СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ТРОМБОЗОВ ВЕН СЕТЧАТКИ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/205 A61K31/341 A61K31/433 A61K31/573 A61K31/616 A61K31/727 A61K38/43 A61P27/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапевтической офтальмологии, и может быть применено в составе комбинированной терапии острых тромбозов вен сетчатки.

Тромбоз ретинальных вен - серьезная сосудистая катастрофа сетчатки, составляющая 60% от острой патологии органа зрения. Опасность данной патологии заключается не только в быстром снижении зрительных функций, но и в возможности развития таких тяжелых осложнений, как рецидивирующие ретинальные геморрагии, кистозная макулярная дистрофия, вторичная неоваскулярная глаукома, что может привести к необратимой инвалидизации пациентов.

Основными звеньями патогенеза ретинальных тромбозов являются нарушение системы фибринолиза, реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция вследствие различной системной и местной патологии (атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, состояния гиперкоагуляции и т.д.). Тромбоз вен сетчатки также является предвестником серьезных нарушений в других органах, таких как острое нарушение мозгового кровообращения, острый коронарный синдром. Поэтому, своевременность лечения данного заболевания, качество проводимой терапии определяют не только возможность восстановления зрительных функций, но и прогноз для жизни пациента.

Несмотря на распространенность ретинальных тромбозов ни один из имеющихся способов лечения не гарантирует благоприятный исход процесса и отсутствие осложнений.

Стандартная терапия тромбозов вен сетчатки включает в себя фибринолитическую, дезагрегантную терапию, антикоагулянты, стероиды, дегидратацию и ангиоретинопротекторы (В.Э.Танковский: Тромбозы вен сетчатки. - Москва, 4-й филиал Воениздата. - 2000. - С.183-238).

Основой комбинированного лечения указанной патологии является тромболитическая терапия, которая ставит своей задачей растворение образовавшегося тромба и восстановление локального кровотока. К препаратам данной группы, применяющимся местно или системно, относится стрептокиназа, урокиназа и близкие к ним соединения, тканевой активатор плазминогена и сам плазминоген. Другие аналоги предлагаемого способа лечения тромбозов ретинальных вен основаны на использовании следующих фибринолитических препаратов:

Урокиназа - прямой активатор плазминогена, обладающий большей специфичностью по сравнению с его предшественником, разрушая тромб не только снаружи, но и изнутри. Важным преимуществом препарата является отсутствие антигенных свойств. Однако, являясь тромболитиком первого поколения, урокиназа не обладает специфичностью по отношению к фибрину, разрушая также фибриноген, что серьезно влияет на систему свертывания (Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - Издательство Бином, Невский Диалект. - 2002. - С.678-701).

В клинической практике нашел широкое применение предшественник урокиназы - проурокиназа, образующийся в присутствии фибрина под действием плазмина и калликреина. Это вещество обладает выраженной специфичностью по отношению к тромбу, при этом не вызывая системного лизиса. Так в 1989 г. была создана новая рекомбинантная гликозилированная форма проурокиназы (тромболитик второго поколения), обладающая еще большей специфичностью к фибрину, вызывая тромболизис с большей скоростью. В 2003 г. НПП «Техноген» совместно с Российским кардиологическим научно-производственным комплексом МЗ РФ запатентовал фармацевтическую композицию, обладающую тромболитическим и фибринолитическим действием, названную «Гемазой» (РФ патент №22163484, публ. от 20.11.2003). Данный препарат содержит смесь рекомбинантной проурокиназы с декстраном и хлоридом натрия и обладает высокой тромболитической активностью при низкой токсичности и хорошей переносимости. В.В.Нероев, B.C.Лысенко (2004 г.) рекомендовали использовать препарат в комбинированной терапии тромбозов ретинальных вен парабульбарно по 5000 ME 1 раз в день в течение 5-10 дней или под конъюнктиву (Нероев В.В., Лысенко B.C. Лечение геморрагического синдрома при сосудистых заболеваниях сетчатки. // Пособие для врачей. - Москва. - 2004. - С.1-10).

