (д, J=15 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,6-7,57 (м, 1Н), 7,51 (д, J=9 Гц, 1Н), 7,38 (т, J=9 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1H), 6,97 (д, J=8 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,03 (шир. с, 6Н).

Пример 14

4-Бром-3-этоксианилино-(N-3-хлор-4-фторфенил)-2-циано-2-пропенамид

В 2-л круглодонную колбу в атмосфере N₂, оборудованную смонтированной сверху мешалкой, холодильником, термопарой и 100-мл капельной воронкой, загружали (3-хлор-4-фтор)-2-цианоацетамид (100 г, 0,47 моль), 4-бром-3-этоксианилина гидрохлорид (100,4 г, 0,40 моль) и изопропанол (500 мл). Добавляли триэтилортоформиат (64 мл, 57 г, 0,38 моль) и суспензию нагревали до 72°С. Через 1,5 часа приливали следующую аликвотную часть триэтилортоформиата (64 мл, 57 г, 0,38 моль) и продолжали нагревание с обратным холодильником. Еще через 2 часа при кипении с обратным холодильником добавляли третью аликвотную часть триэтилортоформиата (64 мл, 57 г, 0,38 моль) и нагревание продолжали в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и осадок собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали изопропанолом (2×100 мл) и сушили в вакууме (45°С, 50 мм Hg) с получением 4-бром-3-этоксианилино-(N-3-хлор-4-фторфенил)-2-циано-2-пропенамида в виде твердого вещества не совсем белого цвета (136,5 г, 70% выход, >97,5% чистоты по ВЭЖХ, т.пл. 226-228°С). ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): 11,3 (д, J=15 Гц, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 8,70 (д, J=15 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,6-7,57 (м, 1Н), 7,51 (д, J=9Гц, 1Н), 7,38 (т, J=9 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,97 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,14 (кв., J=9 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=9 Гц, 3Н).

Пример 15

3-Фтор-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (1,00 г, 3,86 ммоль) в 200 мл изопропанола добавляли 3-фтор-п-анизидин (0,60 г, 4,25 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником с получением прозрачного желтого раствора. К этому раствору по каплям добавляли триэтилортоформиат (1,72 мл, 10,34 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли дополнительно 2 мл триэтилортоформиата, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Дополнительно добавляли 2 мл триэтилортоформиата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры, и белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали изопропанолом и сушили в течение ночи при ˜40°С под пониженным давлением. Очистка суспензии в горячем этилацетате с последующим добавлением холодного гексана давала 1,08 г (68%) 3-фтор-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 275-276°С; МС 408,1; 410,1 (М-Н)^-.

Анализ для С₁₈Н₁₄Cl₂FN₃О₃

Вычислено: С, 52,70; Н, 3,44; N, 10,24

Найдено: С, 52,44; Н, 3,26; N, 10,14.

Пример 16

3-(3-Хлорпропокси)-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (738 мг, 2,84 ммоль) в 100 мл изопропанола добавляли 3-(3-хлорпропокси)-4-метоксианилин (611 мг, 2,84 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли триэтилортоформиат (3,0 мл, 18,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Теплую смесь фильтровали и собранное твердое вещество белого цвета промывали изопропанолом с получением 610 мг 3-(3-хлорпропокси)-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида, т.пл. 185-192°С; МС(ЭС) m/z 482,1, 484,2, 486,0 (М-Н)^-.

Анализ для С₂₁Н₂₀Cl₃N₃О₄

Вычислено: С, 52,03; Н, 4,16; N, 8,67

Найдено: С, 51,89; Н, 4,11; N, 8,53.

Пример 17

3-Бром-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (900 мг, 3,46 ммоль) в 100 мл изопропанола добавляли 3-бром-4-метоксианилин (700 мг, 3,46 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли триэтилортоформиат (3,3 мл, 19,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Теплую смесь фильтровали и собранное твердое вещество белого цвета промывали изопропанолом с получением 376 мг 3-бром-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида, т.пл. >250°С; МС(ЭС) m/z 467,7; 469,9; 471,7 (М-Н)^-.

Анализ для С₁₈Н₁₄BrCl₂N₃О₃

Вычислено: С, 45,89; Н, 3,00; N, 8,92

Найдено: С, 45,75; Н, 2,77; N, 8,78.

Пример 18

3-Бром-4-этоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (715 мг, 2,74 ммоль) в 50 мл изопропанола добавляли 3-бром-4-этоксианилин (586 мг, 2,71 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли триэтилортоформиат (2,7 мл, 16,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Теплую смесь фильтровали и собранное твердое вещество белого цвета промывали изопропанолом с получением 666 мг 3-бром-4-этоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида, т.пл. >250°С; МС(ЭС) m/z 482,0; 484,0; 486,0 (М-Н)^-.

Анализ для С₁₉Н₁₆BrCl₂N₃О₃

Вычислено: С, 47,04; Н, 3,32; N, 8,66

Найдено: С, 46,64; Н, 3,40; N, 8,59.

