КОМПОЗИЦИИ СУБЕРОИЛАНИЛИД-ГИДРОКСАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/16 A61K9/48 A61K47/38 A61K47/36 A61K47/12 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака. Композиция содержит в качестве активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовую кислоту (SAHA) или ее фармацевтически приемлемую соль или гидрат. Также изобретение относится к способу получения кристаллического активного ингредиента SAHA. Изобретение обеспечивает определенный профиль распределения частиц SAHA по размерам, что в свою очередь приводит к улучшенному профилю растворимости in vitro и оптимальной биодоступности SAHA. 13 н. и 14 з.п. ф-лы, 16 ил., 22 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где полный активный ингредиент обладает профилем растворимости in vitro с коэффициентом подобия (f2) по меньшей мере от 56 до 100 относительно контрольного профиля растворимости, характеризующегося 52,7% растворением в течение 10 мин, 61,7% растворением в течение 15 мин, 67,7% растворением в течение 20 мин, 75,5% растворением в течение 30 мин, 82,6% растворением в течение 45 мин, и 87,0% растворением в течение 60 мин.

2. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где полный активный ингредиент обладает профилем растворимости in vitro, характеризующимся 43-63% растворением в течение 10 мин, 66-86% растворением в течение 30 мин и 77-97% растворением в течение 60 мин.

3. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где полный активный ингредиент обладает профилем растворимости in vitro, характеризующимся 52-72% растворением в течение 15 мин, 66-86% растворением в течение 30 мин и 73-93% растворением в течение 45 мин.

4. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где полный активный ингредиент обладает профилем растворимости in vitro, характеризующимся 46-60% растворением в течение 10 мин, 55-69% растворением в течение 15 мин, 61-75% растворением в течение 20 мин, 69-83% растворением в течение 30 мин, 76-90% растворением в течение 45 мин, и 80-94% растворением в течение 60 мин.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или гидрат, где объемный % активного ингредиента с размером частиц от 120 до 250 мкм находится в диапазоне от 4,0 до 12%, и объемный % активного ингредиента с размером частиц приблизительно от 35 до 40 мкм находится в диапазоне от 3,0 до приблизительно 7%.

6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или гидрат, полученная способом, включающим следующие стадии:
(а) смешение 40-20% первой партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц от 25 до 45 мкм, и 60-80% второй партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц 130-180 мкм;
(b) инкапсулирование порции полученного смешанного кристаллического активного ингредиента с получением фармацевтической композиции.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где стадия (а) представляет собой стадию смешивания 30% первой партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц от 25 до 45 мкм, и 70% второй партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц 130-180 мкм.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, которая представляет собой единичную капсулу, где количество активного ингредиента составляет приблизительно 100 мг, или две капсулы, где количество активного ингредиента в каждой капсуле составляет приблизительно 50 мг.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, где коэффициент подобия (f2) составляет от 60 до 100.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, где коэффициент подобия (f2) составляет от 70 до 100.

11. Стандартная пероральная дозированная форма для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента от приблизительно 120 до 600 мг субероиланилид-гидроксаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где часть указанной дозированной формы, содержащая приблизительно 100 мг активного ингредиента, обладает профилем растворимости in vitro с коэффициентом подобия (f2) по меньшей мере от 56 до 100 относительно контрольного профиля растворимости, характеризующегося 52,7% растворением в течение 10 мин, 61,7% растворением в течение 15 мин, 67,7% растворением в течение 20 мин, 75,5% растворением в течение 30 мин, 82,6% растворением в течение 45 мин и 87,0% растворением в течение 60 мин.

12. Стандартная пероральная дозированная форма по п.11, где часть указанной дозированной формы, содержащая приблизительно 100 мг активного ингредиента, обладает профилем растворимости in vitro с коэффициентом подобия (f2) по меньшей мере от 60 до 100 относительно контрольного профиля растворимости.

13. Стандартная пероральная дозированная форма по п.11, где часть указанной дозированной формы, содержащая приблизительно 100 мг активного ингредиента, обладает профилем растворимости in vitro с коэффициентом подобия (f2) по меньшей мере от 70 до 100 относительно контрольного профиля растворимости.

14. Стандартная пероральная дозированная форма для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента от приблизительно 120 до 600 мг субероиланилид-гидроксаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где часть указанной дозированной формы, содержащая приблизительно 100 мг активного ингредиента, обладает профилем растворимости in vitro, характеризующимся 43-63% растворением в течение 10 мин, 66-86% растворением в течение 30 мин и 77-97% растворением в течение 60 мин.

15. Стандартная пероральная дозированная форма для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента от приблизительно 120 до 600 мг субероиланилид-гидроксаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где часть указанной дозированной формы, содержащая приблизительно 100 мг активного ингредиента, обладает профилем растворимости in vitro, характеризующимся 52-72% растворением в течение 15 мин, 66-86% растворением в течение 30 мин и 73-93% растворением в течение 45 мин.