Побочными эффектами подобного лечения оставались аллергические реакции, артериальная гипотензия и кровотечения различной тяжести (из мест пункций и хирургических разрезов), особенно при совместном использовании с гепарином и антиагрегантами. Поэтому, противопоказаниями к назначению «Гемазы» остаются:

использование других фибринолитиков до этого, геморрагический диатез, язвенная болезнь желудка, тяжелая гипертоническая болезнь, сахарный диабет, возраст старше 70 лет, хроническая почечная недостаточность и др.

С целью уменьшения побочных эффектов при использовании данного препарата был предложен способ введения «Гемазы» в эпиретинальное пространство глаза ближе к месту обтурации вены тромбом однократно в дозе 500 ME (РФ патент №2337656, публ. от 11.10.2008). С. В.Сдобникова, В.В.Сосновский, В.К.Сургуч (Сосновский В.В., Сдобникова С.В. Использование тромболитических препаратов при инвазивных методах лечения окклюзий ретинальных сосудов. // Вестник офтальмологии. - 2007. - №5. - С.51-54) предложили вводить «Гемазу» на сетчатку в проекции ДЗН в количестве 0,5 мл 1500-2000 ME двукратно после предварительной субтотальной витрэктомии. После инъекции тромболитика пациент укладывался на 2 ч на спину, что обеспечивало быстрое проникновение препарата в просвет центральной вены сетчатки и осуществляло полноценный лизис тромба на уровне решетчатой пластинки склеры (РФ патент №2352304, публ. в бюлл. от 2009.04.20).

Более совершенным тромболитиком, по сравнению со стрепто- и урокиназой, является также тканевой активатор плазминогена (Актилизе), получаемый в настоящее время с помощью рекомбинантной технологии ДНК и именуемый рекомбинантным т-АП. Препарат является кофактором реакции превращения плазминогена в плазмин, инициируя процесс лизиса тромба. Он дает меньше геморрагических осложнений и не обладает антигенными свойствами, однако, в дозе, приводящей к почти полному лизису тромба, т-АП может вызвать опасные внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения. В связи с этим Т.С.Варганова (2009) предложила использовать рекомбинантный т-АП эндовитреально в дозе 50 мкг в комбинации с системным введением гепариноидов (Весел дуэ ф) с целью предупреждения ретромбозов (Варганова Т.С.Оптимизация патогенетического лечения окклюзии центральной вены сетчатки. // Автореф. дисс… канд. мед. наук. - Санкт-Петербург. - 2009. - С.3-8).

Сам «Плазминоген» впервые был применен В.В. Никольской в 1987 г. ретробульбарно по 1000-2000 ЕД на 1,0 мл растворителя 2 раза в сутки 10-14 дней, что восстанавливало проходимость тромбированных сосудов, однако снижало концентрацию тканевого активатора плазминогена в слезной жидкости и сопровождалось геморрагиями и аллергическим реакциями. В связи с этим, В.Э.Танковский предложил использовать данный препарат только при повышенной или нормальной концентрации активаторов плазминогена в слезной жидкости (РФ патент №2119315, публ. от 27.09.1998).

За прототип предлагаемого выбран известный способ лечения тромбозов вен сетчатки, включающий лекарственную терапию (ангиопротекторы, тромболитики, антикоагулянты, антиагреганты, кортикостероиды, дегидратация), в котором в качестве тромболитика использовалась стрептокиназа (Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки. - Москва, 4-филиал Воениздата. - 2000. - С.183-238).

Известный способ заключается в системном введении стрептокиназы (целиазы). Стрептокиназа - это белок, синтезируемый В-гемолитическим стрептококком и действующий как непрямой активатор плазминогена. Как и любая белковая структура, обладает антигенными свойствами, что ограничивает ее применение у больных с аллергическими заболеваниями, ревматизмом, частыми ангинами, а также у лиц с антителами к данному белку, которые синтезируются через 5 дней после введения препарата и сохраняются до 6-12 месяцев. По данным В.Э. Танковского (Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки. - Москва, 4-й филиал Воениздата. - 2000. - С.186-187), в ходе терапии стрептокиназой было отмечено восстановление кровотока в пораженных сосудах, но вместе с этим усиление ретинального отека. Многие авторы приводят данные о серьезных осложнениях, возникших в ходе системного лечения стрептокиназой (опасные для жизни кровотечения, геморрагический инсульт, гемофтальм) (Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - Издательство Бином, Невский Диалект.- 2002. - С.678-701).

