СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2009 года по МПК A61K31/352 A61P17/00 

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к иммунологии-аллергологии, и может быть использована для лечения атопического дерматита.

Больные атопическим дерматитом (А.Д.) страдают не только от наличия высыпаний, зуда, экскориаций, но и имеют значительное снижение физической активности, ограничения в социальной и профессиональной жизни (Балаболкин И.И. Аллергические болезни у детей. М.: Медицина, 1998, - 268 с., Ревякина В.А. Атопический дерматит у детей. Дисс. д-ра мед. наук. М., 1993, с.263).

Заметно возросла (до 31%) частота тяжелых форм А.Д., ассоциированных с бактериально-грибковой флорой (Аллергические болезни. Диагностика и лечение. Практическое рук-во под ред. Р.Паттерсона. Пер. с англ. М., 2000 г.). Кожа перестала рассматриваться только в качестве барьерного органа, защищающего внутреннюю среду организма. Она выполняет также важную функцию в системе иммунной защиты организма, в элиминации токсинов, в терморегуляции и т.д.

Известно, что аллергические заболевания сопровождаются различными изменениями со стороны иммунной системы организма. Наблюдается гиперпродукция иммуноглобулина Е, повышенная концентрация ИЛ-4 и снижение интерферона-гамма (Менемчиадис Г.И. "Значение хронической энтеровирусной инфекции в развитии аллергических заболеваний у детей" - автореферат дис. к.м.н. - М.1987, с.23). Усиленное высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов также лежит в основе патогенеза А.Д. Кроме того, в формировании зуда играют роль такие медиаторы, как кинины, лейкотриены, простагландины, нейропептиды.

Лечение А.Д. должно быть комплексным, индивидуальным и зависеть от формы и стадии заболевания.

Общие принципы лечения А.Д. включают:

диетотерапию, элиминационный режим, системную фармакотерапию, наружную (местную) терапию, реабилитационные и образовательные программы. При обострениях А.Д. назначают системные и местные глюкокортикостероиды (Алгоритмы диагностики и лечения. Иммунология и аллергология. М., изд. дом «ГЕОТАР-Мед», 2003 г., с.37-43).

Системная фармакотерапия включает в себя прием антигистаминовых препаратов и/или стабилизаторов мембрантучных клеток, в тяжелых случаях - антибактериальные препараты и глюкокортикостероиды.

Однако длительность ремиссии после завершения курса лечения остается не продолжительной, что и заставляет искать новые методы терапии.

В работе Димиевой Г.М. ("Особенности цитокинового и иммунокомплексного механизмов регуляции содержания IgE у больных атопическим дерматитом", автореф. дисс. к.м.н. - М. - 1999. - 24 с.) у детей, принимавших участие в исследовании, была выявлена колонизация кожи только S. aureus и для коррекции нарушений в интерфероновом статусе амиксин назначался в дозе 0,06 г ежедневно в течение 2 дней, далее 1 раз в три дня в течение только 5 недель (на курс - 0,6 г).

Автор указанной работы отметила, что в комплексной терапии атопического дерматита у детей ни общего терапевтического эффекта, ни индивидуального терапевтического эффекта в сравнении с группой больных, не получавших амиксин, выявлено не было.

Однако при дальнейшем наблюдении было установлено, что у больных, получавших амиксин, формировалась более длительная ремиссия (с амиксином - 9,9±1,7 мес и без амиксина - 5,3±1,1 мес).

Предлагаемый способ лечения атопического дерматита осуществляют следующим образом: применяют тилорон по схеме: 1-й день - 0,250 г, 2-й день - 0,125 г и далее через три дня по 0,125 г в течение 5 недель, через три месяца вводят тилорон по 0,125 г 1 раз в день через каждые три дня еще 10 раз независимо от клинических проявлений.

Общая доза на весь курс - не менее 2,5 г.

