СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЗАМЕЩЕННОГО-3-ХИНОЛИН И 3-ХИНОЛ-4-ОН КАРБОНИТРИЛОВ Российский патент 2007 года по МПК C07D215/54 

Предпосылки изобретения

Данное изобретение относится к способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов и промежуточных соединений, используемых для получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов и их фармацевтически приемлемых солей.

Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые катализируют преобразование фосфатной группы при ATP до аминокислотного остатка белка, такого как тирозин, серин, треонин или гистидин. Регуляция этих протеинкиназ имеет огромное значение для контроля большого разнообразия клеточных событий, включая пролиферацию и миграцию. Специфические протеинкиназы вовлечены в различные состояния, включая рак [Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8,1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3,279 (1998)], рестеноз [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med. 5,200 (1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16,401 (1995)], атеросклероз [Raines, E. W., Bioessays, 18,271 (1996)], ангиогенез [Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2,50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1,27 (1995)] и остеопороз [Boyce, J. Clin. Invest., 90,1622 (1992)] и инсульт (Paul, R. et al. Nature Medicine, 7 (2), 222 (2001). Эффективное получение соединений, которые ингибируют протеинтирозинкиназы и могут использоваться при лечении рака, имеет огромное значение.

Соединения, описанные в WО9843960 (патент США 6002008), представляют собой производные 3-хинолинкарбонитрила, которые ингибируют протеинтирозинкиназы и могут использоваться для лечения рака. Вышеуказанные соединения получали способами, которые эффективны для первоначального получения заданных соединений. Однако желателен новый, эффективный альтернативный источник важных промежуточных соединений, эффективных для получения производных 3-хинолинкарбонитрила. Кроме того, желателен альтернативный способ получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов.

Дополнительный ряд новых 3-хинолинкарбонитрилов, которые также являются высокоэффективными ингибиторами протеинтирозинкиназ и эффективны для лечения рака, был описан в опубликованной заявке WO 00/18740. Также в ней были описаны подходящие способы получения 3-хинолинкарбонитрилов, однако в данной области до сих пор существует потребность в еще более подходящих способах получения важных промежуточных веществ и конечных продуктов, эффективных для получения 3-хинолинкарбонитрилов, которые могут использоваться при лечении рака.

Следовательно, способы получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов и промежуточных соединений, способствующих их получению, имеют большую ценность.

Объектом данного изобретения является альтернативный способ получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов и промежуточных соединений, которые могут использоваться в способе получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов, которые обладают большой эффективностью в качестве ингибиторов протеинкиназ, которые могут использоваться для лечения рака.

Объектом данного изобретения является новый способ получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов путем замещения 7-фторгруппы у 7-фтор-4-(замещенных амино)хинолинкарбонитрилов.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является новый способ получения 7-замамещенных-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов путем замещения 7-фтор группы у 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I)

где X выбран из -O-, -S-, -NH- и -NR^2'-;

W' представляет собой H или -OR³;

q равно целому числу от 0 до 5;

m равно целому числу от 0 до 2;

n равно целому числу от 2 до 5;

R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 12 атомов углерода, или гетероарильное кольцо, указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом, где гетероарил определен как 5- или 6-членная ароматическая кольцевая группа, содержащий, по крайней мере, от одного до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N; указанные арильные или гетероарильные кольца, необязательно конденсированные, могут необязательно быть замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -J, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -CN, -N₃, -COOH, -CONH₂, -NHC(O)_nH₂, -C(O)H, -CF₃, -OCF₃,

-R⁴, -OR⁴, -NHR⁴, -NR⁴R⁴, -S(O)_mR⁴, -NHSO₂R⁴, -R⁵OH, -R⁵OR⁴, -R⁵NH₂, -R⁵NHR⁴,

-R⁵NR⁴R⁴, -R⁵SH, -R⁵S(O)_mR⁴, -NHR⁶OH, -N(R⁴)R⁶OH, -N(R⁴)R⁶OR⁴, -NHR⁶NH₂,

-NHR⁶NHR⁴, -NHR⁶NR⁴R⁴, -N(R⁴)R⁶NH₂, -N(R⁴)R⁶NHR⁴, -N(R⁴)R⁶NHR⁴R⁴, -OR⁶OH,

-OR⁶OR⁴, -OR⁶NH₂, -OR⁶NHR⁴, -OR⁶NR⁴R⁴, -OC(O)R⁴, -NHC(O)R⁴, -NHC(O)NHR⁴,

-OR⁶C(O)R⁴, -NHR⁵C(O)R⁴, -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -C(O)NHR⁴, -C(O)NR⁴R⁴, -R⁵C(O)H,

-R⁵C(O)R⁴, -R⁵C(O)OH, -R⁵C(O)OR⁴, -R⁵C(O)NH₂, -R⁵C(O)NHR⁴, -R⁵C(O)NR⁴R⁴,

-R⁵OC(O)R⁴, -R⁵OC(O)NH₂, -R⁵OC(O)NHR⁴ и -R⁵OC(O)NR⁴R⁴, и -YR⁷ групп, где Y независимо выбран из -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-,

-NHC(O)-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R⁸)₂)_q-,

-(C(R⁸)₂)_q-, -(C(R⁸)₂)_qQ-, -C≡-,

цис- и транс-CH=CH- и циклоалкила, содержащего 3-10 атомов углерода;

Q представляет собой -O-, -S(O)_m-, -NH- или -NR⁹-;

J представляет собой галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода;

R², R^2' и R³ каждый независимо выбран из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода или алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, где каждая алкильная, алкенильная или алкинильная группа независимо необязательно замещена -NO₂, циано или -QR⁴, или каждый R², R^2' и R³ независимо выбран из -(C(R⁸)₂)_q-арила, -(C(R⁸)₂)_q-гетероарила, -(C(R⁸)₂)_q-гетероциклила, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_q-арила, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_q-гетероарила, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_q-гетероциклила, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_n-Q-арила, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_n-Q-гетероарила и -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_n-Q-гетероциклила, где гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на углероде или азоте группой, выбранной из -R⁴, -(C(R⁸)₂)_q-арила, -(C(R⁸)₂)_q-гетероарила, -(C(R⁸)₂)_q-гетероциклила, -(C(R⁸)₂)_q-QR⁴, или гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на углероде -(C(R)₂)_q-QR⁴, или гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на азоте -(C(R⁸)₂)_n-QR⁴, и также, где арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещена группой, выбранной из -NO₂, циано, -R⁴, -(C(R⁸)₂)_q-арила,

-(C(R⁸)₂)_q-гетероарила, -(C(R⁸)₂)_q-гетероциклила, -(C(R⁸)₂)_q-SO₂R⁴ и -(C(R⁸)₂)_q-QR⁴ и дополнительно предусматривается, что R² и R^2' могут быть необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанное образованное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено на атоме углерода или азота группой -R⁴, или указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено на атоме углерода -(C(R⁸)₂)_q-QR⁴, или указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено на атоме азота -(C(R⁸)₂)_n-QR⁴; R⁴ представляет собой моновалентную группу, независимо выбранную из алкила, состоящего из 1-6 атомов углерода, алкенила, состоящего из 2-6 атомов углерода и алкинила, состоящего из 2-6 атомов углерода; R⁵ представляет собой бивалентную группу, независимо выбранную из алкила, состоящего из 1-6 атомов углерода, алкенила, состоящего из 2-6 атомов углерода, и алкинила, состоящего из 2-6 атомов углерода;

R⁶ представляет собой бивалентную алкильную группу, состоящую из 2-6 атомов углерода;

R⁷ представляет собой циклоалкильное кольцо, состоящее из 3-10 атомов углерода, необязательно замещенных одной или несколькими алкильными группами, состоящими из 1-6 атомов углерода, или арильное или гетероарильное кольцо, необязательно конденсированное с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом, где указанное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно конденсированное, может быть необязательно замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, содержащей арил, -CH₂-арил, -NH-арил, -O-арил, -S(O)_m-арил, -J, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -CN, -N₃, -COOH, -CONH₂, -NHC(O)NH₂, -C(O)H, -CF₃, -OCF₃, -R⁴, -OR⁴, -NHR⁴, -NR⁴R⁴, -S(O)_mR⁴, -NHSO₂R⁴, -R⁵OH, -R⁵OR⁴, -R⁵NH₂, -R⁵NHR⁴, -R⁵NR⁴R⁴, -R⁵SH, -R⁵S(O)_mR⁴, -NHR⁶OH, -NHR⁶OR⁴, -N(R⁴)R⁶OH, -N(R⁴)R⁶OR⁴, -NHR⁶NH₂, -NHR⁶NHR⁴, -NHR⁶NR⁴R⁴, -N(R⁴)R⁶NH₂, -N(R⁴)R⁶NHR⁴, -N(R⁴)R⁶NHR⁴R⁴, -OR⁶OH, -OR⁶OR⁴, -OR⁶NH₂, -OR⁶NHR⁴, -OR⁶NR⁴R⁴, -OC(O)R⁴, -NHC(O)R⁴,^{-NHC(O)NHR4, -OR5C(О)R4,}

-NHR⁵C(O)R⁴, -C(О)R⁴, -С(О)OR⁴, -C(O)NHR⁴, -С(О)_nR⁴R⁴, -R⁵C(O)H,

-R⁵C(O)R⁴, -R⁵C(O)OH, -R⁵C(O)OR⁴, -R⁵C(O)NH², -R⁵C(O)NHR⁴,

-R⁵С(O)NR⁴R⁴, -R⁵OC(O)R⁴, -R⁵OC(О)NH₂, -R⁵OC(O)NHR⁴ и -R⁵OC(O)NR⁴R⁴;

R⁸ представляет собой -Н или -R⁴;

R⁹ представляет собой моновалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и

и их фармацевтически приемлемых солей;

который включает в себя стадию:

а) взаимодействия 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы (II)

с галогенирующим агентом формулы PO(Z)₃ с получением 7-фтор-3-хинолинкарбонитрила 1, где Z представляет собой Cl или Br

b) взаимодействия 7-фтор-3-хинолинкарбонитрила формулы 1 стадии a) с амином формулы R¹NH₂, например, в присутствии гидрохлорида пиридина, с получением 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрила формулы 2

c) взаимодействия 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрила формулы 2 стадии b) с соединением формулы R²XH, где X выбран из -S-, -O-, -NH-и -NR^2'-, и где R² и R^2' такие, как определено выше, или R² и R^2', взятые вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, и в присутствии основания, если X представляет собой -O-или -S-, с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (I)

и если желательно, стадию преобразования соединения формулы (I) в соответствующую фармацевтически приемлемую соль обычными способами, и, если желательно, преобразование соответствующей фармацевтической соли до соединения формулы (I) обычными способами.

Данное изобретение также относится к способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I)

где переменные такие, как определено выше, который включает в себя стадию:

взаимодействия 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрила формулы 2

С соединением формулы R²XH, где X выбран из -S-, -O-, -NH- и NR^2'-, и где R^2' и R² такие, как определено выше, или R² и R^2' взятые вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, и в присутствии основания, если X представляет собой -O-или -S-, с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (I),

и, если желательно, стадию преобразования соединения формулы (I) до соответствующей фармацевтически приемлемой соли обычными способами и, если желательно, преобразования соответствующей фармацевтически приемлемой соли до соединения формулы (I) обычными способами.

Данное изобретение также относится к способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитров формулы (I)

где переменные такие, как определено выше,

который включает в себя стадию:

a) взаимодействия 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы (II)

с соединением формулы R²XH, где X выбран из -S-, -O-, -NH- и -NR^2'-, и где R² и R^2' такие, как определено выше, или R² и R^2', взятые вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, и в присутствии основания, если X представляет собой -O-или -S-, с получением 7-замещенного-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы 3

b) взаимодействия 7-замещенного-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила стадии a) с галогенирующим агентом, например, формулы PO(Z)₃, с получением 7-замещенного-4-галоген-3-хинолинкарбонитрила 4, где Z представляет собой Cl или Br

c) взаимодействия 7-замещенного-4-галоген-3-хинолинкарбонитрила стадии b) с амином R'NH₂, например, в присутствии гидрохлорида пиридина, с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (I)

и, если желательно, стадию преобразования соединения формулы (I) до соответствующей фармацевтически приемлемой соли обычными способами, и если желательно, преобразования соответствующее фармацевтически приемлемой соли до соединения формулы (I) обычными способами.

