СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3'-ДИИНДОЛИЛМЕТАНА (DIM) Российский патент 2009 года по МПК C07D209/10 

Изобретение относится к химии, а точнее к органическому синтезу, и касается способа получения 3,3′-дииндолилметана (см. Фиг.1), нашедшего применение в медицинской практике в качестве противоопухолевого средства (SU 5895787, US 6544564, WO 2005/107747, US 5895787).

Описан способ получения 3,3′-дииндолилметана (РСТ 98/04669) путем индол-3-карбинола (I3C) фосфатным буфером с рН 5,5 при температуре 30°С в течение 6-12 часов (см. Фиг.2). Выход на технический продукт составляет 80-95%. Однако получение чистого DIMa, возможно только путем сложной очистки целевого соединения на колонках с силикагелем, либо многократной перекристаллизацией из спиртов.

Известен также классический способ получения 3,3′-дииндолилметана (Chem. Ber., 1954, 87 (5), 692 С.А.49:49492) основанный на взаимодействии индолов с альдегидами, например с формальдегидом, в водной среде при температуре 80°С в течение 5-6 часов (см. Фиг.3). Выход на технический продукт обычно составляет 80-90%.Получение чистого продукта и в этом случае возможно только после проведения дополнительной очистки медодом перекристаллизации из органического растворителя.

Прототипом настоящего изобретения близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения 3,3′-дииндолилметана путем конденсации индола с формальдегидом в водно-спиртовой среде в присутствии KHSO₄ в качестве катализатора при комнатной температуре (Chemistry Letters, 33 (3), 288-289, 2004) с выходом 83%.

Однако используемый катализатор (KHSO₄) в этой реакции в присутствии воды не обеспечивает селективность процесса, достаточную для получения чистого продукта. Поэтому авторам пришлось прибегнуть к дополнительной очистке дииндолилметана с помощью колоночной хроматографии, что приводит к увеличению потерь целевого соединения, усложнению и удорожанию процесса получения дииндолилметана.

К основным недостатком данного способа следует отнести:

- неоднозначность протекания процесса;

- необходимость проведения дополнительной очистки целевого соединения, что неизбежно приводит к снижению выхода и усложнению процесса;

- необходимость использования большого количества различных органических растворителей.

Целью настоящего изобретения является:

- получение чистого целевого продукта без дополнительной очистки с сохранением высокого выхода;

- упрощение и удешевление процесса.

Указанная цель достигается за счет повышения селективности процесса путем добавления в реакционную массу каталитических количеств персульфата аммония или однозамещенного фосфата калия, проведения процесса взаимодействия индола с формальдегидом в воде, в гомогенной среде, что достигается при нагревании реакционной массы, и выделения целевого соединения фильтрацией после охлаждения.

В результате предлагается простой и дешевый способ получения 3,3′-дииндолилметана пригодный для промышленного применения.

Предлагаемый способ заключается в следующем.

К суспензии индола в воде добавляют 35% раствор формальдегида в воде и каталитические количества персульфата аммония или однозамещенного фосфата калия. Реакционную массу перемешивают в течение 5-6 часов при температуре 75-80°С. Охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отделяют путем фильтрации, промывают этанолом и сушат в вакууме. Получают DIM с выходом 90% и более, качество которого позволяет использовать его без дополнительной очистки для получения лекарственных форм.

Подлинность и чистота выделенной субстанции подтверждается методами ВЭЖХ, ЯМР.

Изобретение поясняется следующими графическими материалами:

Фиг.1 - химическая формула 3,3′-дииндолилметана,

Фиг.2 - схема получения 3,3′-дииндолилметана путем обработки индол-3-карбинола фосфатным буфером с рН 5,5 при температуре 30°С в течение 6-12 часов,

Фиг.3 - схема получения 3,3′-дииндолилметана путем взаимодействия индола с формальдегидом в водной среде при температуре 75-80°С в течение 5-6 часов.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1 (катализатор однозамещенный фосфат калия, 0,001 моля на моль индола)

117,1 г (1,0 м) индола (содержание основного вещества 97%) суспендируют в 3,2 л воды, добавляют при перемешивании в один прием 242,8 г 35% раствора формальдегида в воде и 0,14 г (0,001 м) однозамещенного фосфата калия. Реакционную массу перемешивают при температуре 75-80°С в течение 5 часов (контроль процесса получения DIMa осуществляют с помощью ТСХ). После завершения реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, полученный осадок отфильтровывают, промывают 100 мл этанола, тщательно отжимают на фильтре и сушат в вакууме при температуре 30°С. Выход 110,8 г (90%) 3,3′-дииндолилметана в виде белых кристаллов. Содержание основного вещества 99,6%, сумма примесей 0,21% (ВЭЖХ). Потери в массе при высушивании 0,2%.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) - 4,15 (s), 7,15 (s), 7,34 (d), 7,54 (d), 10,73 (s).

Пример 2 (катализатор однозамещенный фосфат калия 0,005 моля на моль индола).

Проводят реакцию аналогично примеру 1, исходя из 117,1 г (1,0 м) индола (содержание основного вещества 97%) используя в качестве катализатора однозамещенный фосфат калия в количестве 0,7 г (0,005 м). Выход DIMa 107,8 г (87,7%). Содержание основного вещества 99,65%, сумма примесей 0,35% (ВЭЖХ). Потери в массе при высушивании 0,15%.

Пример 3 (катализатор персульфат аммония в количестве 0,001 м на моль индола).

Проводят реакцию аналогично примеру 1, исходя из 117,1 (1,0 м) г индола (содержание основного вещества 97%) используя в качестве катализатора персульфат аммония в количестве 0,228 г (0,001 м). Выход DIMa 108,6 г (88,4%). Содержание основного вещества 99,7%, сумма примесей 0,22% (ВЭЖХ). Потери в массе при высушивании 0,17%.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) - 4,16 (s), 7,15 (s). 7,36 (d), 7,56 (d), 10,71 (s).

Пример 4 (катализатор персульфат аммония в количестве 0,005 м на моль индола).

Проводят реакцию аналогично примеру 1, исходя из 117,0 г индола (содержание основного вещества 97%), используя в качестве катализатора персульфат аммония в количестве, 1,14 г (0,005 м). Выход DIMa 109,8 г (89,3%). Содержание основного вещества 99,68%, сумма примесей 0,3% (ВЭЖХ). Потери в массе при высушивании 0,12%.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,3'-дииндолилметана конденсацией индола с формальдегидом в водной среде в присутствии персульфата аммония или однозамещенного фосфата калия, в качестве катализатора, взятых в количестве от 0,001 до 0,005 моля на моль индола. Способ обеспечивает получение целевого продукта с выходом 87-89,3%. 1 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Способ получения 3,3'-дииндолилметана (DIM) конденсацией индола с формальдегидом в водной среде в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют однозамещенный фосфат калия или персульфат аммония в количестве от 0,001 до 0,005 моля на моль индола с последующим выделением целевого продукта путем охлаждения реакционной массы, отделения выпавшего осадка, промывки его спиртом и сушки в вакууме.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве спирта используют этанол.