С целью уменьшения системных побочных эффектов при фибринолитической терапии тромболитики стали применяться местно. Так в 1982 г. Л.А.Кацнельсоном, Чазовым Е.Н. было впервые использовано местное ретробульбарное введение стрептодеказы, которая представляла собой иммобилизированную (т.е. закрепленную на полимерном носителе) стрептокиназу, что обеспечивало пролонгированное фибринолитическое действие (30000-45000 ЕД в 0,2-0,3 мл физиологического раствора с интервалом в 5 дней). Однако и местное назначение препарата сопровождалось рядом осложнений в виде повышения температуры тела, отека век и конъюнктивы, редко анафилактическим шоком, ретробульбарными и внутриглазными геморрагиями (Чазов Е.Н., Гундорова Р.А., Ромашенко А.Д. Иммобилизованная стрептокиназа (стрептодеказа) в лечении внутриглазных кровоизлияний. // Вестник офтальмологии. - 1982. - №4. - С.61-64).

Таким образом, недостатками известного способа лечения, включающего как системное, так и местное введение стрептокиназы, являются (В.И.Метелица Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - Издательство Бином, Невский Диалект. - 2002. - С.678-701):

1. Геморрагические осложнения.

2. Аллергические реакции.

3. Выраженные антигенные свойства.

4. Гипотензивный эффект при быстром введении.

5. Наименьшая селективность в отношении сгустка крови (тромба).

Таким образом, местное введение тромболитиков дает локальный фибринолиз с минимальными системными осложнениями, но в то же время не устраняет всех имеющихся причин тромбообразования. Системное же использование препаратов данного ряда в инъекциях требует назначения больших доз, что проявляется серьезными, часто опасными для жизни геморрагическими осложнениями, а также аллергическими реакциями.

Задачей предлагаемого способа лечения тромбозов ретинальных вен является снижение риска тромбообразования в сосудистом русле в целом без влияния на показатели свертывания крови и кровотечения и, соответственно, с минимальным риском возникновения побочных эффектов и осложнений.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе лечения острых тромбозов вен сетчатки, включающем комбинированную медикаментозную терапию, в качестве тромболитического препарата назначают перорально «Тромбовазим» в дозировке 2 таблетки (200 ЕД) 2 раза в день за 30 минут до еды в течение 20-25 дней и парабульбарно этамзилат натрия (дицинон) 12,5% 0,5 мл №5, дексаметазон 0,4% 0,5 мл с гепарином 750-1000 ЕД; внутримышечно этамзилат натрия 12,5% 2 мл 2 раза в день 5-10 дней, перорально тромбо-асс 50-100 мг на ночь пожизненно, лазикс 20 мг внутримышечно №3 или внутрь диакарб 250 мг 1 раз в день 3 дня.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию изобретения «новизна», так как в процессе проведения патентно-информационных исследований (ПИИ) не выявлены источники патентной и научно-технической литературы, порочащие новизну предлагаемого способа.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию изобретения «изобретательский уровень», так как проведенные ПИИ показали отсутствие технических решений с существенными признаками предлагаемого способа лечения.

Известен новый отечественный препарат «Тромбовазим» (Регистрационный номер ЛСР-002244/07), созданный Сибирским центром фармакологии и биотехнологии с использованием технологии радиационного синтеза. «Тромбовазим» представляет собой высокоочищенный ферментный препарат, полученный путем иммобилизации на полиэтиленоксиде бактериальных ферментов - субтилизинов. Препарат относится к группе лекарственных средств, действующих на сердечно-сосудистую систему. Он может быть отнесен одновременно к двум группам: а) средства, ингибирующие и стимулирующие систему свертывания, б) средства, улучшающие кровоснабжение органов и тканей в подразделе - средства, улучшающие кровоснабжение и метаболизм миокарда. Тромболитический эффект препарата носит прямой характер и связан с прямой деструкцией нитей фибрина, образующих каркас тромбов. Терапевтические дозы препарата способствуют лизису тромбов. Препарат препятствует полимеризации фибрин-мономеров, предупреждает образование фибрина, эффективен в качестве профилактического средства при угрозе развития венозных или артериальных тромбозов. Показаниями к применению являются: ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт головного мозга, тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей, тромбоз артерий и вен (облитерирующий эндартериит, окклюзионные заболевания артерий, ретромбозы после операций на сердце или предшествующей тромболитической терапии), хроническая венозная недостаточность, геморрой и другие острые и хронические заболевания, связанные с патологическим тромбообразованием. Иммобилизация белковых молекул на полимерном носителе позволяет:

1. Существенно снизить патогенность белков высокой молекулярной массы.