Данное изобретение также относится к способу получения 7-замещенного-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы 3

где переменные такие, как определено выше,

который включает в себя стадию:

взаимодействия 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы (II)

с соединением формулы R²XH, где X выбран из -S-, -O-, -NH- и NR^2'-, и где R² и R^2', взятые вместе с атомом азота, к которому каждый из них присоединен, могут необязательно образовывать гетероциклическое кольцо, и в присутствии основания, если X представляет собой -O- или -S-, с получением 7-замещенного-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы 3

Подробное описание изобретения

Способ по настоящему изобретению проиллюстрирован нижеприведенными схемами реакций. Пути получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов по данному изобретению, относящиеся к формуле (I), описаны ниже, начиная со схемы 1. 7-Фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилы формулы (II), где W' представляет собой -H или -OR³, преобразовывали до 7-фтор-3-хинолинкарбонитрилов 1, где Z представляет собой группу хлора или брома, путем обработки галогенирующим агентом, который включает в себя, но ими не ограничивается, оксихлорид фосфора и оксибромид фосфора, либо неразбавленным, либо, необязательно, в присутствии растворителя, который включает в себя, но ими не ограничивается, дихлорметан. Взаимодействие 7-фтор-3-хинолинкарбонитрила 1 с амином R¹NH₂1a, где R¹ такой, как определено здесь, может осуществляться в растворителе, таком как 2-этоксиэтанол в присутствии каталитического или эквивалентного количества гидрохлорида пиридина с образованием промежуточных 7-фтор-4-(замещенных амино)-3-хинолинкарбонитрилов 2, где W' такой, как определено здесь. Предпочтительно амин R¹NH₂1a представляет собой замещенный анилин, где R¹ представляет собой замещенный арил. Замещение 7-фторгруппы 7-фтор-4-(замещенный амино)-3-хинолинкарбонитрилов 2 алкоксидным или тиоалкоксидным анионом приводит к образованию 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I). Эту реакцию можно осуществлять, используя в качестве сорастворителя избыток R²OH или тиола R²SH, или, необязательно, можно использовать сорастворитель, такой как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон. Анион может быть получен из спирта или тиола 2a, где X представляет собой O или S, используя основания. Подходящие основания включают в себя натрий, гидрид натрия, калий и гидрид калия. Предпочтительными основаниями являются натрий и гидрид натрия. Если возможно, могут использоваться коммерчески доступные натриевые соли спирта или тиола 2a, где X представляет собой O или S. Взаимодействие соединения формулы R²XH 2a, где X представляет собой -NH-, -NR^2'-, и где R^2' и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут, необязательно, образовывать гетероциклическое кольцо, приводит к получению 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I).

Схема 1

В данном случае примерами R¹ в формуле являются 2,4-дихлор-5-метоксифенил; циклопентил; бутил; 3,4,5-триметоксифенил; 3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил; 2,4-дихлорфенил; 2-хлор-5-метоксифенил; 5-метокси-2-метилфенил и 2,4-диметилфенил.

В данном случае примерами R² в формуле являются: 2-бутинил; 3-диметиламино-2,2-диметилпропил; 3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил; 2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этил; 2-тиенилметил; бензил; этил; фенил; 2-метоксиэтил; пиридин-4-ил; 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил; 2-(1-метил-3-пиперидинил)метил; 2-(1-метил-4-пиперидинил)метил; 2-(2-метокси)этил; 3-(диметиламино)пропил; 3-(4-этил-1-пиперазинил)пропил; (1-метилпиперидин-4-ил)метил; тетрагидро-2H-пиран-2-илметил; 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил; (3-(диметиламино)пропил)метил-3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропил; 1-метилпиперидин-4-ил)метил; 1-метилпиперидин-4-ил)метил; 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил; 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил; (1-этилпиперидин-4-ил)метил; (1-метилпиперидин-2-ил)метил; пиперидин-4-илметили и 3-(диметиламино)пропил.

Предпочтительное соединение формулы (I), полученное способом по настоящему изобретению, выбрано из группы, включающей:

7-(2-Бутинилокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси}-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-тиенилметокси)-3-хинолинкарбонитрил;

7-Бензилокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-этилсульфанил-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-фенилсульфанил-3-хинолинкарбонитрил;

4-Циклопентиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-Бутиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

7-Бензилтио-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиридин-4-илокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;

6-Метокси-7-[2-метоксиэтокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;

6-Метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-6-метокси-7-[2-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(диметиламино)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(4-этил-1-пиперазинил)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-[2-метоксиэтокси]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(тетрагидро-2H-пиран-2-идметокси)3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)3-хинолинкарбонитрил;

4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амино}хнолин-3-карбонитрил;

4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-{[3-(диметил)аминопропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]метиламино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

6-Метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

6-Метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-этилпиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-2-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил](метил)амино]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил; и

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]хинолин-3-карбонитрил.

Альтернативный путь получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I), как описано в схеме 2. 7-Фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилы формулы (II) где W' такой, как определено здесь, преобразуют до 7-замещенных-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов 3, замещая 7-фторгруппу анионом алкокси или тиоалкокси. Это взаимодействие можно осуществлять, используя в качестве растворителя избыток спирта или тиола, или, необязательно, можно использовать сорастворитель, такой как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон. Анион может быть получен из спирта или тиола 2a, где X представляет собой O или S соответственно, используя основания. Подходящие основания включают в себя натрий, гидрид натрия, калий и гидрид калия. Предпочтительными основаниями являются натрий и гидрид натрия. Если возможно, могут использоваться коммерчески доступные натриевые соли спирта или тиола 2a, где X представляет собой O или S. Взаимодействие 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов формулы (II) с соединением формулы R²XH 2a, где X представляет собой -NH-, -NR^2'-, и где R^2' и R², взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут, необязательно, образовывать гетероциклическое кольцо, приводит к получению 7-замещенных-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов 3. Обработка 7-замещенных-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов 3 галогенирующим агентом PO(Z)₃, где Z представляет собой группу хлора или брома, которая включает в себя, но ими не ограничивается, оксихлорид фосфора, оксибромид фосфора, либо неразбавленным, либо, необязательно, в присутствии сорастворителя, который включает в себя, но ими не ограничивается, дихлорметан, давала 7-замещенные-4-галоген-3-хинолинкарбонитрилы 4, которые затем взаимодействовали с амином 1a, где R¹ такой, как определено здесь, может осуществляться в растворителе, таком как 2-этоксиэтанол, в присутствии каталитического или эквивалентного количества гидрохлорида пиридина с образованием промежуточных 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I). Предпочтительно амин R¹NH₂1a представляет собой замещенный анилин, где R¹ представляет собой замещенный арил.

Схема 2

Предпочтительное соединение формулы (I), полученное способом по настоящему изобретению, представляет собой:

4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

6-Бутокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

6-Метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрил; и

6-Метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-{[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амино}хнолин-3-карбонитрил.

Предпочтительное соединение формулы 3, полученное по способу по настоящему изобретению, выбрано из группы, включающей:

6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил;

6-Метокси-7-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил; и

7-(2-Метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил.

В соответствии с альтернативным подходом, как показано на схеме 3, для получения 7-замещенный-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I) используется защитная группа для гидроксигруппы при C-6 3-хинолинкарбонитриле 5. Защитная группа обозначена как R^3' и включает в себя, но этим не ограничивается, группы, включая бензил и изопропил, которые могут быть удалены с получением 6-гидроксипроизводного 6. В частности, если R^3' представляет собой бензильную защитную группу, желаемая гидроксигруппа может быть получена обработкой трифторуксусной кислотой в присутствии тиоанизола. Кроме того, если R^3' представляет собой изопропильную защитную группу, желаемое 6-гидроксипроизводное 6 может быть получено обработкой трихлоридом алюминия. Последующее взаимодействие 6-гидроксипроизводного 6 со спиртом R³OH 6a в присутствии трифенилфосфина (Ph₃P), где Ph представляет собой фенил, и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, приводит к получению 4-галоген-3-хинолинкарбонитрилов 7.

Схема 3

Дополнительные промежуточные соединения могут быть получены, как показано на схеме 4, где 4-галоген-3-хинолинкарбонитрилы 8, в которых R² и R^3' такие, как определено здесь выше, подвергают защите, что приводит к получению 6-гидроксихинолинов 9, используя реакционные условия такие, как указаны для удаления защитных групп на схеме 3. Последующее взаимодействие 6-гидроксипроизводных 9 со спиртом R³OH 6a в присутствии трифенилфосфина (Ph₃P), где Ph представляет собой фенил, и диэтилазодикарбоксилата (DEAD) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, приводит к получению 4-галоген-3-хинолинкарбонитрилов 10, которые могут быть затем подвергнуты взаимодействию с амином R'NH₂1a, что приводит к получению 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов 11. Предпочтительно амин R'NH₂la представляет собой замещенный анилин, где R' представляет собой замещенный арил.

Схема 4

7-Замещенные-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилы 3 и 7-замещенные-4-галоген-3-хинолинкарбонитрилы 4 представляют собой ключевые промежуточные соединения, используемые при получении 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов формулы (I). На схеме 5 показаны два альтернативных пути получения дополнительных ключевых промежуточных соединений, 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов формулы (II). Анилины 12 могут быть обработаны этил(этоксиметилен)цианоацетатом, либо самим по себе, либо, необязательно, в присутствии сорастворителя, такого как толуол, при температуре в области от приблизительно 60 до приблизительно 120°C, с последующей циклизацией при нагревании предпочтительно в эвтектической системе растворителей, которая включает смесь 3:1 дифенилового эфира (Ph-O-Ph) и бифенила (Ph-Ph) при температуре в области от приблизительно 240 до приблизительно 260°C, что приводит к получению 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов формулы (II). Альтернативно, анилин 12 подвергают взаимодействию с диэтил(этоксиметилен)малонатом, либо самим по себе, либо необязательно в присутствии сорастворителя толуола, при температуре в области от приблизительно 60 до приблизительно 120°C. Последующая циклизация при нагревании предпочтительно в эвтектической системе растворителей, которая включает смесь 3:1 дифенилового эфира и бифенила при температуре в области от приблизительно 240 до приблизительно 260°C, приводит к получению сложного эфира 13. Гидролиз сложного эфира 13 предпочтительно в щелочных условиях, таких как гидроксид натрия в спиртовом растворителе, таким как этанол, при температуре кипения с обратным холодильником, приводит к получению карбоновой кислоты 14. Преобразование карбоновой кислоты 14 в первичный амид 15 может быть осуществлено с помощью обработки активирующим агентом, который включает N,N-карбонилдиимидазол (CDI) или оксалилхлорид, с последующим добавлением либо газообразного аммиака, либо предпочтительно водного раствора гидроксида аммония. Дегидрирование первичного амида 15 с помощью реагента, такого как хлорангидрид циануроновой кислоты, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, что приводит к получению 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрилов формулы (II).

Схема 5

Альтернативно соединения формулы (II) могут быть получены, как показано на схеме 6, исходя из соответствующей антраниловой кислоты или ее сложного эфира 16, где R¹⁰ представляет собой H или алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, путем взаимодействия с N,N-диметилформамид диметилацеталем или предпочтительно с N,N-диметилформамид диэтилацеталем необязательно в присутствии сорастворителя толуола при около 100-130°C с получением амидина 17. Взаимодействие аниона ацетонитрила, предпочтительно образующегося при взаимодействии н-бутиллития с ацетонитрилом в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при около -78°C, с амидином 17 приводит к получению соединений формулы (II).

Схема 6

Соединения по данному изобретению получают из следующих источников: (a) коммерчески доступные исходные продукты, (b) известные исходные продукты, которые могут быть получены методами, описанными в литературе, или (c) новые промежуточные соединения, описанные с помощью схем и представленных здесь экспериментальных методов.