Тилорон (синонимы: амиксин, левомакс) относится к пероральным индукторам эндогенного интерферона. Однако исследования последних лет показали более широкий спектр действия тилорона, такие как противовирусное, иммуномодулирующее, противоопухолевое, антимикробное, ферментативное и радиопротекторное (Ершова Ф.И. с соавт., Кавецкий Р.Е. с соавт., Богатский А.В. с соавт., Kruger R.F. et al., Megel H. et al., Cleng J.H. et al., Levy L., Lullmann-Rauch R., Regelson W., Talas M.). Многообразие биологической активности тилорона дает основание включить его в программу комплексной терапии А.Д. у взрослых пациентов.

Данные о более длительной ремиссии (с амиксином - 9,9±1,7 мес и без амиксина - 5,3±1,1 мес) у больных, получавших амиксин (Димиева Г.M. Особенности цитокинового и иммунокомплексного механизмов регуляции содержания IgE у больных атопическим дерматитом. Автореф. дисс. к.м.н. - М. - 1999. - 24 с.), доказывают необходимость второго курса амиксина (тилорона).

Кроме того, предлагаемый способ лечения атопического дерматита осуществляют следующим образом: применяют тилорон по схеме: 1-й день - 0,250 г, 2-й день - 0,125 г и далее через три дня по 0,125 г в течение 5 недель, через три месяца вводят тилорон по 0,125 г 1 раз в день через каждые три дня еще 10 раз независимо от клинических проявлений с использованием компрессов местно, при этом используют компрессы с сорбентом, перфтораном и любой минеральной водой в соотношении: 1 часть сорбента, 1 часть перфторана на 2-3 части теплой минеральной воды.

В качестве сорбента можно использовать, например, энтеросгель или пекцеком.

На пораженный участок кожи после гигиенических процедур накладывают компрессы из расчета на 10-15 квадратных сантиметров площади по схеме - два дня подряд, далее через 2-3 дня еще 3-4 раза.

Энтеросгель - кремнийорганический энтеросорбент.

Пекцеком - пектиновая кислота (из жома сахарной свеклы).

Фармакологическое действие пекцекома: БАД, стимулирующая функционирование желудочно-кишечного тракта.

Перфторан - субмикронная (0,05-0,15 мкм) 10% эмульсия (белого цвета с голубоватым оттенком) на основе перфторорганических соединений - 19,5 г; проксанола-268 - 4 г, натрия хлорида - 0,6 г, калия хлорида - 0,039 г, магния хлорида - 0,019 г, натрия гидрокарбоната - 0,065 г, натрия гидрофосфата - 0,02 г и глюкозы - 0,2 г;

Фармакологическое действие перфторана - газотранспортное, плазмозамещающее, дезинтоксикационное, мембраностабилизирующее, кардиопротективное, диуретическое, противошоковое. Блокирует кальциевые каналы. Способен обратимо (по аналогии с гемоглобином) связывать и транспортировать кислород, углекислый газ (pharmabook.net 2006).

Смесь для компресса настаивают в течение 20-30 минут для образования гелевой взвеси и накладывают по общепринятым правилам.

Эта процедура позволяет удалить из очага воспаления разрушенные клетки, провоспалительные цитокины и другие продукты воспаления и обеспечить более благоприятные условия для воздействия лечебных мазей.

Под динамическим наблюдением находилось 85 пациентов с верифицированным диагнозом А. Д. в возрасте от 16 до 48 лет. Женщин было - 59, мужчин - 26.

Средний возраст составил 20,7±3,6 лет. Давность заболевания - 14,8±4,2 лет.

Все пациенты прошли клинико-иммунологическое, аллергологическое и микробиологическое обследование.

Проводили исследование уровня иммуноглобулинов классов А, М, G методом простой радиальной иммунодиффузии по Манчини. Уровень общего IgE, цитокинов (IL-4, IL-8, INF-y) - методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Изучали уровни популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови-CD3+(Т-лимфоциты), 3F3(В-лимфоциты), CD4+(T-хелперы/индукторы), CD8+(Т-киллеры) с использованием моноклональных антител (МедБиоСпектр, Москва), функциональную активность гранулоцитов в тесте с нитросиним тетразолием и фагоцитарную способность в отношении латекса с подсчетом фагоцитарного числа и индуцированную зимозаном хемилюминесценцию нейтрофилов (Б.В. Пинегин и др. Методические рекомендации по иммунологическим исследованиям. 1996 г.), учитывали также общее количество лейкоцитов и их формулу.