Пример 19

4-Бром-3-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (6,1 г, 23,5 ммоль) в 500 мл изопропанола добавляли 5-амино-2-броманизол (5,0 г, 24,8 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником с получением прозрачного желтого раствора. К этому раствору по каплям добавляли триэтилортоформиат (10,6 мл, 63,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Дополнительно добавляли 10,6 мл триэтилортоформиата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали изопропанолом и этилацетатом, а затем сушили в течение ночи при ˜40°С под пониженным давлением с получением 8,1 г (73%) 4-бром-3-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. >250°С; МС(ЭС) m/z 470,0; 472,0 (М+Н)⁺.

Анализ для С₁₈Н₁₄BrCl₂N₃О₃

Вычислено: С, 45,89; Н, 3,00; N, 8,92.

Пример 20

2-Циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(3-йод-4-метоксифенил)амино]проп-2-енамид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (5,00 г, 19,30 моль) в 400 мл изопропанола в атмосфере N₂ добавляли 3-йод-п-анизидин (5,80 г, 23,16 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником с получением прозрачного желтого раствора. К этому раствору по каплям добавляли триэтилортоформиат (8,60 мл, 52,11 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Дополнительно добавляли 10 мл триэтилортоформиата и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и твердое вещество белого цвета собирали фильтрованием, промывали изопропанолом и сушили в течение ночи при ˜40°С под пониженным давлением. Очистка суспендированием в горячем этилацетате с последующим добавлением холодного гексана давала 8,50 г (85%) 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(3-йод-4-метоксифенил)амино]проп-2-енамида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 289-290°С; МС(ЭС) m/z 516,7 (М-Н)^-.

Анализ для С₁₈Н₁₄Cl₂IN₃О₃

Вычислено: С, 41,73; Н, 2,72; N, 8,11

Найдено: С, 40,66; Н, 2,94; N, 7,90.

Пример 21

4-Этокси-3-фторанилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (5,9 г, 22,7 ммоль) в 400 мл изопропанола добавляли 4-этокси-3-фторанилин (3,7 г, 23,8 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником с получением прозрачного раствора. К этому раствору по каплям добавляли триэтилортоформиат (11,6 мл, 69,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Дополнительно по каплям добавляли триэтилортоформиат (11,6 мл, 69,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 42 часов. Смеси давали остыть до комнатной температуры и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили в вакууме при 40°С с получением 6,4 г (67%) 4-этокси-3-фторанилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида в виде твердого вещества серого цвета, т.пл. 245-247°С; МС 424,1; 426,1 (М+Н)⁺.

Анализ для С₁₉Н₁₆Cl₂FN₃О₃

Вычислено: С, 53,79; Н, 3,80; N, 9,90

Найдено: С, 53,39; Н, 3,97; N, 9,69.

Пример 22

2-Циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-(тиен-3-иламино)проп-2-енамид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (1,57 г, 0,06 ммоль) в 200 мл изопропанола добавляли 3-аминотиофен (600 мг, 6,06 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли триэтилортоформиат (6,5 мл, 39,1 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Дополнительно добавляли 3-аминотиофен (214 мг, 2,16 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Дополнительно добавляли 3-аминотиофен (100 мг, 1,01 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смеси давали остыть до комнатной температуры и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали изопропанолом с получением 572 мг (26%) 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-(тиен-3-иламино)проп-2-енамида в виде твердого вещества желто-коричневого цвета, т.пл. >250°С; МС 366,0; 368,2 (М-Н)^-.

Анализ для С₁₅Н₁₁Cl₂N₃О₂S - 1,0 Н₂О

Вычислено: С, 46,64; Н, 3,39; N, 10,88

Найдено: С, 46,37; Н, 2,94; N, 10,60.

Пример 23

2-Циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(4-этокси-3-йодфенил)амино]акриламид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (5,44 г, 21,0 ммоль) в 350 мл изопропанола в атмосфере N₂ добавляли (4-этокси-3-йодфенил)амин (5,0 г, 19,30 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли триэтилортоформиат (8,53 мл, 51,30 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и желтое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали изопропанолом и сушили в течение ночи при ˜40°С под пониженным давлением с получением 5,46 г (54%) 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(4-этокси-3-йодфенил)амино]проп-2-енамида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. >245°С; МС (ЭС и ОИ) m/z 531,01(М)⁺.

Анализ для С₁₉Н₁₆Cl₂IN₃О₃

Вычислено: С, 42,88; Н, 3,03; N, 7,90

Найдено: С, 42,99; Н, 2,97; N, 7,74.

Пример 24

2-Циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-{[3-йод-4-(2-метоксиэтокси)фенил]амино}акриламид

Суспензию 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (3,2 г, 12,4 ммоль) и [3-йод-4-(2-метоксиэтокси)фенил]амина (4,0 г, 13,7 ммоль) в 350 мл изопропанола нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли триэтилортоформиат (5,6 мл, 33,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Дополнительно по каплям добавляли триэтилортоформиат (2,0 мл, 12,0 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали остыть до комнатной температуры и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали изопропанолом, диэтиловым эфиром и этилацетатом, а затем сушили в вакууме с получением 5,5 г 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-{[3-йод-4-(2-метоксиэтокси)фенил]амино}акриламида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 209-210°С; МС(ЭС) 560,0; 562,1 (М-Н)^-.

Анализ для С₂₀Н₁₈Cl₂IN₃О₄

Вычислено: С, 42,73; Н, 3,23; N, 7,47

Найдено: С, 43,04; Н, 3,07; N, 7,28.