Реакции осуществляют в растворителе, подходящем для реагентов и используемых продуктов и подходящем для осуществления необходимых преобразований. Специалисту в области органического синтеза понятно, что различные функциональные группы, представленные в молекулах, должны соответствовать предлагаемым химическим преобразованиям. Их необходимо оценивать с точки зрения последовательности стадий синтеза, защитных групп, если желательно, и условий удаления защитных групп. Заместители, имеющиеся у исходных продуктов, должны быть совместимы с некоторыми реакционными условиями. Такие требования к заместителям, которые должны соответствовать реакционным условиям, известны специалистам в данной области. Если необходимо, реакции проводят в атмосфере инертного газа.

Фармацевтически приемлемые соли являются производными таких органических и неорганических кислот, как уксусная, молочная, лимонная, винная, янтарная, яблочная, малоновая, глюконовая, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, азотная, серная, метансульфоновая и подобные известные приемлемые кислоты.

Алкил, как здесь используется, означает радикал с разветвленной или прямой цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную.

Алкенил, как здесь используется, означает радикал с разветвленной или прямой цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную. Цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь.

Алкинил, как здесь используется, означает радикал с разветвленной или прямой цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную. Цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.

Алкокси, как здесь используется, означает алкил-O-группу, в которой алкильные группы такие, как описаны выше. Примеры алкоксигрупп включают в себя, но этим не ограничиваются, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, и трет-бутокси.

Циклоалкил, как здесь используется, означает насыщенную кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода. Предпочтительным является содержание 3 или 7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных колец включают в себя, но этим не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Арил, как здесь используется, означает моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 12 атомов углерода. Моноциклические кольца предпочтительно содержат 6 членов, и бициклические кольца предпочтительно содержат 8-, 9-, 10- или 12-членные кольцевые структуры. Примеры арильных групп включают в себя фенил, альфа-нафтил, бета-нафтил, инден и тому подобное, независимо замещенные одним или несколькими заместителями и более предпочтительно от 1 до 4 заместителями.

Гетероарил означает незамещенное или необязательно замещенное моноциклическое 5- или 6-членное кольцо, которое содержит от 1 до 4, или, в частности 1 или 2, гетероатома, которые могут быть одинаковыми или различными. Азот, кислород и сера являются предпочтительными гетероатомами, при условии, что гетероарил не содержит связи О-О, S-S или S-O. Конкретные примеры включают в себя тиофен, фуран, пиррол, пиразол, имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изотиазол, изоксазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин и 1,3,5-триазин. Гетероарильное кольцо может быть окислено, когда гетероатом представляет собой атом азота, с получением соответствующего N-оксида, включая пиридин-N-оксид, или гетероциклическое кольцо может содержать карбонильную группу на одном из атомов углерода, например как в 1,3,4-оксадиазол-2-оне.

Бициклический гетероарил, как здесь используется, относится к насыщенным или частично ненасыщенным бициклическим конденсированным кольцам, содержащим от 8 до 20 кольцевых атомов, содержащих от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, независимо выбранными из азота, кислорода и серы, необязательно замещенными от 1 до 3 независимо выбранными заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, при условии, что бициклический гетероарил не содержит связи O-O, S-S или S-O. Конкретные примеры включают в себя: индол, 2, 3-дигидроиндол, 2-индазол, изоиндазол, хинолин, изохинолин, тетрагидрохинолин, бензофуран, бензотиофен, бензимидазол, бензотриазол, бензотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, 1,2-бензопиран, циннолин, фталазин, хиназолин, 1,8-нафтиридин, пиридо[3,2-b]пиридин, пиридо[3,4-b]пиридин, пиридо[4,3-b]пиридин, пиридо [2,3-d]пиримидин, пурин и птеридин и тому подобное. Одно или оба кольца бициклической кольцевой системы могут быть частично насыщенными или полностью насыщенными, и бициклическая группа может быть окислена по атому азота, с получением соответствующего N-оксида, такого как хинолин-N-оксид, или бициклическая кольцевая система может содержать карбонильную группу на одном из атомов углерода, например как в 2-инданоне.

Гетероциклил, гетероциклильная группа или гетероциклическое кольцо означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический радикал, содержащий предпочтительно от 3 до 8 кольцевых атомов, более предпочтительно, от 3 до 7 кольцевых атомов и наиболее предпочтительно от 5 до 6 кольцевых атомов, выбранных из углерода, азота, кислорода и серы, и при по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 2 атомов азота, кислорода или серы в виде кольцевых атомов. Конкретные пример включают в себя, но этим не ограничиваются, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-диоксид, пиперидин, N-алкилпиперидин, пиперазин, N-алкилпиперазин, пирролидин, азиридин, оксиран, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, 1,2-пиран, 1,4-пиран, диоксан, 1,3-диоксалан и тетрагидропиран. Гетероциклильное кольцо может быть окислено по тризамещенному атому азота с получением соответствующего N-оксида, например, как в N-этилпиперазин-N-оксиде, или гетероциклильное кольцо может содержать карбонильную группу на одном из атомов углерода, например, как в пирролидиноне. Для облегчения дальнейшего понимания изобретения, следующие неограничивающие примеры представлены для иллюстрации способа по настоящему изобретению.

Ссылочный пример 1

Этил 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилат

Смесь 3-фтор-4-метоксианилина (3,00 г, 21,26 ммоль) и малоната диэтилэтоксиметилена (4,59 г, 21,26 ммоль) нагревают при 110°C в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют гексан, и твердые продукты собирают путем фильтрации. Этот продукт суспендируют в 45 мл смеси 3:1 дифенилового эфира:бифенила, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов с получением раствора коричневого цвета. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют гексан. Полученный твердый продукт собирают путем фильтрационной промывки гексаном с получением 2,62 г этил 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата в виде твердого продукта, т. пл. > 300°C.

MS 265,9 (M+H)+

Данные анализа для C₁₃H₁₂FNO₄

Вычислено: C 58,87; H 4,56; N 5,28.

Найдено: C 58,66; H 4,16; N 5,14.

Ссылочный пример 2

7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновая кислота

Смесь этил 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксилата (2,2 г, 8,30 ммоль) и 13,2 мл 1 н. гидроксида натрия и 40 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, и смесь подкисляют уксусной кислотой. Полученный твердый продукт собирают путем фильтрационной промывки водой с получением 1,90 г 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде твердого продукта, т. пл. 265-267°C.

MS 238,1 (M+H) +

Данные анализа для C₁₁H₈FNO₄ - 1,2 H₂O

Вычислено: C 51,04; H 4,03; N 5,41.

Найдено: C 50,98; H 3,95; N 5,33.

Ссылочный пример 3

7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамид

Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты (1,0 г, 4,21 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазола (1,51 г, 9,28 ммоль) в 14 мл N,N-диметилформамиде нагревают при 65°C в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в 200 мл водного гидроксида аммония на бане с ледяной водой. Раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют до небольшого объема. Добавляют ледяную воду с последующим подкислением уксусной кислотой. Полученный твердый продукт собирают путем фильтрационной промывки водой с получением 821 мг 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида в виде твердого продукта, т. пл. > 300°C.

MS 236,8 (M+H)+

Данные анализа для C₁₁H₉FN₂O₃ - 0,2 H₂O

Вычислено: C 55,09; H 3,94; N 11,68.

Найдено: C 55,00; H 3,63; N 11,49.

Ссылочный пример 4

7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоксамида (700 мг, 3,0 ммоль) и хлорангидрида циануроновой кислоты (341 мг, 1,65 ммоль) в 15 мл N,N-диметилформамида нагревают при 65°C в течение 6 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют еще 206 мг хлорангидрида циануроновой кислоты. Смесь нагревают при 65°C в течение 4 часов, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия. Твердые продукты собирают путем фильтрационной промывки водой и гексаном с получением 610 мг сырого продукта. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 3% метанола в дихлорметане до 10% метанола в дихлорметане, приводит к получению 272 мг 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 147-149°C.

MS 216,8 (M-H)-

Данные анализа для C₁₁H₇FN₂О₂ - 0,1 дихлорметан

Вычислено: C 58,80; H 3,19; N 12,36.

Найдено: C 59,06; H 2,96; N 11,97.

Ссылочный пример 4

7-Фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 3-фтор-4-метоксианилина (15,31 г, 108 ммоль) и этил(этоксиметилен)цианоацетата (18,36 г, 108 ммоль) в толуоле нагревают при 100-110°C в течение 4,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют смесь 1:1 гексана и этилацетата и смесь охлаждают на ледяной бане. Твердые продукты собирают, промывают гексаном с получением первого сбора в количестве 26,10 г и второго сбора в количестве 1,24 г. Порцию в 2,0 г этого продукта добавляют к 18 мл смеси 3:1 дифенилового эфира:бифенила и нагревают до кипения с обратным холодильником. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждают и выливают в гексан. Твердые продукты собирают путем фильтрации и промывают этилацетатом и гексаном с получением 624 мг 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого продукта коричневого цвета. Фильтрат концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и добавляют гексан. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием с получением 1,07 г 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета.

Ссылочный пример 5

4-Хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль) и 14 г оксихлорида фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют на силикагеле. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 1:5 этилацетат:гексан до 1:1 этилацетат:гексан, приводит к получению 631 мг 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 160-162°C.

MS 236,9 (M+H)+

Данные анализа для C₁₁H₆ClFN₂O

Вычислено: C 55,83; H 2,56; N 11,84.

Найдено: C 55,66; H 2,84; N 11,91.

Ссылочный пример 6

6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил

Натрий (84 мг, 3,67 ммоль) добавляют к 3,6 мл 2-метоксиэтанола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 90 минут. Добавляют 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,92 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют уксусной кислотой. Твердые продукты собирают путем фильтрации, промывая этилацетатом и гексаном, с получением 234 мг 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. > 300°C.

MS 272,9 (M-H)-

Данные анализа для C₁₄H₁₄N₂О₄ - 0,15 этилацетата

Вычислено: C 60,99; H 5,31; N 9,75.

Найдено: C 61,12; H 5,29; N 9,49.

Ссылочный пример 7

4-Хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила (180 мг, 0,66 ммоль) и 2,02 г оксихлорида фосфора нагревают с обратным холодильником в течение 40 минут, затем концентрируют в вакууме. Остаток добавляют в воду, и pH устанавливают, равным 8, путем добавления водного бикарбоната натрия. Твердые продукты собирают путем фильтрации, промывая водой и гексаном, с получением 169 мг 4-хлор-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 178-180°C.

MS 292,9 (M+H)+

Данные анализа для C₁₄H₁₄N₂О₄ - 0,60 H₂O

Вычислено: C 55,39; H 4,70; N 9,23.

Найдено: C 55,23; H 4,30; N 8,87.

Ссылочный пример 8

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (4,12 г, 18 ммоль) 2,4-дихлор-5-метоксианилина (4,56 г, 24 ммоль) (Theodoridis, G.; Pestic. Sci. 1990, 30, 259) и гидрохлорида пиридина (2,31 г, 19,9 ммоль) в 45 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 120°C в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют к водному бикарбонату натрия и перемешивают в течение 20 минут. Твердые продукты собирают путем фильтрации с получением 4,89 г 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. > 260°C.

HRMS теоретически 392,03634; найдено 392,03556 (M+H)+

Данные анализа для C₁₈H₁₂Cl₂FN₃О₂ - 2,0 H₂O

Вычислено: C 50,48; H 3,77; N 9,81.

Найдено: C 50,41; H 2,82; N 9,78.

Ссылочный пример 9

4-Циклопентиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (400 мг, 1,69 ммоль) и циклопентиламина (307 мг, 3,72 ммоль) в 11 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 100°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют водный бикарбонат натрия. После перемешивания в течение 20 минут, твердые продукты собирают путем фильтрации. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 5% метанолом в дихлорметане, с последующим растиранием в диэтиловом эфире и гексане, дают 359 мг 4-циклопентиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 162-164°C.

MS 286,13 (M+H)+

Данные анализа для C₁₆H₁₆FN₃О - 0,25 H₂O

Вычислено: C 66,31; H 5,74; N 14,50.

Найдено: C 66,38; H 5,80; N 14,45.

Ссылочный пример 10

4-Бутиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (300 мг, 1,27 ммоль) и бутиламина (205 мг, 2,80 ммоль) в 10 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 80°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и к остатку добавляют водный бикарбонат натрия. После перемешивания в течение 20 минут, твердые продукты собирают путем фильтрации. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 2% метанолом в дихлорметане приводит к получению 230 мг 4-бутиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 155-156°C.

