СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА, ОСЛОЖНЕННОГО ПОЛИНЕВРОПАТИЕЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/132 A61K38/28 A61P3/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения осложненного течения сахарного диабета 2 типа.

В ходе обследования больных сахарным диабетом 2 типа в одной из клиник Германии было установлено, что по истечении 9-ти летнего срока давности заболевания, уже у 47% больных выявлялись осложнения. Наиболее частым осложнением сахарного диабета является диабетическая невропатия - это сопутствующее диабету патологическое состояние, вызывающее повышенную заболеваемость и смертность пациентов. У больных диабетом риск ампутаций конечностей в 45 раз выше, чем у пациентов, не страдающих диабетом.

Гипергликемия, окислительный стресс, гипоксия-ишемия, нарушение полиольного пути обмена веществ, гликозилирования белков, аксонального транспорта, иммунологические механизмы ведут к серьезным морфологическим дефектам в сосудах и тканях. Усугубляет этот патологический процесс и эндотелиальная дисфункция, которая всегда является ранним признаком сахарного диабета. Как известно, эндотелиальные клетки участвуют в регуляции: сосудистого тонуса, процессов свертывания лимфы и крови, воспаления и иммунного ответа.

Дисфункция эндотелиальных клеток ведет к активной продукции провоспалительных цитокинов, к активации тромбоцитов, к митогенезу, воспалению, предрасполагает к адгезии лейкоцитов и вазоконстрикции.

Базисная терапия сахарного диабета включает в себя сахароснижающие препараты, назначение сосудистых, метаболических препаратов, антиоксидантов.

В комплексной терапии осложненного течения сахарного диабета коррекция иммунологических нарушений, как правило, не проводится.

Дополнение базисной терапии является патогенетически обоснованным при сахарном диабете 2 типа, осложненного полиневропатией. Ранее с положительным результатом применялся иммуномодулирующий препарат - деринат (Деринат - описание препарата, применение. http://vse-lekarstva.ru/lekarstva/derinat.htm). Данный препарат выпускается в инъекционной форме, а с учетом метаболических нарушений при сахарном диабете инвазивные методы лечения крайне не желательны. Данных о применении пероральных форм иммуномодулирующей терапии не обнаружено.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа лечения осложненного течения сахарного диабета 2 типа, в частности, диабетической (дистальной) полиневропатией, позволяющего увеличить эффективность лечения.

Предложен способ лечения сахарного диабета 2 типа, осложненного полиневропатией, заключающийся в том, что на фоне базисной терапии диабета, назначают тилорон. При этом его вводят по схеме: 1-й и 2-й дни по 250 мг/сутки и далее через 2 дня на третий по 125 мг независимо от приема пищи, на курс - не менее 2500 мг.

Тилорон (международное непатентованное название) - известное лекарственное средство 2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]-флуорен-9-она дигидрохлорид, выпускаемое в готовой лекарственной форме под торговыми наименованиями «Амиксин» и «Лавомакс» в виде перорального лекарственной препарата - таблеток, покрытых полимерной оболочкой, с содержанием активного вещества 0,06 г (для детей) и 0,125 г (для взрослых) (Инструкция по медицинскому применению препарата «Амиксин», утвержденная 19.12.2003 г.).

Тилорон - первый синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона, эффективный при пероральном применении в качестве иммуномодулятора, обладает также антивирусной и антимикробной активностью («Тилорон: профиль биологической активности. Фармакологические свойства». Интерактивная Антропология, №1(7) 2006, стр.18-23). Известен препарат тилорон в пероральной лекарственной форме - в виде твердых желатиновых капсул, содержащих активное вещество в количестве 125 мг или 250 мг.

Тилорон способен взаимодействовать с различными ферментами, мембранами, биомолекулами, ингибировать протеолиз и синтез простагландинов. Это послужило основанием для включения тилорона в комплексную терапию больных сахарным диабетом, осложненным дистальной полиневропатией.

Под динамическим наблюдением находилось 74 пациента с верифицированным диагнозом сахарного диабета 2-го типа, осложненного дистальной полиневропатией.

68 больных получали инсулинотерапию, 6 пациентов находились на таблитированных сахароснижающих средствах. Всем больным проводили базисную терапию поздних осложнений - назначались статины, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и бета-блокаторы, диуретики, эспа-липон в/в и per os, трентал или актовегин, бенфотиамин. Средний возраст больных составил 34,8±3,6 года, давность заболевания 11,4±2,7 лет. Мужчин было 28 и женщин 46.