Микробиоценоз кожи изучали стандартным микробиологическим методом с подсчетом колониеобразующих единиц на дм² (КОЕ/дм²).

Статистическую обработку проводили с использованием компьютерных программ "Statistica".

Распространенный характер высыпаний был у 56,4% пациентов, интенсивные высыпания и продолжительный зуд отмечен у 22,3% пациентов, дисфункция кишечника - у 89,4%, нарушения сна различной степени и выраженности наблюдались у 11,7% больных, чаще у лиц старше 30 лет.

У 73 больных (85,8%) обострения наступали в осенне-зимний период. У 12 пациентов (14,1%) сезонности обострений отмечено не было. Частота обострений до 4-х раз в году была у 68 больных, свыше 4-х раз за год - у 17 пациентов. Продолжительность обострения свыше 25 дней была отмечена у 61 больного (71,7%).

У всех больных была выявлена колонизация кожи S. aureus и грибами рода Candida:

- более 1000 КОЕ/дм² - у 65,8% больных;

- менее 1000 КОЕ/дм² - 34,2% больных (от 150 до 950 КОЕ/дм²).

Методом простой рандомизации больные были распределены, в зависимости от метода лечения, на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, тяжести и давности заболевания, социально-бытовым условиям.

1 группа (n-42) - получали традиционную терапию (контрольная группа);

2 группа (n-43) - традиционная терапия сочеталась с приемом тилорона по схеме: 1-й день - 0,250 г, 2-й день - 0,125 г и далее через три дня по 0,125 г 1 раз в день после еды в течение 5 недель. Прием тилорона повторяли, независимо от клинических проявлений, через три месяца. Общая доза на весь курс - 2,5 г.

Традиционная системная фармакотерапия включала назначение препаратов, стабилизирующих мембраны тучных клеток (кетотифен, или задитен), антигистаминовые препараты второго поколения (кестин, зиртек, эриус), подобранные индивидуально.

Особое внимание было уделено наружной терапии А.Д.: компрессы с сорбентом, перфтораном и минеральной водой в соотношении 1:1:2-3, далее наружное применение противовоспалительных и смягчающих кремов и мазей по показаниям, подобранным индивидуально.

Эффективность проводимой терапии оценивалась в процессе лечения, через 6-12 и 24 месяца после завершения курса лечения по следующим показателям:

- время купирования клинических проявлений;

- частота и длительность рецидивов;

- нормализация или тенденция к нормализации исходных изменений показателей иммунитета.

На фоне проводимой терапии эффект от лечения в виде уменьшения или прекращения зуда, купирования высыпаний наблюдался через 2-3 дня у пациентов 2 группы. На 7-8 день лечения у пациентов этой группы восстанавливалась функция кишечника, уменьшалась или исчезала сопутствующая симптоматика.

Положительная динамика клинических проявлений у пациентов 2-й группы наступала на 3-4 дня раньше, чем у пациентов 1-й группы.

Показатели иммунного статуса не имели статистически значимых различий между группами наблюдения сразу после лечения. Через 3 месяца после курса терапии только у пациентов 2-й группы сохранялись улучшенные показатели иммунограмм (таблицы 1, 2 и 4), у 25 больных (58,1%) этой группы наблюдалось удлинение ремиссии более 9-ти месяцев (таблица 3), а возникающие обострения протекали менее продолжительно (средняя длительность лечения снизилась с 25,4 дней до 19,9 дней).

При анализе иммунного статуса у пациентов А.Д. до начала терапии отмечено было снижение количества лимфоцитов у 21,2±2,9%, снижение CD3, CD4, CD8 клеток соответственно у 24,8±2,1% - 41,3±3,4% и 25,8±1,9% пациентов, повышение NK клеток у 25,3±1,7%, высокие показатели фагоцитарного индекса у 11,2±1,7% больных, снижение спонтанной и индуцированной ЛЗХЛ (люминолзависимая хемилюминесценция) в 43,4±3,2% и 22,4±2,1% соответственно (таблица 5).