MS 274,2 (M+H)+

Данные анализа для C₁₅H₁₆FN₃О - 0,2 H₂O

Вычислено: C 65,06; H 5,98; N 15,17.

Найдено: C 65,02; H 5,91; N 15,03.

Ссылочный пример 11

6-Бензилокси-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-бензилокси-3-фторанилина (6,06 г, 27,9 ммоль) (US 5622967) и этил(этоксиметилен)цианоацетата (5,08 г, 30,0 ммоль) нагревают при 120°C в течение 45 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Этот твердый продукт добавляют порциями к смеси 3:1 дифенилового эфира:бифенила при 245°C. Эту смесь нагревают при 245°C в течение 3 часов, затем охлаждают и твердые продукты собирают путем фильтрации, промывают гексаном и диэтиловым эфиром с получением 2,60 г 6-бензилокси-7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. > 250°C.

MS 293,1 (M-H)-

Ссылочный пример 12

6-Бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила (645 мг, 2,19 ммоль) и 10 мл оксихлорида фосфора нагревают при 115°C в течение 1,5 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ледяным водным раствором гидроксида аммония, и полученный твердый продукт собирают фильтрованием. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 1% этилацетата в гексане до 6% этилацетата в гексане, приводит к получению 284 мг 6-бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 159-160°C.

MS 313,13 (M+H)+

Данные анализа для C₁₇H₁₀ClFN₂О

Вычислено: C 65,15; H 3,06; N 8,82.

Найдено: C 65,29; H 3,22; N 8,96.

Ссылочный пример 13

4-Хлор-7-фтор-6-гидрокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 6-бензилокси-4-хлор-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила (733 мг, 2,34 ммоль) и 1 мл тиоанизола в 12 мл трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 9 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ледяной водой и затем подщелачивают до pH 9-10 путем добавления водного гидроксида аммония. Полученный твердый продукт собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром. Фильтрат экстрагируют 10% метанолом в этилацетате. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток объединяют с твердым продуктом, полученным вначале, этот продукт растворяют в 5% метаноле в этилацетате и абсорбируют на силикагеле. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от гексана до уменьшенного количества этилацетата в гексане до 5% метанола в этилацетате, приводит к получению 260 мг 4-хлор-7-фтор-6-гидрокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. > 250°C.

MS 220,9 (M-H)-

Данные анализа для C₁₀H₄ClFN₂О

Вычислено: C 53,96; H 1,81; N 12,58.

Найдено: C 54,23; H 2,02; N 12,06.

Ссылочный пример 14

4-Хлор-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил

К смеси при 0°C 4-хлор-7-фтор-6-гидрокси-3-хинолинкарбонитрила (185 мг, 0,83 ммоль), трифенилфосфина (392 мг, 1,49 ммоль) и этанола (153 мг, 3,32 ммоль) в 15 мл тетрагидрофурана добавляют диэтилазодикарбоксилат (260 мг, 1,80 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при 0°C в течение 45 минут, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 1% этилацетата в гексане до 5% этилацетата в гексане, что приводит к получению 4-хлор-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 165-166°C.

MS 251,0 (M+H)+

Данные анализа для C₁₂H₈ClFN₂O

Вычислено: C 57,50; H 3,22; N 11,18.

Найдено: C 57,24; H 3,41; N 11,09.

Ссылочный пример 15

7-Фтор-6-метокси-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (500 мг, 2,11 ммоль), 3,4,5-триметоксианилина (515 мг, 2,81 ммоль) и гидрохлорида пиридина (270 мг, 2,33 ммоль) в 20 мл 2-этоксиэтанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Твердый продукт собирают фильтрованием и распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растирание остатка с этилацетатом и диэтиловым эфиром приводит к получению 512 мг 7-фтор-6-метокси-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 215-217°C.

MS 384,10 (M+H)+

Данные анализа для C₂₀H₁₈Cl₂FN₃О₄ - 0,8 H₂O

Вычислено: C 60,39; H 4,97; N 10,56.

Найдено: C 60,75; H 4,86; N 10,16.

Ссылочный пример 16

2-Фтор-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензол

Смесь 2-фтор-5-нитрофенола (10,0 г, 63,7 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (15,0 г, 107,9 ммоль) и карбоната калия (26,5 г, 192 ммоль) в 40 мл N,N'-диметилформамида нагревают при 70°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Твердый продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 12,0 г 2-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензола, т. пл. 62-63°C.

MS 216,02 (M+H)+

Данные анализа для C₉H₁₀FNO₄

Вычислено: C 50,24; H 4,68; N 6,51.

Найдено: C 50,24; H 4,67; N 6,49.

Ссылочный пример 17

3-Фтор-4-(2-метоксиэтокси)анилин

Смесь 2-фтор-1-(2-метоксиэтокси)-4-нитробензола (12,0 г, 55,7 ммоль), порошка железа (10,3 г, 180 ммоль) и хлорида аммония (14,5 г, 270 ммоль) в 170 мл этанола и 50 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов, затем фильтруют горячим через пад из диатомовой земли, промывая этанолом. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и выпавшие в осадок твердые продукты удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют до небольшого объема и распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 9,45 г 3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)анилин в виде жидкости коричневого цвета.

MS 186,13 (M+H)+

Данные анализа для C₉H₁₂FNO₂ - 0,2 эквив. H₂O

Вычислено: C 57,25; H 6,62; N 7,46.

Найдено: C 57,55; H 6,27; N 7,50.

Ссылочный пример 18

4-Хлор-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу по ссылочному примеру 4, смесь 3-фтор-4-(2-метоксиэтокси)анилина (6,39 г, 34,5 ммоль) и этил(этоксиметилен)цианоацетата (5,84 г, 34,5 ммоль) приводит к получению 7,62 г твердого продукта коричневого цвета. Следуя способу по ссылочному примеру 5, этот твердый продукт преобразуют в 6,0 г 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 130-138°C.

MS 281,02, 282,98 (M+H)+

Данные анализа для C₃H₁₀ClFN₂О₂ - 0,1 экв. H₂O

Вычислено: C 55,27; H 3,64; N 9,92.

Найдено: C 55,02; H 3,64; N 9,64.

Ссылочный пример 19

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (2,72 г, 9,7 ммоль), 3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)тио]бензамида (US4973599) (2,56 г, 10,6 ммоль) и гидрохлорида пиридина (1,2 г, 10,4 ммоль) в 35 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 110°C в течение 1,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Твердые продукты собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и суспендируют в насыщенном растворе бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 1,5 часов твердые продукты собирают путем фильтрации с получением 2,92 г 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 265-270°C.

MS 484,05 (M+H)+

Данные анализа для C₂₃H₁₉ClFN₅О₂S - 1,7 H₂O

Вычислено: C 53,69; H 4,39; N 13,61.

Найдено: C 53,47; H 4,11; N 13,39.

Ссылочный пример 20

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу по ссылочному примеру 19, смесь 4-хлор-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (2,30 г, 9,72 ммоль), 3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)тио]бензамида (US4973599) (2,56 г, 10,6 ммоль) и гидрохлорида пиридина (1,2 г, 10,4 ммоль) приводит к получению 3,00 г 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 290-294°C.

MS 440,20, 442,21, 443,22 (M+H)+

Данные анализа для C₂₁H₁₅ClFN₅OS - 0,4 H₂O

Вычислено: C 56,41; H 3,56; N 15,67.

Найдено: C 56,63; H 3,25; N 15,28.

Ссылочный пример 21

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу по ссылочному примеру 8, смесь 4-хлор-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила (197 мг, 0,78 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (220 мг, 1,14 ммоль) и гидрохлорида пиридина (120 мг, 1,04 ммоль) приводит к получению, после обработки флэш-хроматографией, элюируя с градиентом от дихлорметана до 1% метанола в дихлорметане, 183 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 184-186°C.

MS 406,0 (M+H)

Данные анализа для C₁₉H₁₄Cl₂FN₃О₂ - 0,5 H₂O

Вычислено: C 54,96; H 3,64; N 10,12.

Найдено: C 54,99; H 3,59; N 10,05.

Ссылочный пример 22

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-хлор-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (1,00 г, 3,59 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (727 мг, 3,77 ммоль) и гидрохлорида пиридина (620 мг, 5,34 ммоль) в 18 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 100-105°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в ледяной насыщенный раствор бикарбоната натрия. Твердые продукты собирают, промывают водой и затем обрабатывают метанолом и дихлорметаном. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Твердый продукт остаток переводят во взвесь в гексане, и твердые продукты собирают путем фильтрации с получением 1,15 г 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 170-172°C.

HRMS теоретически 436,06256; найдено 436,06093 (M+H)+

Данные анализа для C₂₀H₁₆Cl₂FN₃О₃ - 0,4 H₂O

Вычислено: C 54,16; H 3,81; N 9,48.

Найдено: C 53,90; H 3,89; N 9,36.

Ссылочный пример 23

6-Бензилокси-4-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 6, взаимодействие 6-бензилокси-4-гидрокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила и 2-метоксиэтанола приводит к получению 6-бензилокси-4-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с выходом 86%, т. пл. > 250°C.

MS 351,2 (M+H)+

Ссылочный пример 24

6-Бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 12, взаимодействие 6-бензилокси-4-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил с фосфороксихлоридом приводит к получению 6-бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с выходом 67%, т. пл. 142-145°C.

MS 369,1 (M+H)+

Данные анализа для C₂₀H₁₇ClN₂О₃

Вычислено: C 65,13; H 4,65; N 7,60.

Найдено: C 64,92; H 4,90; N 7,48.

Ссылочный пример 25

4-Хлор-6-гидрокси(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 6-бензилокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (512 мг, 1,39 ммоль) и 0,9 мл тиоанизола в 7,5 мл трифторуксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают ледяной водой, и затем подщелачивают до pH 9-10 путем добавления водного гидроксида аммония. Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растирание с диэтиловым эфиром приводит к получению 302 мг 4-хлор-6-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 174-175°C.

MS 279,0 (M+H)+

Данные анализа для C₁₃H₁₁ClN₂О₃ - 0,8 H₂O

Вычислено: C 53,27; H 4,33; N 9,56.

Найдено: C 53,39; H 4,36; N 9,71.

Ссылочный пример 26

6-Бутокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 14, взаимодействие 4-хлор-6-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и н-бутанолом приводит к получению 6-бутокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с выходом 71 %, т. пл. 128-130°C.

MS 335,1 (M+H)+

Данные анализа для C₁₇H₁₉ClN₂О₃

Вычислено: C 60,99; H 5,72; N 8,37.

Найдено: C 61,05; H 5,82; N 8,10.

Ссылочный пример 27

4-Хлор-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 14, взаимодействие 4-хлор-7-фтор-6-гидрокси-3-хинолинкарбонитрила с трифенилфосфином, диэтилазодикарбоксилатом и 4-(2-гидроксиэтил)морфолином приводит к получению 4-хлор-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрила с выходом 57%. С помощью препаративной тонкослойной хроматографии получают аналитический образец, элюируя 1% метанолом в этилацетате, т. пл. 163-164°C.

MS 336,1 (M+H)+

Данные анализа для C₁₆H₁₅ClFN₃О₂ - 0,13 этилацетат

Вычислено: C 57,15; H 4,66; N 12,10.

Найдено: C 57,03; H 4,60; N 11,96.

Ссылочный пример 28

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу по ссылочному примеру 8, смесь 4-хлор-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (136 мг, 0,41 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (90,5 мг, 0,47 ммоль) и гидрохлорида пиридина (95 мг, 0,82 ммоль) приводит к получению, после препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 7% метанолом в дихлорметане, 58 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 166-168°C.

MS 488,9 (M-H)-

Данные анализа для C₂₃H₂₁Cl₂FN₄О₃

Вычислено: C 56,22; H 4,31; N 11,40.

Найдено: C 55,91; H 4,44; N 11,10.

Ссылочный пример 29

6-Метокси-7-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь 200 мг (0,92 ммоль) 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила (ссылочный пример 24) и 551 мг (5,50 ммоль) N-метилпиперазина в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона нагревают при 90°C в течение 8 часов, затем при 105°C в течение еще 16 часов. Растворители удаляют в вакууме. К оставшемуся маслянистому остатку добавляют 2 мл воды и 5 мл метанола. Растворители опять удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент метиленхлорид/метанол (9:1 до 4:1) с получением 152 мг 6-метокси-7-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета,

т. разл. >235°C.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,33 (c, 3Н), 3,13 (шир. с, 4Н), 3,32 (шир. с, 4Н), 3,89 (с, 3Н), 6,98 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 12,43 (шир. с, 1Н).