Пример 25

2-Циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(3-бром)фенил)амино]акриламид

Суспензию 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (3,0 г, 11,5 ммоль) и 3-броманилина (1,3 мл, 11,9 ммоль) в 250 мл изопропанола нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли триэтилортоформиат (12 мл, 72,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали слегка остыть и твердое вещество собирали фильтрованием еще теплого раствора, промывали изопропанолом и диэтиловым эфиром с получением 2,05 г 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(3-бром)фенил)амино]акриламида в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. >250°С; МС(ЭС) 437,8; 439,7; 441,8 (М-Н)^-.

Анализ для С₁₇Н₁₂BrCl₂N₃О₂

Вычислено: С, 46,29; Н, 2,74; N, 9,53

Найдено: С, 46,33; Н, 2,73; N, 9,40.

Пример 26

6-Бром-[7-этокси-4-(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил

В 22-л круглодонную колбу в атмосфере N₂, оборудованную смонтированной сверху мешалкой, термопарой, холодильником и 1000-мл капельной воронкой, загружали 4-бром-3-этоксианилино-(N-3-хлор-4-фторфенил)-2-циано-2-пропенамид (1000 г, 2,29 моль), метанол (40 мл) и ацетонитрил (7,50 л). Суспензию нагревали до 80-82°С. В капельную воронку загружали фосфора оксихлорид (740 г, 4,83 моль) и добавляли в течение 30 минут. Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов до тех пор, пока присутствовало <3% исходных веществ по ВЭЖХ. Смесь охлаждали до 0-10°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (3×0,63 кг) и сушили на фильтре-воронке в течение 2 часов. В 50-л круглодонную колбу, оборудованную смонтированной сверху мешалкой, термопарой, холодильником и 1000-мл капельной воронкой, загружали осадок с фильтра, указанный выше. Добавляли ТГФ (4,44 кг) и суспензию нагревали до 35-40°С. В колбе смешивали 28% гидроксид аммония (0,63 кг) и воду (2 кг) и переносили в капельную воронку. К суспензии в ТГФ добавляли раствор гидроксида аммония в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже 55°С. Добавляли воду (10 кг) в течение 25 минут, затем полученную суспензию охлаждали до 15-20°С. Осадок собирали фильтрованием, затем промывали горячей водой (3×1 кг), ацетонитрилом (2×1 кг) и сушили в вакууме (55 мм Hg, 65°С) с получением 6-бром-[7-этокси-4-(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета (806 г, 84% выход, >96% чистоты по ВЭЖХ, т.пл. 213-215°С. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,7 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,40-6,91 (м, 5Н), 4,18 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 1,56 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

Пример 27

6-бром-[7-этокси-4-(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил

В 250-мл круглодонную колбу в атмосфере N₂, оборудованную смонтированной сверху мешалкой, термопарой, холодильником и 10-мл капельной воронкой, загружали 4-бром-3-этоксианилино-(N-3-хлор-4-фторфенил)-2-циано-2-пропенамид (10,0 г, 0,023 моль), пиридин (3,80 г, 0,048 моль) и толуол (100 мл). Суспензию нагревали до 110°С. В капельную воронку загружали фосфора оксихлорид (4,4 мл, 0,047 моль) и добавляли в течение 3,75 часа. Нагревали в течение 0,25 часа до тех пор, пока присутствовало <3% исходных веществ по ВЭЖХ, затем суспензии давали остыть до комнатной температуры. К реакционной смеси медленно добавляли воду (50 мл), затем смесь подщелачивали добавлением 50% водного раствора гидроксида натрия. Суспензию охлаждали до 10-15°С и осадок собирали фильтрованием, затем промывали водой (2×10 мл), толуолом (2×10 мл) и сушили в вакууме (55 мм Hg, 65°С) с получением 6-бром-[7-этокси-4-(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета (6,90 г, 72% выход, >92,2% чистоты по ВЭЖХ). ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,7 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,40-6,91 (м, 5Н), 4,18 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 1,56 (т, J=7,5 Гц, 3Н).

Пример 28

6-бром-[7-этокси-4-(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил

В 5-л круглодонную колбу в атмосфере N₂, оборудованную смонтированной сверху мешалкой, термопарой, холодильником и 500-мл капельной воронкой, загружали 4-бром-3-этоксианилино-(N-3-хлор-4-фторфенил)-2-циано-2-пропенамид (500 г, 1,14 моль), 1-бутанол (15 г, 0,20 моль) и толуол (3,5 л). Суспензию нагревали до 105-108°С. В капельную воронку загружали фосфора оксихлорид (370 г, 2,41 моль) и добавляли к суспензии в течение 10 часов. Нагревали в течение еще 16 часов до тех пор, пока присутствовало <3% исходных веществ по ВЭЖХ. Смесь охлаждали до 0-10°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали толуолом (2×0,3 кг) и осадок на фильтре сушили на фильтре-воронке в течение 2 часов.