Методом простой рандомизации больные были распределены на 2 группы: 1 группа (n=36) - проводили базисную терапию; 2 группа (n=38) - к базисной терапии был добавлен тилорон по следующей схеме: 1-й и 2-й дни по 250 мг/сутки и далее через 2 дня на третий, на курс 2500 мг.

Сопутствующие заболевания пациентов по группам и другие осложнения пациентов по группам приведены в таблице 1.

Эффективность проводимой терапии оценивали до и после лечения через 3 месяца, по уровню продуктов перекисного окисления липидов - ПОЛ (определяли спектрофотометрически), цитокинов (TNF-a, IFN-гамма, IL-2, IL-4, IL-6), которые играют важную роль в рекрутировании воспалительных клеток (определяли методом ИФА с использование тест-систем ООО «Цитокин» и «Протеиновый контур», С-Петербург, Россия).

Степень метаболической компенсации прослеживали по содержанию гликозилированного гемоглобина (Hb Alc) и показателям суточного профиля гликемии. Состояние липидного обмена оценивали по содержанию общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови и показателей липопротеинового распределения холестерина (ХС).

Диагностику диабетической невропатии проводили по общепринятой технологии (осмотр, тест на чувствительность, камертоновая проба, состояние рефлексов, мышечная сила). Статистический анализ проводили с использованием компьютерных программ «Statistica».

До начала лечения все пациенты имели сопоставимые клинико-лабораторные показатели. Средние величины гликемии натощак, через 2 часа после завтрака и перед сном свидетельствовали о нестойкой компенсации углеводного обмена, средний уровень гликозилированного гемоглобина (Hb Alc) совпадал с верхней границей субкомпенсации, выявлены были существенные изменения и в системе ПОЛ, что соответствовало развитию оксидативного стресса при сахарном диабете.

Показатели ПОЛ, липидемии и метаболической компенсации в динамике до и после курса терапии по базисной терапии и с включением в программу лечения тилорона представлены в таблице 2.

После курса лечения наблюдалась положительная динамика показателей липидного обмена и антиоксидантной защиты организма во всех группах наблюдения, наиболее выраженная в группе, где пациенты получали тилорон, особенно по параметрам метаболической компенсации.

Больные сахарным диабетом 2-го типа с диабетической полиневропатией имели выраженные сдвиги в цитокиновом профиле. До лечения у всех пациентов наблюдались сниженные показатели IFN-гамма и высокие значения интерлейкинов 4 и 6, что указывает на выраженность воспалительных реакций и дисфункцию эндотелиальных клеток.

После курса терапии отмечены статистически значимые положительные сдвиги лишь у пациентов 2 группы, за счет иммунотропного действия тилорона, что подтверждается полученными показателями IL-2, IL-4, IL-6 (таблица 3).

У больных 2 группы на 3,2±1,1 дня раньше купировался болевой синдром, улучшался аппетит, восстанавливался сон. Трофические язвы у всех больных второй группы заэпитализировались полностью на 18,5±2,3 день лечения. У 2-х пациентов первой группы не удалось добиться положительной динамики и через три месяца после курса лечения, несмотря на то, что показатели гликемии у них стабилизировались.

Продолжительность ремиссии после курса базисной терапии у больных 1 группы наблюдения осталась практически без изменения (до терапии 3,6±1,1 месяца и после курса лечения 3,9±1,6 месяца). У больных 2 группы наблюдения длительность ремиссии возросла практически в 2 раза: с 3,5±1,2 до 7,1±1,8 месяцев (р<0,05).

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

Больная Ч.М.И., 71 год, в течение 12 лет страдает сахарным диабетом 2 типа, диабетической полиневропатией, ретинопатией, общим атеросклерозом, артериальной гипертонией. В течение последних 3-х лет отмечаются трофические изменения на коже нижних конечностей (неглубокие изъязвления 0,5×2,0×3,5 см на левой голени). Базисная терапия включала диету, метморфин 500 мг/сут. (от инъекций инсулина больная категорически отказывалась), в/в вливания берлитиона 1200 мг/сут. №10 и продолжение курса берлитиона в течение 2-х месяцев per os, инъекции трентала, актовегина, вазолип 5 мг/с, фелодип 5 мг/с, поливитамины, курс антибактериальной и противогрибковой терапии, местные процедуры. Все это приводило к улучшению, эрозивные поверхности покрывались нежным эпителиальным слоем. Средняя длительность лечения продолжалась 25-27 дней, трофические изменения проходили через 19-20 дней. Однако ремиссия продолжалась 2-2,5 месяца.