MS (ES, метод отрицательных ионов): m/z вычислено для C₁₆H₁₉N₄О₂: 298,1, найдено: 297,2 (M-H)-.

Ссылочный пример 30

Этил 2-{[(1E)-(диметиламино)метилиден]амино-4-фторбензоат

Суспензию 2-амино-4-фторбензойной кислоты (10,2 г, 65,8 ммоль) и диэтилацеталя диметилформамида (58 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Темное масло пропускают через пад из влажного силиката магния, элюируя с помощью метиленхлорида с получением 17,16 г этил 2-{[(1E)-(диметиламино)метилиден]амино}-4-фторбензоата в виде красного масла.

MS 239,1 (M+H)+

Данные анализа для C₁₂H₁₅FN₂O₂ - 0,20 H₂O

Вычислено: C 59,59; H 6,42; N 11,58.

Найдено: C 59,84; H 6,25; N 11,29.

Ссылочный пример 31

7-Фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонитрил

К раствору 2,5 M н-бутиллития в тетрагидрофуране (53,6 мл, 134 ммоль) в 54 мл тетрагидрофурана при -78°C добавляют по каплям раствор ацетонитрила (7,1 мл, 136 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°C в течение 10 минут, добавляют в течение 1,5 часов раствор этил 2-{[(1E)-(диметиламино)метилиден]амино}-4-фторбензоата (14,5 г, 60,9 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°C в течение 2 часов, температуре реакции дают возможность медленно подняться до -10°C. Смесь затем охлаждают до -78°C, и по каплям добавляют уксусную кислоту (18,3 г, 305 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 дней. Осадок собирают путем фильтрационной промывки тетрагидрофураном, водой, диэтиловым эфиром, этилацетатом и затем еще диэтиловым эфиром с получением 7,95 г 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта не совсем белого цвета, т. пл. > 250°C.

MS 187,0 (M-H)-

Данные анализа для C₁₀H₅FN₂О - 0,20 H₂O

Вычислено: C 62,63; H 2,84; N 14,61.

Найдено: C 62,55; H 2,71; N 14,29.

Ссылочный пример 32

4-Хлор-7-фторхинолин-3-карбонитрил

Смесь 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонитрила (2,02 г, 10,7 ммоль) и несколько капель N,N-диметилформамида в 16,0 мл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и добавляют толуол (20 мл), и смесь опять концентрируют в вакууме с получением 2,18 г 4-хлор-7-фторхинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета, т. пл. 163-165°C.

MS 207,0 (M+H)+

Ссылочный пример 33

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу по ссылочному примеру 8, смесь 4-хлор-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила (2,10 г, 10,2 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (2,15 г, 11,2 ммоль) и гидрохлорида пиридина (1,18 г, 10,2 ммоль) приводят к получению 1,78 г 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 199-201°C.

MS 360,0 (M-H)-

Данные анализа для C₁₇H₁₀Cl₂FN₃O - 0,4 H₂O

Вычислено: C 55,28; H 2,95; N 11,38.

Найдено: C 55,45; H 2,98; N 11,13.

Ссылочный пример 34

7-(2-Метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил

Смесь гидрида натрия (500 мг, 12,5 ммоль) и 7-фтор-4-гидроксихинолин-3-карбонитрила (1,30 г, 6,9 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (250 мг, 6,25 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (250 мг, 6,25 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Основной слой подкисляют водным HCl, и полученный твердый продукт собирают фильтрованием с получением 1,05 г 7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта, т. пл. > 250°C.

MS 243,1 (M-H)-

Данные анализа для C₁₃H₁₂N₂О₃ - 0,25 H₂O

Вычислено: C 62,77; H 5,07; N 11,26.

Найдено: C 62,53; H 4,68; N 11,22.

Ссылочный пример 35

4-Хлор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил

Следуя способу по ссылочному примеру 32, 7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил (800 мг, 3,28 ммоль), тионилхлорид и каталитическое количество N,N-диметилформамид приводят к получению 748 мг 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрила твердого продукта не совсем белого цвета, т. пл. 143-145°C.

MS 263,2 (M+H)+

Ссылочный пример 36

4-Хлор-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-3-

карбонитрил

Реакционную смесь 0,3 г (1,01 ммоль) 6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрила в 5 мл оксихлорида фосфора нагревают при 105°C в течение 45 минут. После охлаждения смесь концентрируют досуха в вакууме с получением твердого продукта коричневого цвета. К этому продукту добавляют 5 мл толуола и раствор опять концентрируют досуха. К остатку по каплям добавляют охлажденный на льду насыщенный водный раствор карбоната натрия. Эту смесь экстрагируют 5 X 25 мл 95:5 смесью метиленхлорид/метанол. Органический слой сушат над сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием, и растворитель удаляют в вакууме с получением 0,255 г 4-хлор-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета, т. пл. 177-179°C.

MS (ES, метод положительных ионов): m/z вычислено в течение C₁₆H₁₇ClN₄O: 316,1, найдено: 317,0(M+H)+.

Данные анализа для C₁₆H₁₇ClN₄O - 0,1 H₂O

Вычислено: C 60,32; H 5,36; N 17,59.

Найдено: C 60,00; H 5,35; N 17,82.

Следующие ссылочные примеры 37-41 осуществляют способом, аналогичным способу по ссылочному примеру 8, и используя соответствующий замещенный анилин.

Ссылочный пример 37

4-[(2,4-Дихлорфенил)амино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-

карбонитрил

т. пл. 226-229°C; Масс-спектр 362,0 (ES+)

Ссылочный пример 38

4-(2,4-Диметил-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-

метоксихинолин-3-карбонитрил

т. пл. 152-153°C; Масс-спектр 350,0 (ES+)

Ссылочный пример 39

4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрил

т. пл. 237°C с разл.; Масс-спектр 356,0(ES-)

Ссылочный пример 40

7-Фтор-6-метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 169-171°C; Масс-спектр 338,0 (ES +)

Ссылочный пример 41

4-[(2,4-Диметилфенил)амино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрил

т. пл. 184-185°C; Масс-спектр 320,1 (ES-)

Ссылочный пример 42

4-Хлор-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил

Смесь 7-фтор-6-метокси-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила (1,5 г, 6,9 ммоль) и (1-метилпиперидин-4-ил)метанола (1,8 г, 13,7 ммоль) (WO 200471212) и 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (0,8 г, 34,4 ммоль) нагревают при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят метанолом, концентрируют, и подвергают азеотропной отгонке с толуолом с получением 2,25 г твердого продукта коричневого цвета. Смесь этого твердого продукта и оксихлорида фосфора (15 мл, 159 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на силикагеле. Очистка методом колоночой хроматографии, элюируя с градиентом от 1:9 метанол:метиленхлорид до 0,05:1:5 триэтиламин:метанол:метиленхлорид приводит к получению 1,6 г 4-хлор-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил, т. пл. 166-168°C.

MS 346(M+H) +

Данные анализа для C₁₈H₂₀ClN₃О₂ - 1 HCl + 0,5 H₂0

Вычислено: C 54,72; H 5,54; N 10,50.

Найдено: C 54,72; H 6,07; N 10,05.

Пример 1

7-(2-Бутинилокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 2-бутин-1-ола (2,02 г, 28,8 ммоль) и натрия (65 мг, 1,53 ммоль) нагревают при 120°C в течение 20 минут. Добавляют 4-[2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (150 мг, 0,38 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 120°C в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют в воду и подкисляют уксусной кислотой. Твердые продукты собирают путем фильтрации и очищают с помощью колоночной флэш хроматографии, элюируя с градиентом от 3:7 этилацетат:гексан до 1:1 этилацетат:гексан, с получением 116 мг 7-(2-бутинилокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 193-197°C.

MS 442,1 (M+H)+

Данные анализа для C₂₂H₁₇Cl₂N₃О₃

Вычислено: C 59,74; H 3,87; N 9,50.

Найдено: C 59,65; H 3,75; N 9,30.

Пример 2

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь натрия (48 мг, 2,1 ммоль) в 2 мл 3-диметиламино-2,2-диметилпропанол нагревают при 100°C в течение 20 минут. Добавляют 4-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,51 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 7 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 1:1 гексана:этилацетата с получением 58 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 178-180°C.

HRMS теоретически 503,16113; найдено 503,16112 (M+H)+

Данные анализа для C₂₅H₂₈Cl₂N₄О₃ - 1,2 H₂O

Вычислено: C 57,19; H 5,84; N 10,67.

Найдено: C 57,27; H 6,19; N 10,49.

Пример 3

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь натрия (48 мг, 2,1 ммоль) в 2 мл 3-(1,1-диоксотиоморфолинил)-1-пропанол (WO 20047212) нагревают при 100°C в течение 1 часа. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,51 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, и твердые продукты собирают путем фильтрации. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 5% метанола в дихлорметане с получением 88 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 118-120°C.

HRMS теоретически 565,10735; найдено 565,10674 (M+H)+

Данные анализа для C₂₅H₂₆Cl₂N₄О₅S - 1,1 H₂O

Вычислено: C 51,30; H 4,86; N 9,57.

Найдено: C 51,11; H 4,70; N 9,26.

Пример 4

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси}-3-хинолинкарбонитрил

Смесь натрия (50 мг, 2,2 ммоль) в 1 мл 2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этанола нагревают при 120°C в течение 2 часов. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (150 мг, 0,38 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 140-145 °C в течение 2 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 3% метанол в дихлорметане до 1% гидроксида аммония и 30% метанола в дихлорметане с последующей перекристаллизацией из ацетона и гексана с получением 124 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил) амино]-6-метокси-7-{2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 88-90°C.

MS 273,4, 274,2

Данные анализа для C₂₆H₂₉Cl₂N₅О₄ - 1,5 H₂O - 0,2 ацетон

Вычислено: C 54,60; H 5,70; N 11,97.

Найдено: C 54,68; H 5,75; N 11,76.

Пример 5

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-тиенилметокси)-3-хинолинкарбонитрил

К смеси гидрида натрия (37 мг, 1,54 ммоль) в 3 мл диметилсульфоксида добавляют 2-тиофенеметанол (48 мг, 0,42 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (150 мг, 0,38 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, и твердые продукты собирают путем фильтрации. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 1:1 гексана:этилацетата, приводит к получению 61 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-тиенилметокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 194-196°C.

MS 485,9, 488,0 (M+H)+

Данные анализа для C₂₃H₁₇Cl₂N₃О₃S

Вычислено: C 56,80; H 3,52; N 8,64.

Найдено: C 56,71; H 3,74; N 8,46.

Пример 6

7-Бензилокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

К смеси гидрида натрия (122 мг, 3,04 ммоль) в 6 мл диметилсульфоксида добавляют бензиловый спирт (91 мг, 0,84 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,76 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливают в насыщенный бикарбонат натрия, и твердые продукты собирают путем фильтрации. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 10% этилацетата в дихлорметане, приводит к получению 267 мг 7-бензилокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 198-200°C.

HRMS теоретически 480,08763; найдено 480,08725 (M+H)+

Данные анализа для C₂₅H₁₉Cl₂N₃O₃

Вычислено: C 62,51; H 3,99; N 8,75.

Найдено: C 62,31; H 4,20; N 8,70.

Пример 7

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-этилсульфанил-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

К смеси гидрида натрия (82 мг, 2,04 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана добавляют этантиол (77 мг, 1,12 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. С помощью шприца добавляют раствор 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (200 мг, 0,51 ммоль) в 7 мл тетрагидрофурана, и реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Объем реакционной смеси уменьшают концентрированием в вакууме, и затем распределяют между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата и органические слои объединяют и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 10% до 30% этилацетата в гексане с получением 154 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-этилсульфанил-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 212-214°C.

HRMS теоретически 434,04913; найдено 434,04989 (M+H)+

HRMS теоретически 867,09098; найдено 867,09317 (2M+H)+

Данные анализа для C₂₅H₁₉Cl₂N₃О₃ - 0,3 H₂O

Вычислено: C 54,62; H 4,03; N 9,56.