В 12-л круглодонную колбу, оборудованную смонтированной сверху мешалкой, термопарой, холодильником и 1000-мл капельной воронкой, загружали осадок с фильтра, указанный выше. Добавляли ТГФ (2,22 кг) и суспензию нагревали до 35-40°С. В колбе смешивали 28% гидроксид аммония (0,63 кг) и воду (1 кг) и переносили в капельную воронку. К суспензии в ТГФ добавляли раствор гидроксида аммония в течение 30 минут, поддерживая температуру ниже 55°С. Добавляли воду (5 кг) за 25 минут, затем полученную суспензию охлаждали до 15-20°С. Осадок собирали фильтрованием, затем промывали горячей водой (3×1 кг), ацетонитрилом (2×0,4 кг) и сушили в вакууме (55 мм Hg, 65°С) с получением 6-бром-[7-этокси-4-(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества оранжево-желтого цвета (389,1 г, 81% выход, >97,5% чистоты по ВЭЖХ). ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,7 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,40-6,91 (м, 5Н), 4,18 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 1,56 (т, J=7,5 Гц, 3Н)

Анализ для С₁₈Н₁₂BrClFN₃О

Вычислено: С, 51,39; Н, 2,88; N, 9,99

Найдено: С, 51,50; Н, 2,75; N, 10,09.

Пример 29

6,7-Диметокси-4-(N,N-диметиламино)-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 3,4-диметоксианилино-N-(диметил)-2-циано-2-пропенамида (0,500 г, 1,82 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали оксихлоридом фосфора (0,17 мл, 0,28 г, 1,82 ммоль) и нагревали с обратным холодильником. Смесь перемешивали в течение 1 часа и приливали дополнительную аликвотную часть оксихлорида фосфора (0,17 мл, 0,28 г, 1,82 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученный раствор концентрировали в вакууме и перемешивали с водным раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×30 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6,7-диметокси-4-(N,N-диметиламино)-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (0,37 г, 79%, 89% чистоты по ГХ).

Пример 30

6,7-Диметокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 3,4-диметокси-N-(3-хлор-4-фторфенил)-2-циано-2-пропенамида (0,84 г, 2,23 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали оксихлоридом фосфора (0,42 мл, 0,68 г, 4,50 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали с насыщенным раствором карбоната натрия (70 мл). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3×70 мл), объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6,7-диметокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества коричневого цвета (0,74 г, 93%, 95% по ЖХ-МС, 1,3% изомера по ЖХ-МС). ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆).

Пример 31

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 4-этокси-3-фторанилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида (6,28 г, 14,8 ммоль) в 54 мл ацетонитрила и 2,0 мл метанола нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (8,3 мл, 88,8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 17 часов. Полученный раствор концентрировали в вакууме и к остатку добавляли ацетонитрил. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали ацетонитрилом. Твердое вещество суспендировали в тетрагидрофуране и нейтрализовали концентрированным гидроксидом аммония. После перемешивания в течение 30 минут добавляли воду и смесь перемешивали в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой с последующим промыванием диэтиловым эфиром и гексаном 1:1. Твердое вещество светло-желтого цвета сушили в вакууме с получением 2,2 г (37%) 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т.пл. 185-187°С; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,95 (т, J=7 Гц, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,29 (кв., J=7 Гц, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,66-7,81 (м, 2Н), 8,09 (д, J=9 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 9,80 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 406,1; 408,2(М+Н)⁺

Анализ для С₁₉Н₁₄Cl₂FN₃О₂ - 0,4 Н₂О

Вычислено: С, 55,20; Н, 3,61; N, 10,16

Найдено: С, 55,25; Н, 3,53; N, 10,15.

Пример 32

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

К суспензии 3-фтор-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамид (360 мг, 0,88 ммоль) в 40 мл ацетонитрила добавляли 0,1 мл метанола. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,65 мл, 7,0 ммоль) с помощью шприца. Через 2 часа смесь стала прозрачным раствором оранжевого цвета. Этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Через 24 часа реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали холодным ацетонитрилом (20 мл) и затем суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл). И к фильтрату ацетонитрила, и к тетрагидрофурановой суспензии добавляли концентрированный раствор гидроксида аммония (2×25 мл) и смеси перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду (2×400 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Полученные твердые вещества объединяли, промывали горячей водой и сушили под пониженным давлением при ˜40°С в течение ночи с получением 189 мг (55%) 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила в виде кристаллов оранжевого цвета, т.пл. 219-221°С; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,87 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 7,36 (с, 1Н), 7,65-7,80 (м, 2Н), 8,08 (д, J=9 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 392,0; 394,0(М+Н)⁺

Анализ для С₁₈Н₁₂Cl₂FN₃О₂ - 0,5 Н₂О

Вычислено: С, 53,88; Н, 3,27; N, 10,48.

Найдено: С, 54,09; Н, 3,20; N, 10,24.

Пример 33

7-(3-Хлорпропокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 3-(3-хлорпропокси)-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида (462 мг, 0,95 ммоль) в 40 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником и по каплям через шприц добавляли оксихлорид фосфора (0,60 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 10 минут и твердое вещество собирали фильтрованием, промывая водой. Твердое вещество суспендировали в горячем этилацетате и метаноле и затем фильтровали с получением 200 мг 7-(3-хлорпропокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 2,30 (м, 2Н), 3,84 (т, J=6 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 4,32 (т, J=6 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 10,83 (шир. с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 466,1; 468,1(М+Н)⁺.