При осмотре до назначения тилорона - масса тела не повышена, кожные покровы сухие, на нижних конечностях пигментация, на левой голени имеется трофическая язва 0,3×1,0×1,5 см, края ровные, изъязвление поверхностное, гнойных налетов нет.

Артериальное давление (АД) 130/85, нарушена чувствительность кожи нижних конечностей, рефлексы снижены, вибрационные ощущения ниже 5/8 (исследования с помощью камертона Rydel-Seiffer - первой плюсневой кости) - значения до лечения были «4/6».

Сахар крови 7,8-8,1-8,3-7,5 ммоль/л, Hb Alc 7,9%, холестерин 6,7 ммоль/л, TNF-a 39,0 пг/мл, IFN-гамма 5,2 пг/мл.

К базисной терапии, которую проводили ранее, больной был добавлен курс тилорона - 1-й и 2-й дни лечения по 250 мг/сутки и далее через 2 дня на третий по 125 мг. На курс 2500 мг.

Через 15 дней от начала лечения тилороном у больной полностью заэпителизировалаь язва в области левой голени, повысилась вибрационная чувствительность до 6/10, сахар крови 7,1-6,9-7,0 ммоль/л.

Снизился фактор некроза опухоли - TNF-a - 12,0 пг/мл, повысился уровень интерферон гамма - IFN-гамма 231,1 пг/мл. Ремиссия продолжалась 6,5 месяца.

После повторного курса тилорона, на фоне базисной терапии, ремиссия длится более 12 месяцев (фактически в 2 раза), уровень IFN-гамма сохраняется повышенным 196,2 пг/мл.

Пример 2.

Больная Е.А.А., 47 лет, с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа, которой было назначено лечение диетой, метморфином 500 мг/сутки, витаминотерапия.

Больную беспокоили ощущения «ползания мурашек» в области нижних конечностей, мышечная слабость, изредка мышечные судороги, повышенная чувствительность к холоду, быстрая утомляемость, сухость во рту, чувство «груза» на ногах по ночам от одеяла. При исследовании с помощью камертона вибрационные ощущения были ниже 5/8. Сахар крови 9,4 ммоль/л, Hb Alc 8,1%, холестерин 6,6 ммоль/л, TNF-a 55,0 пг/мл, IFN-гамма 6,7 пг/мл, что указывало на диабетическую дистальную полиневропатию и некомпенсированное течение сахарного диабета.

К проводимой терапии был назначен курс тилорона по схеме: 1-й и 2-й дни лечения по 250 мг/сутки и далее через 2 дня на третий по 125 мг/сут. На курс 2500 мг.

Через 9 дней от начала терапии уменьшились симптомы «парестезии», снизился сахар до 6,4 ммоль/л, прошла сухость слизистых.

Больная продолжала терапию метморфином 500 мг/сутки, строго соблюдала диетический режим.

Через 3 месяца, после завершения курса терапии тилороном, больная жалоб не предъявляла, сахар крови стабильно держался на цифрах 5,7-6,1-5,4-5,5 ммоль/л, Hb Alc 6,7%, холестерин 5,5 ммоль/л, фактор некроза опухоли снизился до 6,8 пг/мл и уровень IFN-гамма оставался на значениях 202,6 пг/мл, что указывало на компенсацию течения сахарного диабета.

Таким образом, включение тилорона в комплексную терапию больных сахарным диабетом 2 типа, осложненного полиневропатией, имеет патогенетическое обоснование и способствует положительной динамике клинико-лабораторных показателей, восстановлению цитокинового профиля и удлинению ремиссии, т.е. достоверно показано, что предложен способ комплексной терапии осложненного течения сахарного диабета 2 типа, позволяющий увеличить эффективность лечения.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета 2 типа, осложненного полиневропатией. Для этого на фоне базисной комплексной терапии диабета дополнительно вводят тилорон по 250 мг/сутки в 1-й и 2-й дни лечения. Далее тилорон вводят по 125 мг через два дня на третий. На курс лечения доза препарата составляет не менее 2500 мг. Впервые разработанный режим введения выбранного для данного контингента больных иммуномодулятора позволяет повышать эффективность лечения.

Способ лечения сахарного диабета 2 типа, осложненного полиневропатией, включающий базисную терапию, отличающийся тем, что дополнительно вводят тилорон по схеме: 1-й и 2-й дни лечения по 250 мг/сут и далее через 2 дня на третий по 125 мг независимо от приема пищи, на курс не менее 2500 мг.