Найдено: C 54,32; H 4,06; N 9,50.

Пример 8

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-фенилсульфанил-3-хинолинкарбонитрил

Смесь тиофеноксида натрия (181 мг, 1,37 ммоль) и 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (100 мг, 0,27 ммоль) в 3 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют N-метилпирролидон (2 мл) и реакционную смесь нагревают при 120°C в течение 1 часа, затем при 140°C в течение в течение 45 минут. Добавляют дополнительное количество 100 мг тиофенолята натрия, и реакционную смесь нагревают при 140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с помощью 1:4 этилацетат:гексан с получением 36 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-фенилсульфанил-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 220-222°C.

MS 481,7, 483,7 (M+H)+

Данные анализа для C₂₄H₁₇Cl₂N₃О₂S

Вычислено: C 54,62; H 4,03; N 9,56.

Найдено: C 54,32; H 4,06; N 9,50.

Пример 9

4-Циклопентиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-циклопентиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (150 мг, 0,53 ммоль) и гидрида натрия (53 мг, 2,21 ммоль) в 1,6 мл 2-метоксиэтанола нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрий, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя с помощью 5% метанола в дихлорметане, с последующим растиранием в метаноле и диэтиловом эфире, приводит к получению 95 мг 4-циклопентиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 87-90°C.

MS 342,23 (M+H)+

Данные анализа для C_l9H₂₃N₃О₃ - 0,20 H₂O

Вычислено: C 65,12; H 6,90; N 11,99.

Найдено: C 64,88; H 6,88; N 12,13.

Пример 10

4-Бутиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-бутиламино-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (150 мг, 0,55 ммоль) и гидрида натрия (55 мг, 2,29 ммоль) в 1,7 мл 2-метоксиэтанола нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяют между водным раствором бикарбонат натрия и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя с помощью 5% метанола в дихлорметане, с последующим растиранием в этилацетате, приводит к получению 135 мг 4-бутиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 99-102°C.

MS 330,24 (M+H)+

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,94 (т, 3Н), 1,42 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,33 (с, 3Н), 3,70-3,78 (м, 4Н), 4,23 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 8,31 (с, 1Н).

Пример 11

7-Бензилтио-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил

Смесь гидрида натрия (169 мг, 4,2 ммоль), бензил меркаптана (145 мг, 1,2 ммоль) и 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (250 мг, 0,64 ммоль) в 1 мл тетрагидрофурана нагревают при 70°C в течение 1 часа, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. При добавлении 1 мл диметилсульфоксида получают раствор. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия и бензилмеркаптана и реакционную смесь нагревают при 100°C. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя с помощью 1:2 этилацетата:гексана с получением 150 мг 7-бензилтио-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 123-125°C.

MS 494,03 (M-H)-

Данные анализа для C₂₅H₁₉Cl₂N₃О₂S - 0,5 H₂O

Вычислено: C 59,40; H 3,99; N 8,31.

Найдено: C 59,45; H 3,98; N 8,12.

Пример 12

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиридин-4-илокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь гидрида натрия (128 мг, 3,2 ммоль) и 4-гидроксипиридина (750 мг, 7,89 ммоль) в 5 мл N,N'-диметилформамида нагревают при 100°C в течение 1 часа. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,51 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 130°C в течение 2 часов. Добавляют дополнительно 21 мг гидрида натрия, и реакционную смесь нагревают при 130°C в течение еще 30 минут. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают нагреванием с метанолом и дихлорметаном с получением 130 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиридин-4-илокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 267-269°C.

MS 467,11 (M+H)+

Данные анализа для C₂₃H₁₆Cl₂N₄О₃ - 0,2 этилацетат

Вычислено: C 58,89; H 3,33; N 11,55.

Найдено: C 58,84; H 3,41; N 11,60.

Пример 13

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-3-хинолинкарбонитрил

Смесь гидрида натрия (128 мг, 3,2 ммоль) и 1-метил-4-пиперидинэтанола (180 мг, 1,25 ммоль) [EP 0581538] в 5 мл N,N'-диметилформамиде нагревают при 110°C в течение 1 часа. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,51 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 135°C в течение 5 часов. В течение последующих 4 часов в реакционную смесь дополнительно добавляют 128 мг гидрида натрия при 130°C. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 20% метанолом в дихлорметане с получением 105 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 190-191°C.

MS 515,19 (M+H)+

Данные анализа для C₂₆H₂₈Cl₂N₄О₃ - 1,0 H₂O

Вычислено: C 58,53; H 5,67; N 10,50.

Найдено: C 58,65; H 5,57; N 10,34.

Пример 14

4-[2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрил

Смесь натрия (118 мг, 5,11 ммоль) и 2-метоксиэтанола (5 мл) нагревают при 120-130°C в течение 3 часов. Добавляют 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (500 мг, 1,28 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 120-125°C в течение 1 часа. Температуру реакционной смеси повышают до 140-150°C, и эту температуру поддерживают в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют охлажденным на ледяной бане водным раствором бикарбоната натрия. Твердый продукт собирают путем фильтрационной промывки водой и гексаном. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя 2% метанолом в дихлорметане приводит к получению 550 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 210-212°C.

MS 448,2 (M+H)+

Данные анализа для C_2lH₁₉Cl₂N₃О₄

Вычислено: C 56,26; H 4,27; N 9,37.

Найдено: C 56,02; H 4,16; N 9,12.

Пример 15

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил

К раствору 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (250 мг, 0,64 ммоль) и 1-метилпиперидин-3-метанола (165 мг, 1,28 ммоль) в 6 мл N,N'-диметилформамида при 135°С порциями добавляют гидрид натрия (92 мг, 3,8 ммоль). После 1 часа в реакционную смесь при 135°C добавляют дополнительно 92 мг гидрида натрия. После 30 минут реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 15 минут твердый продукт собирают фильтрованием. Остаток очищают с помощью колоночной флэш хроматографии, элюируя с градиентом от 5% метанола в дихлорметане до 1% гидроксида аммония в 10% метаноле в дихлорметане. После дополнительной очистки с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 5% метанола в дихлорметане до 25% метанола в дихлорметане, получают 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил, т. пл. 176-178°C.

MS 499,09 (M-H)-

Данные анализа для C₂₅H₂₆Cl₂N₄О₃ - 0,3 H₂O

Вычислено: C 59,25; H 5,29; N 11,06.

Найдено: C 59,18; H 5,20; N 10,91.

Пример 16

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил

К раствору 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрила (600 мг, 1,53 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-метанола (395 мг, 3,06 ммоль) (WO 20047212) в 10 мл N,N'-диметилформамиде при 135°C порциями добавляют гидрид натрия (362 мг, 9,06 ммоль). После 45 минут реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 15 минут твердый продукт собирают фильтрованием. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 5% метанола в дихлорметане до 25% метанола в дихлорметане. Растирание в диэтиловом эфире приводит к получению 396 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 200-202°C.

MS 501,3 (M+H)+

Данные анализа для C₂₅H₂₆Cl₂N₄О₃ - 0,8 H₂O

Вычислено: C 58,21; H 5,39; N 10,86.

Найдено: C 58,19; H 5,23; N 10,67.

Пример 17

6-Метокси-7-[2-метоксиэтокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил

Смесь гидрида натрия (80 мг, 2,0 ммоль) и 6-метокси-7-фтор-4-[(3,4,5-три-метоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила (203 мг, 0,53 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (6 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Добавляют дополнительное количество гидрида натрия (80 мг, 2,0 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Растиранием остатка в этилацетате и диэтиловом эфире приводит к получению 178 мг 6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 188-190°C.

MS 440,22 (M+H)+

Данные анализа для C₂₃H₂₅N₃О₆ - 1,0 H₂O

Вычислено: C 60,38; H 5,95; N 9,19.

Найдено: C 60,44; H 5,98; N 9,15.

Пример 18

6-Метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 6-метокси-7-фтор-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил (230 мг, 0,60 ммоль) и 1-метилпиперидин-3-метанол (200 мг, 1,55 ммоль), приводят к получению, после осуществления колоночной флэш-хроматографии, элюируя с градиентом от 3:1 этилацетата:метанола до 2% водного гидроксида аммония в 3:1 этилацетате:метаноле, 143 мг 6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. c размягч. при 65°C.

MS 493,26 (M+H)+

Данные анализа для C₂₇H₃₂N₄О₅ - 2,5 H₂O

Вычислено: C 60,32; H 6,94; N 10,42.

Найдено: C 60,28; H 6,71; N 10,35.

Пример 19

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-сульфанил]фенил}аино)-6-метокси-7-[2-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрил

Смесь натрия (78 мг, 3,4 ммоль) в 2 мл 2-(2-метоксиэтокси)этаноле нагревают при 100°C в течение 1 часа. Добавляют 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,68 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 140°C в течение 3,5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия, и твердые продукты собирают путем фильтрации, промывая водой. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии элюируя с градиентом от 2% метанола в дихлорметане до 3% метанола в дихлорметане с последующей перекристаллизацией из ацетона и гексана приводит к получению 262 мг 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-6-метокси-7-[2-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 222-224°C.

MS 540,35, 542,39 (M+H)+

Данные анализа для C₂₆H₂₆ClN₅О₄S - 0,5 H₂O

Вычислено: C 56,87; H 4,96; N 12,76.

Найдено: C 56,75; H 4,78; N 12,72.

Пример 20

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(диметиламино)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу по примеру 19, 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (300 мг, 0,62 ммоль) и 2 мл 3-диметиламино-1-пропанола приводят к получению 115 мг 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(диметиламино)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 194-203°C.

MS 567,31 (M+H)+, 284,16 (M+2H)2+

Данные анализа для C₂₈H₃₁ClN₆О₃S - 1,4 H₂O

Вычислено: C 56,77; H 5,75; N 14,19.

Найдено: C 56,61; H 5,35; N 13,90.

Пример 21

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(4-этил-1-пиперазинил)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу по примеру 15, 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-фтор-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,62 ммоль) и 1-этил-4-(3-гидроксипропил)пиперазин (540 мг, 3,1 ммоль) приводят к получению 155 мг 4-({3-хлор-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}аино)-7-[3-(4-этил-1-пиперазинил)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 188-190°C.

MS 318,68 (M+2H)+2

Данные анализа для C₃₂H₃₈ClN₇О₃S - 1,0 H₂O

Вычислено: C 58,74; H 6,16; N 14,99.

Найдено: C 58,84; H 5,91; N 14,73.

Пример 22

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-[2-метоксиэтокси]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,69 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-метанол (178 мг, 1,38 ммоль) приводят к получению, после осуществления препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 20% метанолом в этилацетате, 165 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-[2-метоксиэтокси]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 153-155°C.

MS 545,19 (M+H)+

Данные анализа для C₂₇H₃₀Cl₂N₄О₄ - 0,7 H₂O

Вычислено: C 58,11; H 5,67; N 10,04.

Найдено: C 58,04; H 5,74; N 9,99.

Пример 23

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-(2-метоксиэтокси) 3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 17, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (138 мг, 0,34 ммоль) и 2-метоксиэтанол приводят к получению 105 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-(2-метоксиэтокси)3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 215-217°C.

MS 462,1 (M+H)+

Данные анализа для C₂₂H₃₁Cl₂N₃О₄ - 0,3 H₂O

Вычислено: C 56,49; H 4,66; N 8,99.

Найдено: C 56,59; H 4,64; N 8,95.

Пример 24

6-Бутокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 6-бутокси-4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (184 мг, 0,55 ммоль), 2,4-дихлор-5-метоксианилина (127 мг, 0,66 ммоль) и гидрохлорида пиридина (76 мг, 0,66 ммоль) в 5 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 120°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют диэтиловый эфир, и твердые продукты собирают и суспендируют в насыщенном водном бикарбонате натрия. После перемешивания в течение 1 часа твердые продукты собирают путем фильтрации и промывают водой. Очистка методом препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя 7% метанолом в дихлорметане приводит к получению 93 мг 6-бутокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 166-167°C.

MS 488,0 (M-H)-

Данные анализа для C₂₄H₂₅Cl₂N₃О₄ - 0,5 H₂O

Вычислено: C 57,72; H 5,25; N 8,41.