Пример 34

7-Бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 3-бром-4-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида (4,00 г, 8,50 ммоль) в 200 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником и по каплям через шприц добавляли оксихлорид фосфора (5,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем экстрагировали большим объемом этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Снижали объем фильтрата до тех пор, пока не появлялись твердые вещества. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывая диэтиловым эфиром и гексаном с получением 1,73 г 7-бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества светлого желтовато-коричневого цвета, т.пл. >250°С. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,87 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 7,41 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 449,9; 451,9; 453,9(М-Н)^-

Анализ для С₁₈Н₁₂BrCl₂N₃О₂

Вычислено: С, 47,71; Н, 2,67; N, 9,27

Найдено: С, 47,94; Н, 2,74; N, 9,03.

Пример 35

7-Бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 3-бром-4-этоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида (630 мг, 1,29 ммоль) в 35 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником и по каплям через шприц добавляли оксихлорид фосфора (0,80 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества собирали фильтрованием, промывая насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Твердые вещества перемешивали с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия в течение 1 часа и затем собирали фильтрованием, промывая насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Твердые вещества перекристаллизовывали из метанола и сушили в вакууме с получением 225 мг 7-бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. >250°С. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,47 (т, J=7 Гц, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,32 (кв., J=7 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 10,73 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 466,1; 468,0; 470,1(М+Н)⁺.

Анализ для С₁₉Н₁₄BrCl₂N₃О₂ - 2,0 Н₂О

Вычислено: С, 45,35; Н, 3,61; N, 8,35

Найдено: С, 44,97; Н, 3,17; N, 8,07.

Пример 36

6-Бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-метокси-3-хинолинкарбонитрил

К суспензии (5,13 г, 11 ммоль) 4-бром-3-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида в 400 мл ацетонитрила добавляли 1,5 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (4,10 мл, 44,0 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 26 часов. Дополнительно добавляли оксихлорид фосфора (2,1 мл) и метанол (0,75 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 21 часа. После охлаждения до 0-5°С на ледяной бане твердое вещество собирали фильтрованием, промывали холодным ацетонитрилом (100 мл) и затем суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл). К тетрагидрофурановой суспензии добавляли концентрированный раствор гидроксида аммония и смеси перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду (300 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали горячей водой (46°С), ацетонитрилом и сушили в вакууме в течение ночи с выделением 2,1 г 4-бром-3-метоксианилино-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-2-циано-2-пропенамида. Ацетонитрильный фильтрат и промывную жидкость объединяли и добавляли концентрированный гидроксид аммония. Полученную ацетонитрильную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, этилацетатом и эфиром, затем сушили в вакууме с получением 1,92 г (39%) 6-бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-метокси-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 256-257°С; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,85 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 7,37 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 451,9; 454,0 (М+Н)⁺.

Анализ для С₁₈Н₁₂BrCl₂N₃О₂

Вычислено: С, 47,71; Н, 2,67; N, 9,27

Найдено: С, 47,41; Н, 2,67; N, 9,56.

Пример 37

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-йод-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(3-йод-4-метоксифенил)амино]проп-2-енамида (720 мг, 1,39 ммоль) в 40 мл ацетонитрила добавляли 0,2 мл метанола. Смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям через шприц добавляли оксихлорид фосфора (1,24 мл, 13,9 ммоль). Этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Через 24 часа смесь охлаждали на ледяной бане и твердое вещество собирали фильтрованием, промывая холодным ацетонитрилом (40 мл), и затем суспендировали в тетрагидрофуране (100 мл). Как к ацетонитрильному фильтрату, так и к тетрагидрофурановой суспензии добавляли концентрированный раствор гидроксида аммония (2×50 мл) и смеси перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду (2×800 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Полученные твердые вещества объединяли, промывали горячей водой и сушили под пониженным давлением при ˜40°С в течение ночи с получением 200 мг (29%) 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-йод-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 253-254°С; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,86 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 500,0; 502,1 (М+Н)⁺

Анализ для С₁₈Н₁₂Cl₂IN₃О₂ Н₂О

Вычислено: С, 41,72; Н, 2,72; N, 8,11

Найдено: С, 41,80; Н, 2,52; N, 7,87.

Пример 38

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-йод-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(4-этокси-3-йодфенил)амино]проп-2-енамида (2,0 г, 3,76 ммоль) в 100 мл толуола нагревали с обратным холодильником и по каплям через шприц добавляли оксихлорид фосфора (3,5 мл, 37,6 ммоль). Суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов и дополнительно добавляли оксихлорид фосфора (3,5 мл, 37,6 ммоль), что давало медленное образование темного раствора. Через 72 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество отфильтровывали и промывали толуолом и эфиром. Твердое вещество светло-коричневого цвета сушили под пониженным давлением при ˜40°С в течение ночи с получением 1,47 г (76%) 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-йод-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 213-215°С; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 1,48 (т, 3Н, J=6,9 Гц), 4,32 (кв., 2Н, J=6,9 Гц), 3,88 (с, 3Н), 7,53 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 11,14 (шир. с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 514,1 (М+Н)⁺.

Анализ для С₁₉Н₁₄Cl₂IN₃О₂ - 4,0 HCl

Вычислено: С, 34,58; Н, 2,75; N, 6,37

Найдено: С, 34,79; Н, 2,60; N, 6,13.