2. Устранить аллергенность и иммунотоксичность.

3. Обеспечить их энтеральную биодоступность.

Противопоказания к назначению «Тромбовазима» немногочисленны и включают в себя:

- Повышенную чувствительность к препарату.

- Беременность, период лактации.

- Возраст до 18 лет.

- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

- Одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими соли Са 2+, Mg 2+ и Li+, а также с тетрациклинами.

Препарат назначают внутрь за 30-40 минут до еды по 800-1600 ЕД в день в 2 приема (утром и вечером). Максимальная суточная доза 2000 ЕД. Курс лечения 20 дней. После перерыва в 1 неделю курс лечения можно повторить («Тромбовазим» - лекарственный препарат Российских нанотехнологий» // Коллектив авторов. - Новосибирск. - 2009. - С.1-12).

Известно, что тромбоз ретинальной вены возникает в области решетчатой пластинки склеры (lamina cribrosa) или непосредственно за ней, где анатомически центральная вена и артерия сетчатки суживаются и имеют общую адвентициальную оболочку. Любое повышение давления в ретинальной артерии создает предпосылку для образования тромба в парной вене, особенно при наличии нарушений в коагуляционной системе организма (Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки. - Москва, 4-й филиал Воениздата. - 2000. - С.11-12, 109-113), что является особенностью патогенеза тромбозов центральной вены сетчатки и ее ветвей. Авторы предлагаемого изобретения впервые использовали в комплексной терапии острых тромбозов ретинальных вен в качестве тромболитического средства «Тромбовазим» в дозировке 2 таблетки (200 ЕД) 2 раза в день за 30 минут до еды в течение 20-25 дней. Указанная дозировка учитывает малый диаметр центральной вены сетчатки (в среднем 0.6-1.35 мм у места отхождения), что существенно меньше, например, диаметра большой подкожной вены (3-5 мм).

Предлагаемый способ применен у 11 пациентов, из них 3 больных лечились по поводу острой стадии окклюзии ветвей центральной вены сетчатки (ЦВС), 8 пациентов проходили лечение по поводу подострого тромбоза ЦВС и ее ветвей. У всех пациентов после окончания курса лечения по предлагаемому способу отмечено улучшение зрительных функций: в группе больных с острой стадией тромбоза острота зрения достигала 0.7-1.0, а у пациентов с подострой стадией венозной окклюзии - 0.4-0.5.

Предлагаемый способ позволяет снизить риск тромбообразования в сосудистом русле в целом без влияния на показатели свертывания крови и кровотечения и, соответственно, с минимальным риском возникновения побочных эффектов и осложнений. Также он обеспечивает быстрый селективный лизис тромба, т.е. восстановление кровотока в пораженном секторе сетчатки. Способ позволяет предупредить развитие повторных тромбозов, ретромбозов, а также системных ишемических катастроф. Цитопротективное и антигипоксическое действие «Тромбовазима» является важным компонентом терапии ишемических поражений сетчатки при тромбозах. Кроме того, энтеральный способ введения «Тромбовазима» является более комфортным для пациентов ввиду хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Больному назначают комбинированную терапию, включающую: в качестве тромболитического средства назначают перорально «Тромбовазим» в дозировке 2 таблетки (200 ЕД) 2 раза в день за 30 минут до еды в течение 20-25 дней. Парабульбарно этамзилат натрия (дицинон) 12,5% 0,5 мл №5, дексаметазон 0,4% 0,5 мл с гепарином 750-1000 ЕД; внутримышечно этамзилат натрия 12,5% 2 мл 2 раза в день 5-10 дней, внутрь - тромбо-асс 50-100 мг на ночь пожизненно, дегидратация - лазикс 20 мг внутримышечно №3 или внутрь диакарб 250 мг 1 раз в день 3 дня.

Пример конкретного исполнения дан в виде выписки из истории болезни.

Больная, Давыдова Наталья Валерьевна, 45 лет, находилась на лечении в 1-м отделении микрохирургии глаза ГУЗ НОКБ им. НА. Семашко (№истории болезни 1828) с диагнозом: острый ишемический тромбоз нижне-височной ветви ЦВС правого глаза на фоне сопутствующей патологии - гипертонической болезни II ст., риск 3.

Объективно: при поступлении острота зрения правого глаза = 0.2 (не корригирует).

Офтальмоскопически: на глазном дне - в пораженном секторе отек сетчатки, расширение и извитость нижне-височной ветви ЦВС, множественные интраретинальные геморрагии с захватом парафовеальной зоны, единичные очаги «мягкого» экссудата, в макуле - отек, отложения «твердого» экссудата в виде «фигуры звезды», геморрагии. На оптической когерентной томографии сетчатки правого глаза (ОКТ): частичная отслойка пигментного эпителия субфовеолярно, отек сетчатки в нижне-височном квадранте.

Больной был назначен «Тромбовазим» в указанной выше дозировке наряду со стандартной терапией (парабульбарно этамзилат натрия (дицинон) 12,5% 0,5 мл №5, дексаметазон 0,4% 0,5 мл с гепарином 750-1000 ЕД; внутримышечно этамзилат натрия 12,5% 2 мл 2 раза в день 10 дней, внутрь - тромбо-асс 50-100 мг на ночь пожизненно, дегидратация - перорально диакарб 250 мг 1 раз в день 3 дня).

При выписке: острота зрения правого глаза = 0.8.

На глазном дне - значительное уменьшение ретинального отека, рассасывание геморрагий, очагов «мягкого» экссудата, частичная «фигура звезды» в макулярной зоне.

Больная продолжает принимать препарат.

Через 1,5 месяца: острота зрения правого глаза = 1.0.

На глазном дне: остаточные посттромботические изменения по ходу нижне-височной ветви ЦВС, нормализация макулярной зоны.

По данным ОКТ: прилегание отслойки пигментного эпителия, остаточный отек в нижне-височном секторе сетчатки.

Таким образом, предлагаемый способ позволил предотвратить развитие кистозного макулярного отека, и пациентка была направлена к лазерным хирургам для дальнейшего наблюдения и лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтической офтальмологии, и может быть использовано для терапии острых тромбозов вен сетчатки. Для этого назначают перорально «Тромбовазим» в дозировке 2 таблетки (200 ЕД) 2 раза в день за 30 минут до еды в течение 20-25 дней и парабульбарно этамзилат натрия (дицинон) 12,5% 0,5 мл №5, дексаметазон 0,4% 0,5 мл с гепарином 750-1000 ЕД; внутримышечно этамзилат натрия 12,5% 2 мл 2 раза в день 5-10 дней, перорально тромбо-асс 50-100 мг на ночь пожизненно, лазикс 20 мг внутримышечно №3 или внутрь диакарб 250 мг 1 раз в день 3 дня. Способ позволяет снизить риск тромбообразования в сосудистом русле в целом без влияния на показатели свертывания крови и кровотечения и, соответственно, минимизировать риск возникновения побочных эффектов и осложнений.

Способ лечения острых тромбозов вен сетчатки, включающий комбинированную медикаментозную терапию, отличающийся тем, что в качестве тромболитического препарата назначают перорально «Тромбовазим» в дозировке 2 таблетки (200 ЕД) 2 раза в день за 30 мин до еды в течение 20-25 дней и парабульбарно этамзилат натрия (дицинон) 12,5% 0,5 мл №5, дексаметазон 0,4% 0,5 мл с гепарином 750-1000 ЕД; внутримышечно этамзилат натрия 12,5% 2 мл 2 раза в день 5-10 дней, перорально тромбо-асс 50-100 мг на ночь пожизненно, лазикс 20 мг внутримышечно №3 или внутрь диакарб 250 мг 1 раз в день 3 дня.