Найдено: C 57,67; H 4,93; N 8,49.

Пример 25

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (250 мг, 0,64 ммоль) и тетрагидропиран-2-метанол приводят к получению 177 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 193-196°C.

MS 485,9 (M-H)-

Данные анализа для C₂₄H₂₃Cl₂N₃О₄

Вычислено: C 59,03; H 4,75; N 8,60.

Найдено: C 59,06; H 4,84; N 8,39.

Пример 26

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-(2-морфолин-4-илэтокси)3-хинолинкарбонитрил (102 мг, 0,21 ммоль) и 2-метоксиэтанол приводят к получению 86 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 158-159°C.

MS 544,9 (M-H)-

Данные анализа для C₂₆H₂₈Cl₂N₄О₅ - 1,3 H₂O

Вычислено: C 54,70; H 5,40; N 9,81.

Найдено: C 54,57; H 5,24; N 9,79.

Пример 27

4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-карбонитрил

Смесь 200 мг (0,455 ммоль) 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила (ссылочный пример 20) и 273 мг (2,73 ммоль) N-метилпиперазина в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона нагревают при 105°C в течение 16 часов. Растворители удаляют в вакууме. К остатку добавляют 10 мл-вую порцию воды, в результате чего в осадок выпадает твердый продукт оранжево-красного цвета. Твердый продукт фильтруют и промывают водой. После сушки в вакууме твердый продукт суспендируют в этилацетате и перемешивают в течение 1 часа. Твердый продукт фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в вакууме с получением 0,175 г 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета, т. пл. 270-272°C.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,24 (с, 3Н), 3,19 (шир. с, 4Н), 3,32 (шир. с, 4Н), 3,60 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 6,58 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J=1,5 Гц, J=6,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,37 (д, J=1,8 Гц), 7,53 (д, J=0,6 Гц), 7,60 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 9,52 (с, 1Н).

MS (ES, метод отрицательных ионов): m/z вычислено для C₂₆H₂₆ClN₇OS: 519,2, найдено: 518,3 (M-H)-

Данные анализа для C₂₆H₂₆ClN₇OS - 1,0 H₂O

Вычислено: C 58,04; H 5,25; N 18,22.

Найдено: C 58,16; H 4,94; N 17,95.

Пример 28

4-(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амино}хнолин-3-карбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 27, 250 мг (0,64 ммоль) 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила подвергают взаимодействию с 600 мг (3,80 ммоль) 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропиламина в 2 мл 1-метил-2-пирролидинона при 105°C в течение 18 часов с получением 130 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амино}хнолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта, т. пл. 122-124°C.

MS (ES, метод положительных ионов): m/z вычислено для C₂₇H₃₁Cl₂N₅O: 573,2, найдено: 528,2 (M+H)+.

Данные анализа для C₂₇H₃₁Cl₂N₅O

Вычислено: C 61,36; H 5,91; N 13,25.

Найдено: C 60,96; H 5,76; N 12,90.

Пример 29

4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-7-{[3-(диметил)аминопропил]амино)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 27, 150 мг (0,34 ммоль) 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила подвергают взаимодействию с 209 мг (2,05 ммоль) N,N-диметил-1,3-пропандиамина в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона при 105°C в течение 16 часов с получением 99 мг 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта оранжево-красного цвета, т. пл. 198-200°C.

MS (ES, метод положительных ионов): m/z вычислено для C₂₆H₂₈ClN₇OS: 521,2, найдено: 522,4(M+H) +.

Данные анализа для C₂₆H₂₈ClN₇OS - 0,75 H₂O

Вычислено: C 58,31; H 5,55; N 18,31.

Найдено: C 58,00; H 5,16; N 17,93.

Пример 30

4-[3-Хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]метиламино]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 27, 150 мг (0,34 ммоль) 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-фтор-6-метоксихинолин-3-карбонитрила подвергают взаимодействию с 238 мг (2,05 ммоль) N,N,N'-триметил-1,3-пропандиамина в 1 мл 1-метил-2-пирролидинона при 105°C в течение 16 часов с получением 121 мг 4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-2-илсульфанил)фениламино]-7-{[3-(диметил)аминопропил]метиламино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта оранжево-красного цвета, т. пл. 196-201°C.

MS (ES, метод положительных ионов): m/z для C₂₇H₃₀ClN₇OS: 535,2, найдено: 536,1 (M+H)+.

Данные анализа для C₂₇H₃₀ClN₇OS - 0,50 H₂O

Вычислено: C 59,49; H 5,73; N 17,99

Найдено: C 59,61; H 5,59; N 17,84.

Пример 31

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,55 ммоль) и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанол приводят к получению 71 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбонитрила,

т. пл. 154-155°C.

MS 497,9 (M-H)-

Данные анализа для C₂₅H₂₇Cl₂N₅О₂ - 0,8 H₂0

Вычислено: C 58,32; H 5,60; N 13,60.

Найдено: C 58,32; H 5,30; N 13,28.

Пример 32

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (200 мг, 0,55 ммоль) и 1-метил-1-пиперидин-4-метанол приводят к получению 75 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 191-193°C.

MS 468,8 (M-H)-

Данные анализа для C₂₄H₂₄C1₂N₄О₂ - 0,6 H₂O

Вычислено: C 59,78; H 5,27; N 11,62.

Найдено: C 59,87; H 5,11; N 11,70.

Пример 33

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по примеру 15, 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-фтор-3-хинолинкарбонитрил (300 мг, 0,83 ммоль) и 2-(метокси)этанол приводят к получению 194 мг 4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрила, т. пл. 182-183°C.

MS 416,1 (M-H)-

Данные анализа для C₂₀H₁₇Cl₂N₃О₃

Вычислено: C 57,43; H 4,10; N 10,05.

Найдено: C 57,36; H 4,09; N 9,89.

Пример 34

4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил

Смесь 4-хлор-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила (262 мг, 1,0 ммоль), 2,4-дихлоранилина (195 мг, 1,2 ммоль) и гидрохлорида пиридина (140 мг, 1,2 ммоль) в 10 мл 2-этоксиэтанола нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают смесью 1:1 насыщенного раствора бикарбоната натрия и 5 н. гидроксидом натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка методом колоночой хроматографии, элюируя с градиентом от 1:1 этилацетат:гексан до полностью этилацетатом, приводит к получению 103 мг 4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрила,

т. пл. 144-145°C.

MS 388,0 (M-H)-

Данные анализа для C₁₉H₁₅Cl₂N₃О₂

Вычислено: C 58,78; H 3,89; N 10,82.

Найдено: C 58,86; H 3,90; N 10,76.

Пример 35

6-Метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрил

Реакционную смесь, содержащую 0,12 г (0,38 ммоль) 4-хлор-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-3-карбонитрила, 0,077 г (0,42 ммоль) 4-феноксианилин и 0,044 г (0,38 ммоль) гидрохлорида пиридина в 2 мл 2-этоксиэтанола нагревают при 115°C в течение 45 минут. После охлаждения смесь фильтруют, промывают холодным 2-этоксиэтанолом, затем этилацетатом. После сушки в вакууме твердый продукт суспендируют в насыщенном растворе карбоната натрия, перемешивают в течение 45 минут и собирают путем фильтрации. Продукт реакции промывают водой и сушат в вакууме с получением 0,11 г 6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрила в виде твердого продукта желтого цвета, т. пл. с размягч. при 93°C.

MS (ES, метод отрицательных ионов): m/z вычислено для C₂₈H₂₇N₅О₂: 465,2, найдено: 464,2 (M-H)-.

Данные анализа для C₂₈H₂₇N₅О₂ - 1,0 H₂O

Вычислено: C 69,55; H 6,04; N 14,48.

Найдено: C 69,68; H 5,83; N 14,40.

Следующие примеры 36-40 осуществлены по способу, аналогичному описанному в примере 17, и при использовании соответствующего спирта.

Пример 36

4-[(2,4-Дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 170-171°C; Масс-спектр 415,9 (ES +)

Пример 37

4-[(2,4-Диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 143-145°C; Масс-спектр 408,2 (ES +)

Пример 38

4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 179-181°C; Масс-спектр 412,2 (ES-)

Пример 39

6-Метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 116-119°C; Масс-спектр 394,2 (ES +)

Пример 40

4-[(2,4-Диметилфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 107-109°C; Масс-спектр 378,2 (ES +)

Следующие примеры 41-52 осуществлены по способу, аналогичному описанному в примере 16, и при использовании соответствующего спирта.

Пример 41

4-[(2,4-Дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 224-225°C; Масс-спектр 469,0(ES-)

Пример 42

4-[(2,4-Диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 160-162°C; Масс-спектр 461,3 (ES +)

Пример 43

6-Метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. > 250°C; Масс-спектр 445,2 (ES-)

Пример 44

4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 106-108°C; Масс-спектр 467,2 (ES +)

Пример 45

4-[(2,4-Диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 190-191°C; Масс-спектр 429,2 (ES-)

Пример 46

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 144-145°C; Масс-спектр 529,2 (ES +)

Пример 47

4-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 117-120°C; Масс-спектр 485,2 (ES +)

Пример 48

6-Метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 163-166°C; Масс-спектр 475,3 (ES +)

Пример 49

4-[(2,4-Диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 159-162°C; Масс-спектр 459,3(ES +)

Пример 50

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 125-128°C; Масс-спектр высокого разрешения: 530,17274 вычисл.: 530,17203

Пример 51

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-этилпиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил

т. пл. 192-195°C; Масс-спектр 515,2(ES +)

Пример 52

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-2-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 178-179°C; Масс-спектр 499,0 (ES-)

Пример 53 осуществлен по способу, аналогичному описанному в примере 1, и при использовании соответствующего спирта.

Пример 53

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 134-138°C; Масс-спектр 485,3 (ES-)

Следующие примеры 54-57 осуществлены по способу, аналогичному описанному в примере 27, и при использовании соответствующего амина.

Пример 54

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил

т. пл. 165-167°C; Масс-спектр 474,1 (ES+)

Пример 55

4-[(2,4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил](метил)амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил

т. пл. 116-117°C; Масс-спектр 486,2 (ES-)

Пример 56

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]хинолин-3-карбонитрил

т. пл. 165-166°C; Масс-спектр 445,1 (ES-)

Пример 57

6-Метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)-4-{[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амино}хнолин-3-карбонитрил

Следуя способу, используемому при получении по ссылочному примеру 22, смесь 4-хлор-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрила (200 мг, 0,58 ммоль) и 4-(пиридин-3-илокси)фениламина (161,5 мг, 0,87 ммоль) (Cacciola, J.; Fevig, J. M.; Stouten, P. F. W.; Alexander, R. S.; Knabb, R. M.; Wexler, R. W. Bioorg. Med. Chem. Let. 2000, 10, 1253) приводит к получению 203 мг 6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-4-{[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амино}хинолин-3-карбонитрила, т. пл. 182-184°C.

MS 496,3 (M+H)+

Данные анализа для C₂₉H₂₉N₅O₃ - 0,6 HCl

Вычислено: C 67,30, H 5,77, N 13,54.

Найдено: C 67,23, H 5,65, N 13,38.

Пример 58

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино]хинолин-3-карбонитрил

MS 529,2 (ES+)

Пример 59

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-3-карбонитрил

MS 516,1 (ES+)

Пример 60

4-[(2,4-Дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2,2-диэтоксиэтокси)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил

MS 506,2 (ES+).