Пример 39

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-йод-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-{[3-йод-4-(2-метоксиэтокси)фенил]амино}акриламида (1,0 г, 1,80 ммоль) в 35 мл толуола нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (1,7 мл, 18,0 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и приливали дополнительно 1,7 мл оксихлорида фосфора. Смесь продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 2 часов и дополнительно приливали 1,7 мл оксихлорида фосфора и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду с последующим добавлением 10 N гидроксида натрия. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 минут и осадок собирали фильтрованием, промывали метиленхлоридом с получением 870 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-йод-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,41 (с, 3Н), 3,81 (т, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 4,34 (т, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 542,1; 544,1 (М-Н)^-.

Анализ для С₂₀Н₁₆Cl₂IN₃О₂ - 4,0 HCl

Вычислено: С, 34,81; Н, 2,92; N, 6,09

Найдено: С, 35,04; Н, 2,53; N, 5,95.

Пример 40

7-Бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(3-бром)фенил]амино)акриламида (1,5 г, 3,40 ммоль) в 50 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (4,0 мл, 42,4 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и летучие вещества удаляли в вакууме. К остатку добавляли лед с последующим добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивали, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением 310 мг 7-бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила. Маточную жидкость концентрировали в вакууме и очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом от 3:1 гексан:этилацетат до 1:1 гексан:этилацетат с получением 310 мг 7-бром-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества светло-оранжевого цвета; ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,87 (с, 3Н), 7,42 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 422,0; 423,9; 426,0 (М+Н)⁺.

Анализ для С₁₇Н₁₀BrCl₂N₃О

Вычислено: С, 48,26; Н, 2,38; N, 9,93

Найдено: С, 48,47; Н, 2,37; N, 9,70.

Пример 41

7-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]тиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрил

Суспензию 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-(тиен-3-иламино)проп-2-енамида (500 мг, 1,35 ммоль) в 35 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,84 мл, 8,98 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор концентрировали в вакууме и остаток охлаждали до 0°С. Добавляли ледяную воду с последующим медленным добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 10 минут и распределяли между этилацетатом и дополнительным насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом и гексаном с получением 337 мг (71%) 7-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]тиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрила, т.пл. 208-210°С; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 3,85 (с, 3Н), 7,39 (с, 1Н), 7,46 (д, J=5 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,11 (д, J=5 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,74 (с, 1Н);

МС(ЭС) m/z 348,1; 350,0 (М-Н)^-.

Анализ для С₁₅Н₉Cl₂N₃О₂S - 0,5 Н₂О

Вычислено: С, 50,15; Н, 2,81; N, 11,70

Найдено: С, 50,32; Н, 2,62; N, 11,54.

Пример 42

1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенокси)пропил]-4-метилпиперазин

2-(3-хлорпропокси)-1-метокси-4-нитробензол (100 г, 0,407 моль) и йодид натрия (9,2 г, 0,614 моль) добавляли к 520 мл безводного 1,2-диметоксиэтана. К смеси затем добавляли N-метилпиперазин (82 г, 0,814 моль). Реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником. Реакционную смесь контролировали по ВЭЖХ. Через 8 часов согревающий кожух удаляли и реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды. Реакционную смесь затем погружали в 1 л этилацетата и перемешивали в течение минимум 1 часа. Выпадали в осадок твердые вещества ярко-желтого цвета. Смесь фильтровали и промывали, и соли собирали этилацетатом. Фильтрат один раз промывали 400 мл 0,5 N NaOH. Слои разделяли и органический слой промывали водой (3×390 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме при 35-40°С с получением 97,8 г (масло светло-оранжевого цвета) (77%); ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,91 (дд, J=2,6, 9 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=9 Гц, 1Н), 4,14 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,54 (т, J=7 Гц, 2Н), 2,48 (м, 8Н), 2,30 (с, 3Н), 2,06 (м, 2Н);

МС(ЭС) m/z 310,1 (М+Н).

Пример 43

4-Метокси-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фениламин

К раствору 1-[3-(2-метокси-5-нитрофенокси)пропил]-4-метилпиперазина (2,5 г, 8,1 ммоль) в 25 мл изопропанола добавляли 10% Pd-С (0,25 г, 10 мас.%). Смесь встряхивали при 35-40 фунт/дюйм² водорода в шейкере Парра до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Реакционную смесь продували азотом и фильтровали через целит. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением неочищенного 4-метокси-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фениламина в виде масла желтого цвета, которое непосредственно использовали на стадии сочетания, описанной ниже. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 6,71 (д, J=8 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,23 (дд, J=2,4, 8 Гц, 1Н), 4,05 (т, J=8 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 2,53 (м, 10Н), 2,30 (с, 3Н), 2,02 (м, 2Н).