16. Стандартная пероральная дозированная форма для лечения рака, содержащая в качестве активного ингредиента от приблизительно 120 до 600 мг субероиланилид-гидроксаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где часть указанной дозированной формы, содержащая приблизительно 100 мг активного ингредиента, обладает профилем растворимости in vitro, характеризующимся 46-60% растворением в течение 10 мин, 55-69% растворением в течение 15 мин, 61-75% растворением в течение 20 мин, 69-83% растворением в течение 30 мин, 76-90% растворением в течение 45 мин и 80-94% растворением в течение 60 мин.

17. Фармацевтическая композиция или стандартная пероральная дозированная форма по любому из предшествующих пунктов формулы, где активный ингредиент представляет собой кристаллическую субероиланилид-гидроксаминовую кислоту и характеризуется рентгеновским дифракционным спектром, полученным с использованием источника рентгеновских лучей на основе Cu и включающим характеристические пики, соответствующие значениям 2θ, равным 9,0, 9,4, 17,5, 19,4, 20,0, 24,0, 24,4, 24,8, 25,0, и 28,0°, и лишенным пиков, соответствующих значениям 29, равным 13,4-14,0 и 22,7-23,0°.

18. Фармацевтическая композиция по п.1, где активный ингредиент представляет собой кристаллическую субероиланилид-гидроксаминовую кислоту и характеризуется рентгеновским дифракционным спектром, полученным с использованием источника рентгеновских лучей на основе Cu и включающим характеристические пики, соответствующие значениям 2θ, равным 9,4, 17,5, 19,4, 20,0, 24,0, и 28,0°.

19. Стандартная пероральная дозированная форма по п.11, где активный ингредиент представляет собой кристаллическую субероиланилид-гидроксаминовую кислоту и характеризуется рентгеновским дифракционным спектром, полученным с использованием источника рентгеновских лучей на основе Cu и включающим характеристические пики, соответствующие значениям 2θ, равным 9,4, 17,5, 19,4, 20,0, 24,0, и 28,0°.

20. Фармацевтическая композиция по п.1, где активный ингредиент представляет собой кристаллическую субероиланилид-гидроксаминовую кислоту и характеризуется рентгеновским дифракционным спектром, полученным с использованием источника рентгеновских лучей на основе Cu и включающим характеристические пики, соответствующие значениям 2θ, равным 9,1, 10,8, 12,3, 17,2, 19,2 19,8, 23,7, 24,1, 25,7, 26,8, и 27,7°.

21. Стандартная пероральная дозированная форма по п.11, где активный ингредиент представляет собой кристаллическую субероиланилид-гидроксаминовую кислоту и характеризуется рентгеновским дифракционным спектром, полученным с использованием источника рентгеновских лучей на основе Cu и включающим характеристические пики, соответствующие значениям 2θ, равным 9,1, 10,8, 12,3, 17,2, 19,2 19,8, 23,7, 24,1, 25,7, 26,8, и 27,7°.

22. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовую кислоту, включающий следующие стадии:
(а) смешение 60-5% первой партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц меньше, чем 60 мкм, и 40-95% второй партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц 100-250 мкм; и
(b) инкапсулирование порции полученного смешанного кристаллического активного ингредиента с получением фармацевтичеакой композиции.

23. Способ по п.22, где стадия (а) представляет собой стадию смешения 40-20% первой партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц меньше, чем 60 мкм, и 60-80% второй партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер 130-180 мкм.

24. Способ по п.22, где стадия (а) представляет собой стадию смешения 30% первой партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц 25-45 мкм, и 70% второй партии кристаллического активного ингредиента, имеющего размер частиц примерно 130-180 мкм.

25. Способ получения перекристаллизованного активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовой кислоты, включающий следующие стадии:
(a) добавление кристаллического активного ингредиента к органическому растворителю, воде или их смеси с получением суспензии;
(b) нагревание суспензии для получения 2-30% нерастворенного кристаллического активного ингредиента;
(c) охлаждение суспензии с получением перекристаллизованного активного ингредиента.

26. Способ получения перекристаллизованного активного ингредиента субероиланилид-гидроксаминовой кислоты, включающий следующие стадии:
(a) добавление кристаллического активного ингредиента к органическому растворителю, воде или их смеси с получением суспензии в первом сосуде;
(b) нагревание суспензии в первом сосуде до растворения, по существу, всего кристаллического активного ингредиента;
(c) охлаждение содержимого стадии (b) в первом сосуде до температуры перенасыщения раствора;
(d) добавление кристаллического активного ингредиента к содержимому стадии (с);
(e) выдерживание содержимого стадии (d) при температуре, такой как на стадии (с);
(f) охлаждение содержимого стадии (е) с получением перекристаллизованного активного ингредиента.

27. Способ по пп.25 и 26, где кристаллический активный ингредиент перекристаллизован в присутствии гидроксиламина; и активный ингредиент кристаллизуют из одного или более таких органических растворителей, как ацетонитрил, метанол, этанол, изопропанол и уксусная кислота; или смеси одного или более растворителей таких, как ацетонитрил, метанол, этанол, изопропанол и уксусная кислота, с водой.
Приоритет по пунктам:

20.05.2005 по пп.1-4, 8-10, 17-19;

16.05.2006 по пп.5-7, 11-16, 20-21, 22-27.