В процессе лечения "Хороший" эффект по клиническим проявлениям отмечен был у пациентов 1-й группы в 67,3±3,4% случаев, во 2-й группе - у 84,3±2,1% пациентов. "Удовлетворительный" эффект, соответственно, у 31,3±3,4% и 15,1±0,2% пациентов, отсутствовал эффект у 1,4±0,4% пациентов 1-й группы и у 0,6±0,02% пациентов 2-й группы наблюдения.

Через год частота колонизации кожи у больных А. Д. более 1000 КОЕ/ дм² снизилась в 3,9 раза у больных, принимавших тилорон по предлагаемой схеме, и лишь в 1,3 раза у больных на фоне только традиционной терапии (таблица 6).

Как видно из представленных данных, наблюдается положительная дальнейшая динамика изменений показателей клеточного иммунитета и функциональной активности нейтрофилов на фоне проводимых лечебно-оздоровительных мероприятий у пациентов с А.Д. во всех группах наблюдения. Наиболее выраженные положительные сдвиги выявлены у пациентов 2-й группы по показателям функциональной активности нейтрофилов.

Пример 1. Больная К.Н.Е., 24 года, страдает атопическим дерматитом с детства. Заболевание протекало до 12 лет с частыми обострениями, носило распространенный характер. После родов, с 18 до 22 лет, наблюдалась относительная ремиссия. После стресса, с 22 лет, вновь наступило обострение, и воспалительный процесс принял непрерывно рецидивирующее течение, сопровождался упорным кожным зудом, носил распространенный характер (по шкале SCORAD - 42-44%).

Аллергообследование выявило сенсибилизацию к бытовым аллергенам. В анализе крови - Нв - 118 г/л, л - 6,7 г/л, э-6, п-4, с-56, м-11, л-23, СОЭ - 21. В мазке отпечатке с кожи выделены стафилококки и грибы рода Candida, колонизация более 1000 КОЕ/см². Традиционная терапия не давала желаемого результата, через 2-3 месяца после проведенного лечения вновь возникало обострение заболевания. За год - 5-6 обострений, средняя длительность обострения - 21,5±2,3 дня.

Больной к традиционной терапии (гипоаллергическая диета, элиминация причинно-значимых аллергенов, антигистаминовые и седативные препараты, уход за кожей) был назначен тилорон по схеме: в первый день - 0,250 г 1 раз в день, 2-й день - 0,125 г/сутки и далее через три дня по 0,125 г в течение 5 недель; через три месяца больная принимала тилорон по 0,125 г через каждые 3 дня еще 10 раз.

Через 2 недели после начала терапии тилороном состояние больной улучшилось, уменьшились кожные высыпания, кожный зуд. Через 3 месяца в анализе крови: Нв - 128 г/л, л - 5,9 г/л, э-2, п-2, с-58, м-13, л-25, СОЭ - 11, колонизация - менее 100 КОЕ/см². В последующие 12 месяцев был только 1 эпизод обострения, длительность обострения - 14,5 дней.

Пример 2. Больная М.О.Н., 23 лет страдает А.Д. с детства. Распространенность по шкале SCORAD 45-48%. Получала традиционную терапию. Во время беременности и в период кормления ребенка грудью было значительное клиническое улучшение и больная перестала соблюдать гипоаллергенную диету и элиминационные мероприятия. Через 2 года после рождения ребенка у больной вновь появились высыпания на коже туловища, в подколенных ямках, в локтевых сгибах. Больную стал беспокоить упорный кожный зуд. В анализах крови отмечена была эозинофилия - 10%, ускоренная СОЭ - 21 мм.

Биохимические пробы без особенностей. Сахар крови - 4,7 мМоль/л.

Общий IgE - 420 МЕ/мл, специфический IgE - положительный с группой бытовых, бактериальных и грибковых аллергенов. Колонизация кожных покровов бактериями Staphyloccocus aureus и грибами рода Candida более 1000 КОЕ/ дм². За последний год было семь обострений А.Д., которые требовали приема системных глюкокортикостероидов и длительного применения комбинированных гормональных мазей.

Больной был назначен тилорон по схеме, которая описана в Примере 1, и местно - компрессы с пекцекомом и перфтораном и минеральной водой в соотношении 1:1:3 - всего 5 компрессов.

Через месяц лечения колонизация кожи снизилась до 600 КОЕ/ дм², а через три месяца до 25 КОЕ/ дм². За год наблюдения у больной был только один эпизод обострения А.Д. длительностью 11 дней (до лечения продолжительность обострения составляла 22-25 дней).

Примере 3. Больная А.А.Г., 29 лет, с верифицированным диагнозом А.Д., распространенность по шкале SCORAD 58-59%. Давность заболевания - 16,5 лет, частота обострений с гнойно-деструктивными поражениями кожи - 5-6 раз за год, преимущественно в осенне-зимний период, длительность обострения составляла - 18-22 дня.

Эффективность традиционной терапии (антибиотики, системные ГКС, антигистаминовые препараты, местная терапия комбинированными ГКС) была низкой. Больную продолжал беспокоить упорный кожный зуд, присоединение гнойничковых элементов сыпи в период обострения. В анализах крови отмечена была эозинофилия - 9%, ускоренная СОЭ - 26 мм, сахар крови - 4,9 мМоль/л.

Биохимические пробы печени без особенностей. УЗИ органов брюшной полости - патологии не выявлено. Общий IgE - 370 МЕ/мл, специфический IgE - положительный с группой бытовых, пищевых, бактериальных и грибковых аллергенов. Колонизация кожных покровов Staphyloccocus. aureus и грибами рода Candida более 1000 КОЕ/дм².

Больной был назначен тилорон по схеме, описанной в Примере 1 на курс - 2,5 г и местно компрессы с пекцекомом, перфтораном и минеральной водой в соотношении 1:1:2 - на курс 5 компрессов. Через месяц лечения колонизация кожи снизилась до 450 КОЕ/дм², а через три месяца до 35 КОЕ/дм², общий IgE - снизился до 105 МЕ/мл.

За последующий год наблюдения обострений А.Д. не было.

Таким образом, приведенные клинические примеры и результаты наблюдений за 85 больными с верифицированным диагнозом А.Д. показывают, что назначение тилорона в комплексной терапии тяжелых и распространенных форм А.Д., а также курс тилорона и местное применение компрессов с сорбентом, перфтораном и минеральной водой сопровождается отчетливо выраженной положительной динамикой как клинико-иммунологических показателей, так и улучшением микробиоценоза кожных покровов, качества жизни пациентов, т.е. обеспечивается повышение эффективности лечения тяжелых и распространенных форм А.Д. у взрослых пациентов.

Таблица 1Изменение показателей гуморальных факторов иммунитета.Показатели1-гр. до лечения1-гр. после лечения1-гр. через 3 мес2-гр. до лечения2-гр. после лечения2-гр. через 3 месIgA г/л1,8±0,31,7±0,21,6±0,41,8±0,42,1±0,32,0±0,2IgM г/л1,3±0,21,2±0,31,2±0,11,2±0,31,5±0,21,4±0,2IgG г/л14,6±1,113,5±0,911,9±1,213,8±0,915,1±0,915,0±1,1IgE МЕ/мл167,8±11,3162,7±9,5164,1±13,1164,9±12,1111,9±11,1104,5±10,2р<0,01

Таблица 2Динамика изменений количества лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляцийПоказатели1-гр. до лечения1-гр. после лечения1-гр. через 3 мес2-гр. до лечения2-гр. после лечения2-гр. через 3 мес  Лейкоциты, %5,5±1,15,6±0,95,4±1,05,4±1,15,8±1,25,7±1,0Лимфоциты, %24,0±0,923,3±0,622,8±1,224,8±1,124,9±1,225,7±1,1CD3+, %54,9±1,953,9±1,853,2±1,255,9±1,964,3±1,565,1±1,4CD4+, %36,5±1,534,4±1,834,0±1,136,9±1,237,1±1,237,0±1,3CD8+, %26,1±1,727,9±1,526,2±1,327,4±1,931,0±1,631,1±1,23F3, % 8,1±0,59,3±0,78,8±0,47,8±0,89,2±0,59,3±0,4р<0,05

Таблица 3Длительность ремиссииПоказатель длительности ремиссии1 группа до лечения1 группа после лечения2 группа
до
лечения2 группа после
леченияДо 3-х мес31,2±3,036,1±2,630,9±2,967,4±2,4Более 9-ти мес27,4±2,229,9±2,726,9±1,958,1±2,3р<0,01

Таблица 4Изменения показателей цитокинов.ЦитокиныРезультат исследования1 группа до лечения1 группа после лечения через 12 месяцев2 группа до лечения2 группа после лечения через 12 месяцевIL-4Ниже нормы12(28,5%)11(26,1%)11(25,5%)8(18,6%)Норма14(33,3%)17(40,4%)14(32,5%)26(60,4%)Выше нормы16(38%)14(33,3%)18(41,8%)9(20,9%)IL-8Ниже нормы8(19,0%)7(16,6%)9(20,9%)8(18,6%)Норма13(30,9%)16(38,0%)12(27,9%)20(46,5%)Выше нормы21(50,0%)19(45,2%)22(51,1%)15(34,8%)INF-yНиже нормы29(69,0%)21(50,0%)30(69,7%)14(32,5%)Норма11(26,1%)19(45,2%)10(23,2%)28(65,1%)Выше нормы2(4,7%)2(4,7%)3(6,9%)1(2,3%)р<0,05

Таблица 5Динамика показателей клеточного иммунитета и изменений функциональной активности нейтрофилов по спонтанной и индуцированной ЛЗХЛ через 24 месПоказателиCD3 снижениеCD4 снижениеCD8 снижениесХЛ снижениеиХЛ снижениедопоследопоследопоследопослеДопосле1-я гр.21,219,724,519,624,934,637,231,717,715,42-я гр.20,116,224,717,126,938,829,919,217,611,2р<0,05

Таблица 6Динамика показателей микробиоценоза кожиПоказатель микробиоценоза1 группа до лечения1 группа через год после лечения2 группа до лечения2 группа через год после леченияболее 1000 КОЕ/дм²63,8±3,046,1±2,668,1±2,917,4±2,4менее 1000 КОЕ/дм²36,2±2,253,9±2,731,9±1,982,6±2,3р<0,05

Группа изобретений относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использована для лечения атопического дерматита. Для этого в одном способе тилорон вводят по схеме: 1-й день - 0,250 г, 2-й день - 0,125 г и далее через три дня по 0,125 г в течение 5 недель. Через три месяца вводят тилорон по 0,125 г через каждые три дня еще 10 раз независимо от клинических проявлений. В другом способе дополнительно с указанным выше лечением одновременно применяют местно компрессы с сорбентом, перфтораном и минеральной водой в соотношении 1:1:2-3. Оба способа обеспечивают повышение эффективности лечения за счет нормализации клинико-иммунологических показателей, улучшения микробиоценоза кожных покровов. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Способ лечения атопического дерматита, включающий введение тилорона, отличающийся тем, что тилорон вводят по схеме: 1-й день - 0,250 г, 2-й день - 0,125 г и далее через три дня по 0,125 г в течение 5 недель; через три месяца вводят тилорон по 0,125 г через каждые три дня еще 10 раз независимо от клинических проявлений.2. Способ лечения атопического дерматита, включающий введение тилорона, отличающийся тем, что тилорон вводят по схеме: 1-й день - 0,250 г, 2-й день - 0,125 г и далее через три дня по 0,125 г в течение 5 недель; через три месяца тилорон вводят по 0,125 г через каждые три дня еще 10 раз независимо от клинических проявлений, одновременно применяют местно компрессы с сорбентом, перфтораном и минеральной водой в соотношении 1:1:2-3.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве сорбента используют энтеросгель или пекцекам.