Пример 44

2-Циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-{4-метокси-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фениламино}акриламид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (1,75 г, 6,75 ммоль) в 8,2 мл изопропанола добавляли триэтилортоформиат (1,5 г, 10,1 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником. Через 20 минут по каплям добавляли 4-метокси-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фениламин в 20 мл изопропанола так, чтобы поддерживалось кипение. Через 26 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и суспендированные твердые вещества отфильтровывали. Твердые вещества промывали изопропанолом до тех пор, пока промывная жидкость не становилась бесцветной. Твердое вещество желтого цвета сушили в вакууме с получением 3,45 г (93%) 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-{4-метокси-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фениламино}акриламида в виде смеси изомеров. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 11,35 (шир. д, 1Н), 8,17 (м, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 6,69 (м, 2Н), 4,10 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 2,55 (т, J=7 Гц, 2Н), 2,48 (м, 8Н), 2,29 (с, 3Н), 2,06 (м, 2Н);

МС(ЭС) m/z 548,1 (М⁺).

Анализ для С₁₀Н₁₄ClNO₂

Вычислено: С, 55,69; Н, 6,54; N, 6,49

Найдено: НС, 55,49; Н, 6,59; N, 6,32.

Пример 45

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-{4-метокси-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фениламино}акриламида (6 г, 10,9 ммоль) в 9 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (21,8 г, 142 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 40 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь охлаждали до 0°С и медленно и осторожно добавляли 10 N раствор гидроксида натрия, чтобы нейтрализовать реакционную смесь. Гашение было очень экзотермическим; гидроксид натрия добавляли так, чтобы температура смеси сохранялась ниже 55°С. Смесь подщелачивали до рН 9-10. После охлаждения до <30°С добавляли 500 мл этилацетата и полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали этилацетатом. Слои фильтрата разделяли и органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное масло растворяли в 45 мл метанола и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое кристаллическое вещество, которое образовывалось, отфильтровывали и промывали минимальным количеством холодного метанола. Фильтрат концентрировали и процедуру повторяли примерно с половиной этого количества метанола. Две порции объединяли с получением 4,3 г (75%) неочищенного 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси-3-хинолин-3-карбонитрила; ¹Н-ЯМР (300 МГц) δ: 8,71 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,26 (т, J=7 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н), 2,57 (т, J=7 Гц, 2Н), 2,48 (м, 8Н), 2,29 (с, 3Н), 2,12 (м, 2Н);

МС(ЭС) m/z 265,6; 530,1 (М⁺).

Пример 46

4-(2-Метокси-5-нитрофенил)-2-фуральдегид

К смеси 2-йод-4-нитроанизола (565 мг, 2,02 ммоль) и пинаколового эфира 2-формилфуран-4-бороновой кислоты (670 мг, 3,03 ммоль) в 20 мл диметилового эфира этиленгликоля и 12 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия добавляли 80 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и затем давали остыть до комнатной температуры и добавляли к двухфазной смеси 10% метанола в этилацетате и воде. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и водой с получением 259 мг (52%) 4-(2-метокси-5-нитрофенил)-2-фуральдегида в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,07 (с, 3Н), 7,37 (д, J=9 Гц, 1Н), 8,20-8,29 (м, 2Н), 8,55 (д, J=3 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 9,68 (с, 1Н);

МС 247,1 (М-Н)^-.

Пример 47

1-{[4-(2-Метокси-5-нитрофенил)-2-фурил]метил}-4-метилпиперазин

Смесь 4-(2-метокси-5-нитрофенил)-2-фуральдегида (230 мг, 0,93 ммоль) и N-метилпиперазина (0,90 мл, 8,1 ммоль) в 20 мл дихлорметана и 2 мл 1-метилпиролидинона охлаждали до 0°С. Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,21 г, 5,7 ммоль) с последующим добавлением нескольких капель уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом от 20% метанола в этилацетате до 1% гидроксида аммония в растворе 20% метанола в этилацетате. Растирание в диэтиловом эфире и гексане давало 57 мг (18%) 1-{[4-(2-метокси-5-нитрофенил)-2-фурил]метил}-4-метилпиперазина в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,14 (с, 3Н), 2,25-2,36 (шир. с, 4Н), 2,38-2,46 (шир. с, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 6,96 (с, 1Н), 7,31 (д, J=8 Гц, 1Н), 8,14-8,20 (м, 2Н), 8,38 (д, J=3 Гц, 1Н);

МС 332,1 (М+Н)⁺.

Анализ для С₁₇Н₂₁N₃О₄:

Вычислено: С, 61,62; Н, 6,39; N, 12,68

Найдено: С, 61,46; Н, 6,68; N, 12,54.

Пример 48

(4-Метокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}фенил)амин

К раствору 1-{[4-(2-метокси-5-нитрофенил)-2-фурил]метил}-4-метилпиперазина (396 мг, 1,19 ммоль) в 20 мл метанола добавляли 10% палладия на угле (40 мг). Полученную смесь встряхивали с водородом в шейкере Парра до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 358 мг (100%) (4-метокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}фенил)амина в виде масла коричневого цвета. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,14 (с, 3Н), 2,29 (шир. с, 4Н), 2,40 (шир. с, 4Н), 3,49 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 6,47 (д, J=8 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,78 (д, J=9 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н);

МС m/z 302,1 (М+Н)⁺.

Альтернативный пример 48

(4-Метокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}фенил)амин

К раствору 1-[(4-бром-2-фурил)метил]-4-метилпиперазина (1,43 г, 5,52 ммоль) и три-изопропилбората (1,76 г, 9,38 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана при -78°С добавляли 1,6 М н-бутиллития в гексане (5,38 мл, 8,61 ммоль) за 10 минут. После перемешивания при -78°С в течение 10 минут температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры. Добавляли воду (1,0 мл) и растворители удаляли в вакууме. Полученное промежуточное соединение, бороновую кислоту, растворяли в 20 мл диметилового эфира этиленгликоля и добавляли 2-йод-4-нитроанизол (1,06 мг, 4,25 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (87 мг, 0,11 моль). Добавляли раствор 2,25 г карбоната натрия в 6,5 мл воды и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой дополнительно экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом от 5% метанола в дихлорметане до 10% метанола в дихлорметане с получением 900 мг (70%) (4-метокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}фенил)амина в виде масла красного цвета.

Пример 49

(2Е/Z)-2-Циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(4-метокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}фенил)амино]акриламид

К суспензии 2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)ацетамида (261 мг, 1,01 ммоль) в 5 мл изопропанола добавляли триэтилортоформиат (0,504 мл, 3,03 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником и по каплям добавляли (4-метокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}фенил)амин (320 мг, 1,06 ммоль) в 9 мл изопропанола. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 25 часов. Смеси давали остыть до комнатной температуры и твердое вещество собирали фильтрованием, промывали изопропанолом с получением 465 мг (81%) (2Е/Z)-2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(4-метокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}фенил)амино]акриламида в виде твердого вещества серого цвета, т.пл. 198-199°С; МС 570,1 (М+Н)⁺.

Анализ для С₂₈Н₂₉Cl₂N₅О₄ - 0,2 Н₂О

Вычислено: С, 58,58; Н, 5,16; N, 12,20

Найдено: С, 58,50; Н, 5,07; N, 12,07.

Пример 50

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-{7-[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}-3-хинолинкарбонитрил

Суспензию (2Е/Z)-2-циано-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-3-[(4-метокси-3-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}фенил)амино]акриламида (409 мг, 0,72 ммоль) в 20 мл бутиронитрила нагревали до 105°С и по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,856 мл, 9,36 ммоль). Через 14 часов дополнительно добавляли оксихлорид фосфора (0,430 мл), и реакционную смесь нагревали и выдерживали при 105°С в течение еще 8 часов. Дополнительно добавляли оксихлорид фосфора (0,430 мл) и температуру реакционной смеси повышали до 115°С. Реакционную смесь нагревали и выдерживали при 115°С в течение 18 часов. Дополнительно приливали оксихлорид фосфора (0,856 мл) и реакционную смесь нагревали и выдерживали при 115°С в течение еще 26 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в смеси 1:1 этилацетата и тетрагидрофурана и нейтрализовали концентрированным раствором гидроксида аммония. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя градиентом дихлорметана в 20% метаноле в дихлорметане. Последующая препаративная тонкослойная хроматография, проявляемая 10% метанолом в дихлорметане, дала 61 мг (15%) 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-{7-[5-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3-фурил}-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого вещества желтого цвета, т.пл. 174-176°С.

Вычислено: 552,15638

Найдено: 552,15723

ВЭЖХ: 96,8%.

Изобретение относится с способу получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрила, включающему: а) сочетание аминосоединения с цианоуксусной кислотой и кислотным катализатором с получением цианоацетамида; b) конденсирование цианоацетамида со стадии а с анилином, спиртовым растворителем и триалкилортоформиатом с получением 3-амино-2-цианоакриламида и с) сочетание 3-амино-2-цианоакриламида с оксихлоридом фосфора в ацетонитриле, бутиронитриле, толуоле или ксилоле, необязательно в присутствии катализатора, с получением 4-амино-3-хинолинкарбонитрила. Также описывается способ (вариант) получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрила, способ получения 7-аминотиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрила и способ получения цианоацетамида. 4 н. и 20 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 4-амино-3-хинолинкарбонитрила, включающий

a) сочетание аминосоединения с цианоуксусной кислотой и кислотным катализатором с получением цианоацетамида;

b) конденсирование цианоацетамида со стадии а) с анилином, спиртовым растворителем и триалкилортоформиатом с получением 3-амино-2-цианоакриламида; и

c) сочетание 3-амино-2-цианоакриламида с оксихлоридом фосфора в ацетонитриле, бутиронитриле, толуоле или ксилоле, необязательно в присутствии катализатора, с получением 4-амино-3-хинолинкарбонитрила.

a) сочетание аминосоединения с цианоуксусной кислотой, пептидным связующим реагентом с получением суспензии;

b) фильтрование суспензии со стадии а) с получением цианоацетамида;

c) конденсацию цианоацетамида со стадии b) с анилином, спиртовым растворителем и триалкилортоформиатом с получением 3-амино-2-цианоакриламида и

d) сочетание 3-амино-2-цианоакриламида со стадии с с оксихлоридом фосфора с получением 4-амино-3-хинолинкарбонитрила.

a) сочетание 3-аминотиофена с цианоацетамидом и триалкилортоформиатом в спиртовом растворителе с получением пропенамида;

b) сочетание пропенамида с оксихлоридом фосфора и ацетонитрилом, бутиронитрилом, толуолом или ксилолом, необязательно в присутствии катализатора с получением 7-аминотиено[3,2-b]пиридин-6-карбонитрила.