Изобретение относится к альтернативному способу получения 7-замещенных-3-хинолинкарбонитрилов, которые обладают большой эффективностью в качестве ингибиторов протеинкиназ. Способ включает взаимодействие соответствующего соединения формулы (IIA) с соединением формулы R²ХН с получением 7-замещенного-3-хинолина или хинолонкарбонитрила формулы (IA). 13 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 7-замещенного-3-хинолина или хинолонкарбонитрила формулы (IA):

где представляет собой кольцо формулы

или

и

Х выбран из -О-, -S-, -NH- и -NR^2,-;

W' представляет собой Н или -OR³;

q равно целому числу 0-5;

m равно целому числу 0-2;

n равно целому числу 2-5;

R' представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, или арильное или гетероарильное кольцо, где указанное арильное или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом, и указанные арильное или гетероарильное кольца, необязательно конденсированные, могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -J, -NO₂, -NH₂, -ОН, -SH, -CN, -N₃, -COOH, -CONH₂, -NHC(O)NH₂, -С(O)Н, -CF₃, -OCF₃, -R⁴, -OR⁴, -NHR⁴, -NR⁴R⁴, -S(O)_mR⁴, -NHSO₂R⁴, -R⁵OH, -R⁵OR⁴, -R⁵NH₂, -R⁵NHR⁴, -R⁵NR⁴R⁴, -R⁵SH, -R⁵S(О)_mR⁴, -NHR⁶OH, -N(R⁴)R⁶OH, -N(R⁴)R⁶OR⁴, -NHR⁶NH₂, -NHR⁶NHR⁴, -NHR⁶NR⁴R⁴, -N(R⁴)R⁶NH₂, -N(R⁴)R⁶NHR⁴, -N(R⁴)R⁶NHR⁴R⁴, -OR⁶OH, -OR⁶OR⁴, -OR⁶NH₂, -OR⁶NHR⁴, -OR⁶NR⁴R⁴, -OC(O)R⁴, -NHC(O)R⁴, -NHC(O)NHR⁴, -OR⁵C(O)R⁴, -NHR⁴C(O)R⁴, -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -C(O)NHR⁴, -C(O)NR⁴R⁴, -R⁵C(O)H, -R⁵C(O)R⁴, -R⁵C(O)OH, -R⁵(O)OR⁴, -R⁵C(O)NH₂, -R⁵C(O)NHR⁴, -R⁵C(O)NR⁴R⁴, -R⁵OC(O)R⁴, -R⁵OC(O)NH₂, -R⁵OC(O)NHR⁴ и -R⁵OC(O)NR⁴R⁴, и группы -YR⁷ где Y независимо выбран из -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -С(ОН)Н-, -Q(C(R⁸)₂)_q-, -(C(R⁸)₂)_q-, -(C(R⁸)₂)_qQ-, -С=С-, цис- и транс -СН=СН- и циклоалкил, содержащий 3-10 атомов углерода;

Q представляет собой -О-, -S(O)_m, -NH- или -NR⁹-;

J представляет собой галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода;

R², R^2' и R³, каждый, независимо, выбран из алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, или алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, где каждая независимая алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена -NO₂, циано или -QR⁴,

или R², R^2' и R³, каждый, независимо, выбран из группы, включающей -(C(R⁸)₂)_q-арил, -(C(R⁸)₂)_q-гетероарил, -(C(R⁸)₂)_q-гетероциклил, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_q-арил, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_q-гетероарил, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_q-гетероциклил, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_n-Q-арил, -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_n-Q-гетероарил, и -(C(R⁸)₂)_n-Q-(C(R⁸)₂)_n-Q-гетероциклил, где гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на атоме азота или атоме углерода группой, выбранной из групп -R⁴, -(C(R⁸)₂)_q-арил, -(C(R⁸)₂)_q-гетероарил, -(C(R⁸)₂)_q-гетероциклил, -(C(R⁸)₂)_q-SO₂R⁴, или гетероциклильная труппа может быть необязательно замещена на атоме углерода группой -(C(R⁸)₂)_q-QR⁴, или гетероциклильная группа может быть необязательно замещена на атоме азота группой -(C(R⁸)₂)_n-QR⁴, a также, где арильная или гетероарильная группа может быть необязательно замещена группой, выбранной из групп -NO₂, циано, -R⁴, -(C(R⁸)₂)_q-арил, -(C(R⁸)₂)_q-гетероарил, -(C(R⁸)₂)_q-гетероциклил, -(C(R⁸)₂)_q-SO₂R⁴, и -(C(R⁸)₂)_q-QR⁴, и, кроме того, при условии, что R² и R^2' могут быть необязательно взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца, имеющего от 3 до 8 членов кольца, один из которых представляет собой необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанное образованное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому углерода или азота группой -R⁴, или указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому углерода группой -(C(R⁸)₂)_q-QR⁴, или указанное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещено по атому азота группой-(C(R⁸)₂)_n-QR⁴;

R⁴ представляет собой моновалентную группу, независимо выбранную из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, и алкинила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода;

R⁵ представляет собой дивалентную группу, независимо выбранную из алкила, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, алкенила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода, и алкинила, содержащего от 2 до 6 атомов углерода;

R⁶ представляет собой дивалентную алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода;

R⁷ представляет собой циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 10 атомов углерода, необязательно замещенное одним или несколькими алкильными группами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, или арильное или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с дополнительным арильным или гетероарильным кольцом, где указанные арильное или гетероарильное кольца, необязательно конденсированные, могут быть необязательно замещены от 1 до 4 заместителями, выбранными из группы, включающей арил, -СН₂-арил, -NH-арил, -O-арил, -S(O)_m-арил, -J, -NO₂, -NH₂, -ОН, -SH, -CN, -N₃, -СООН, -CONH₂, -NHC(O)NH₂, -С(O)Н, -CF₃, -OCF₃, -R⁴, -OR⁴, -NHR⁴, -NR⁴R⁴, -S(O)_mR⁴, -NHSO₂R⁴, -R⁵OH, -R⁵OR⁴, -R⁵NH₂, -R⁵NHR⁴, -R⁵NR⁴R⁴, -R⁵SH, -R⁵S(O)_mR⁴, -NHR⁶OH, -NHR⁶OR⁴, -N(R⁴)R⁶OH, -N(R⁴)R⁶OR⁴, -NHR⁶NH₂, -NHR⁶NHR⁴, -NHR⁶NR⁴R⁴, -N(R⁴)R⁶NH₂, -N(R⁴)R⁶NHR⁴, -N(R⁴)R⁶NHR⁴R⁴, -OR⁶OH, -OR⁶OR⁴, -OR⁶NH₂, -OR⁶NHR⁴, -OR⁶NR⁴R⁴, -OC(O)R⁴, -NHC(O)R⁴, -NHC(O)NHR⁴, -OR⁵C(O)R⁴, -NHR⁵C(O)R⁴, -C(O)R⁴, -C(O)OR⁴, -C(O)NHR⁴, -C(O)NR⁴R⁴, -R⁵C(O)H, -R⁵C(O)R⁴, -R⁵C(O)OH, -R⁵C(O)OR⁴, -R⁵C(O)NH₂, -R⁵C(O)NHR⁴, -R⁵C(O)NR⁴R⁴, -R⁵OC(O)R⁴, -R⁵OC(O)NH₂, -R⁵OC(O)NHR⁴ и -R⁵OC(O)NR⁴R⁴;

R⁸ представляет собой независимо -Н или -R⁴;

R⁹ представляет собой моновалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;

где арил означает моно или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 12 атомов углерода,

гетероарил означает 5 или 6 членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из азота, кислорода и серы;

и гетероциклил означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов кольца, выбранных из углерода, азота, кислорода и серы, по меньшей мере, с 1 и, предпочтительно, от 1 до 4, более предпочтительно, от 1 до 2 атомами азота, кислорода или серы в качестве атомов кольца;

который включает взаимодействие соответствующего соединения формулы (ПА)

где является таким, как указано выше;

с соединением формулы R²ХН, где Х выбран из -S-, -О-, -NH- и -NR^2' -, и где R^2' и R² такие, как определено выше, или R^2' и R² могут быть необязательно взяты с азотом, к которому они присоединены, с образованием гетероциклического кольца, и в присутствии основания, когда Х представляет собой -О- или -S-, с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (IA)

и, если желательно, преобразование соединения формулы (IA) в соответствующую фармацевтически приемлемую соль обычными способами, и, если желательно, преобразование соответствующей фармацевтически приемлемой соли в соединение формулы (IA) обычными способами.

который получен способом, включающим следующие:

а) взаимодействие 7-фтор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрила формулы (II)

с галогенирующим реагентом с получением 7-фтор-3-хинолинкарбонитрила формулы 1, где Z представляет собой Cl или Br

;

и

b) взаимодействие 7-фтор-3-хинолинкарбонитрильного продукта формулы 1 с амином формулы R¹NH₂ в присутствии гидрохлорида пиридина с получением 7-фтор-4-(замещенного амино)-3-хинолинкарбонитрила формулы 2

как указано в п.1.

;

и его преобразуют в соединение формулы (I) способом, включающим следующие стадии:

а) взаимодействие с галогенирующим реагентом с получением 7-замещенного-4-галоген-3-хинолинкарбонитрила 4, где Z представляет собой Cl или Br

b) взаимодействие 7-замещенного-4-галоген-3-хинолинкарбонитрила со стадии а) с амином R¹NH₂ в присутствии гидрохлорида пиридина с получением 7-замещенного-3-хинолинкарбонитрила формулы (I)

и, если желательно, преобразуют соединение формулы (I) в соответствующую фармацевтически приемлемую соль обычными способами, и, если желательно, преобразуют соответствующую фармацевтически приемлемую соль в соединение формулы (IA) обычными способами.

2-бутинил; 3-диметиламино-2,2-диметилпропил; 3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропил; 2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этил; 2-тиенилметил; бензил; этил; фенил; 2-метоксиэтил; пиридин-4-ил; 2-(1 -метилпиперидин-4-ил)этил; 2-(1 -метил-3-пиперидинил)метил; 2-(1-метил-4-пиперидинил)метил; 2-(2-метокси)этил; 3-(диметиламино)пропил; 3-(4-этил-1-пиперазинил)пропил; (1-метилпиперидин-4-ил)метил; тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил; 3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил; (3-(диметиламино)пропил)метил; (1-метилпиперидин-4-ил)метил; 3-(1 -метилпиперидин-4-ил)пропил; 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил; (1-этилпиперидин-4-ил)метил; (1-метилпиперидин-2-ил)метил; пиперидин-4-илметил; 3-(диметиламино)пропил.

7-(2-бутинилокси)-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(1,1-диоксидо-4-тиоморфолинил)пропокси]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{2-[2-(1-пиперазинил)этокси]этокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-тиенилметокси)-3-хинолинкарбонитрил;

7-бензилокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-этилсульфанил-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-фенилсульфанил-3-хинолинкарбонитрил;

4-циклопентиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-бутиламино-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

7-Бензилтио-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиридин-4-илокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-3-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[2-(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;

6-метокси-7-[2-метоксиэтокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;

6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-4-[(3,4,5-триметоксифенил)амино]-3-хинолинкарбонитрил;

4-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}амино)-6-метокси-7-[2-(2-метокси)этокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-({3-хлор-4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил}амино)-7-[3-(диметиламино)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-({3-Хлор-4-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)сульфанил]фенил]амино)-7-[3-(4-этил-1-пиперазинил)пропокси]-6-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-[2-метоксиэтокси]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-этокси-7-(2-метоксиэтокси)3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметокси)3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-6-(2-морфолин-4-илэтокси)3-хинолинкарбонитрил;

4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]амино}хинолин-3-карбонитрил;

4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-7-{[3-(диметил)аминопропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илсульфанил)-фениламино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]метиламино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[3-(4-метил)пиперазин-1-ил)пропокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметил-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

6-метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

6-метокси-4-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]-7-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-диметилфенил)амино]-6-метокси-7-[3(1-метилпиперидин-4-ил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-[(1-этилпиперидин-4-ил)метокси]-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(1-метилпиперидин-2-ил)метокси]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-(пиперидин-4-илметокси)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-{[3-(диметиламино)пропил](метил)амино}-6-метоксихинолин-3-карбонитрил; и

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(2-метоксиэтил)амино]хинолин-3-карбонитрил.

4-[(2,4-дихлорфенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)хинолин-3-карбонитрил;

6-бутокси-4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2-метоксиэтокси)-3-хинолинкарбонитрил;

6-метокси-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(4-феноксифениламино)хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-{[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил]амино }хинолин-3-карбонитрил;

4-[[2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-6-метокси-7-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-3-карбонитрил;

4-[(2,4-дихлор-5-метоксифенил)амино]-7-(2,2-диэтоксиэтокси)-6-метоксихинолин-3-карбонитрил;

6-метокси-7-(1 -метил-пиперидин-4-илметокси)-4-{[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амино}хинолин-3-карбонитрил.

6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбонитрил;

6-метокси-7-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил;и

7-(2-метоксиэтокси)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбонитрил.