ВИНОРЕЛБИНА МОНОТАРТРАТ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2020 года по МПК C07D519/04 A61K31/475 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к кристаллическому винорелбина монотартрату и его применению для предотвращения и лечения рака, в частности немелкоклеточного рака легкого или рака молочной железы. Настоящее изобретение также относится к соответствующему способу получения кристаллического винорелбина монотартрата.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Алкалоиды барвинка, включая природные соединения винкристин и винбластин, а также полусинтетические производные, такие как виндезин и винорелбин, являются антимитотическими лекарственными средствами, которые широко используются при повторном лечении рака. В целом известно, что алкалоиды барвинка являются ингибиторами митоза и клеточной пролиферации. В частности, было показано, что антипролиферативная активность лекарственных средств класса алкалоидов барвинка обусловлена их способностью связывать тубулин.

Винбластин и винкристин впервые были выделены из листьев Catharanthus roseus G. Don, или Vinca rosea L. Эти алкалоиды представляют собой димеры, состоящие из двух индольных единиц: катарантина и виндолина. Винбластин и винкристин впервые появились на рынке во Франции в 1963 и 1964 годах под торговыми наименованиями ВЕЛБЕ (VELBE®) и ОНКОВИН (ONCOVIN®), соответственно.

Винорелбин был впервые синтезирован Пьером Потье (Pierre Potier) с коллегами в 1980-х годах. Указанное соединение обладает специфичностью в отношении фазы клеточного цикла и нарушает способность клетки к воспроизведению. Винорелбин обычно применяют для лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого (в качестве отдельного агента или части комбинированной терапии) и метастатического рака молочной железы при неэффективности стандартной химиотерапии первой линии или при рецидиве в течение 6 месяцев адъювантной терапии на основе антрациклина и агрессивном фиброматозе.

Во всех известных фармацевтических составах винорелбин применяют в форме битартратной соли. Винорелбина битартрат представляет собой аморфный порошок от белого до желтого или светло-коричневого цвета, который особенно нестабилен в твердой форме из-за чувствительности к влаге и свету. Поэтому его следует хранить в плотно закрытых, защищенных от света емкостях в морозильной камере при температуре ниже -15°C. Однако растворы винорелбина битартрата могут храниться при температуре 3-5°C. Это относится как к растворам на водной основе для инъекционных препаратов, так и к растворам для наполнения мягких капсул, полученным из жидкого полиэтиленгликоля, глицерина, этанола и воды.

Инъекционный состав винорелбина был выпущен во Франции в 1989 году под торговым наименованием Навельбин (Navelbine®). Однако для того, чтобы избежать проблем, связанных с внутривенным способом введения лекарственного средства, сохранялась потребность в лекарственной форме винорелбина для перорального введения, обладающей эффективностью, схожей с эффективностью состава для внутривенного введения. Однако разработка такой лекарственной формы для перорального введения оказалась сложной задачей, в первую очередь вследствие нестабильности винорелбина.

В международной патентной публикации WO 2003/101383 А2 описан первый доступный на рынке состав для перорального введения, мягкая желатиновая капсула, содержащая винорелбина битартрат, растворенный в смеси вспомогательных веществ, содержащей полиэтиленгликоль, глицерин, этанол и воду. Этот состав известен под торговым наименованием Navelbine Oral®. Несмотря на востребованность на рынке, для получения мягких желатиновых капсул, заполненных жидкой композицией винорелбина, требуется применение довольно сложной и дорогостоящей технологии для постоянного поддержания активного ингредиента в растворе внутри капсулы. Такие капсулы имеют низкую стабильность в условиях окружающей среды и должны храниться в холодильнике при 5°C. Кроме того, было показано, что после длительного хранения при этой температуре общее количество примесей значительно возрастает.

Другой подход к стабилизации винорелбина битартрата заключался в получении его дисперсии в смеси с полиэтиленгликолем, предпочтительно в массовом отношении от 1:3 до 1:6, как описано в международной патентной публикации WO 2006/069938 А1. Дисперсия может быть распределена в твердой желатиновой капсуле в виде отдельных пеллет или объединена со вспомогательными веществами для прессования в форме таблетки. Однако, опять же, сложность, связанная с использованием такого состава, заключается в количестве примесей после длительного хранения, из-за чего возникают проблемы с логистикой, связанные с непрерывным снабжением винорелбином.

В международной патентной публикации WO 2009/007389 А1 описана твердая лекарственная форма, полученная из обычных вспомогательных веществ и водорастворимой соли винорелбина для облегчения производства. Способы получения могут включать влажную грануляцию или смешивание различных компонентов в сухом виде с последующим заполнением ими твердых желатиновых капсул или прессованием в таблетки с пленочным покрытием. Лекарственная форма для перорального введения в соответствии с WO 2009/007389 А1 содержит, помимо соли винорелбина, по меньшей мере один разбавитель и по меньшей мере одно смазывающее вещество. Однако эти твердые лекарственные формы по-прежнему имеют низкую стабильность при нормальных условиях и стабильны только при 5°C в течение 12 месяцев.

Однако, несмотря на эти достижения в отношении приготовления фармацевтических составов, клиническое применение винорелбина битартрата в качестве активного фармацевтического ингредиента для получения стабильной лекарственной формы для перорального введения все еще затруднительно вследствие нерешенных проблем, связанных со стабильностью, растворимостью и/или биодоступностью указанного соединения. Таким образом, по-прежнему существует насущная потребность в альтернативе винорелбину битартрату, то есть в водорастворимой соли винорелбина, которая является стабильной в твердой форме и поэтому может быть непосредственно введена в состав фармацевтической композиции сравнительно простым и экономичным способом без ухудшения растворимости и/или биодоступности активного ингредиента.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение фармацевтически приемлемых форм винорелбина монотартрата, обладающих высокой химической и/или физической стабильностью и/или хорошими технологическими свойствами как при его получении в качестве активного фармацевтического ингредиента, так и при получении содержащих винорелбин фармацевтических композиций.

Было обнаружено, что кристаллические формы винорелбина монотартрата, описанные ниже, могут обеспечивать ценные свойства, в частности в отношении стабильности, и, кроме того, могут повышать эффективность лекарственных форм для перорального введения, содержащих указанные кристаллические формы винорелбина монотартрата. Помимо этого, в комбинации с подходящими вспомогательными веществами кристаллический винорелбин может эффективно применяться для разработки фармацевтического состава для перорального введения, а также соответствующего способа.

Соответственно, задача настоящего изобретения заключается в обеспечении стабильной соли винорелбина, которая позволила бы преодолеть указанные выше ограничения, а также соответствующего способа ее получения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам винорелбина монотартрата, включая различные сольватные и гидратные формы, способам их получения, а также фармацевтическим композициям и составам, содержащим указанные кристаллические формы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к стабильным кристаллическим формам винорелбина, содержащимся в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, предпочтительно для перорального введения, где указанные кристаллические формы винорелбина представляют собой монотартрат, представленный в виде сольватов или гидрата.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать смесь одного или более вспомогательных веществ.

В другом аспекте фармацевтическая композиция состоит из кристаллического винорелбина монотартрата и одного вспомогательного вещества, и в частности состоит из кристаллического винорелбина монотартрата и одного совместно применяемого (co-processed) вспомогательного вещества.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, определенной в настоящем описании, для применения для предотвращения и/или лечения рака, в частности немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы.

Другие варианты реализации настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания и прилагаемых графических материалов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На ФИГУРЕ 1 представлены результаты анализа ацетонового сольвата кристаллического винорелбина монотартрата методом рентгеновской порошковой дифрактометрии.

На ФИГУРЕ 2 представлены результаты анализа диэтилкетонового сольвата кристаллического винорелбина монотартрата методом рентгеновской порошковой дифрактометрии.

На ФИГУРЕ 3 представлены результаты анализа этилацетатного сольвата кристаллического винорелбина монотартрата методом рентгеновской порошковой дифрактометрии.

На ФИГУРЕ 4 представлены результаты анализа изопропанольного сольвата кристаллического винорелбина монотартрата методом рентгеновской порошковой дифрактометрии.

На ФИГУРЕ 5 представлены результаты анализа гидрата кристаллического винорелбина монотартрата методом рентгеновской порошковой дифрактометрии.

На ФИГУРЕ 6 представлены результаты анализа аморфного винорелбина монотартрата методом рентгеновской порошковой дифрактометрии.

На ФИГУРЕ 7 представлен иллюстративный термогравиметрический анализ (ТГА) гидрата кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению.

На ФИГУРЕ 8 представлен иллюстративный анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (закрытые ячейки прибора CSC) гидрата кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению.

На ФИГУРЕ 9 представлены результаты теста на растворимость твердых желатиновых (ТЖ) капсул, содержащих ацетоновый сольват кристаллического винорелбина монотартрата, в трех различных средах растворения.

На ФИГУРЕ 10 представлены результаты теста на растворимость ТЖ капсул, содержащих гидрат кристаллического винорелбина монотартрата, в трех различных средах растворения.

На ФИГУРЕ 11 представлены результаты иллюстративного анализа методом рентгеновской порошковой дифрактометрии смеси гидрата кристаллического винорелбина монотартрата и вспомогательного вещества для наполнения капсул согласно настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того факта, что винорелбина монотартрат может быть легко получен в кристаллической форме, и что такой кристаллический винорелбина монотартрат представляет собой улучшенный активный ингредиент (по сравнению с обычно применяемым винорелбина битартратом) для лечения рака, в частности немелкоклеточного рака легкого или рака молочной железы, который проявляет выраженную термо- и фотостабильность без нарушения растворимости и/или биодоступности, облегчая тем самым долговременное хранение. Кроме того, было обнаружено, что кристаллический винорелбина монотартрат может быть непосредственно подвергнут обработке и введен в состав фармацевтической композиции, что обеспечивает простой и экономичный способ получения содержащего винорелбин лекарственного средства, предпочтительно лекарственной формы для перорального введения.

Настоящее изобретение будет описано ниже в отношении конкретных вариантов реализации и со ссылкой на конкретные чертежи, но следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено ими, а ограничено только прилагаемой формулой изобретения. Описанные чертежи являются только схематическими и иллюстративными и должны рассматриваться как неограничивающие.

В случае, когда в настоящем описании и формуле изобретения используется термин «включающий/содержащий», он не исключает других элементов или стадий. Для целей настоящего изобретения термин «состоящий из» рассматривается как предпочтительный вариант термина «включающий/содержащий». Если в дальнейшем определено, что группа включает по меньшей мере определенное число вариантов реализации, следует понимать, что это также описывает группу, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов реализации.

В случае, когда в отношении существительного используется неопределенная или определенная форма единственного числа, она включает также форму множественного числа этого существительного, если специально не указано иное.

В случае, когда в контексте настоящего изобретения указаны численные значения, специалисту в данной области техники будет понятно, что технический результат, достигаемый рассматриваемым признаком, обеспечивается в пределах диапазона точности, который, как правило, охватывает отклонение численного значения, составляющее ±10% и предпочтительно ±5%.

Кроме того, термины первый, второй, третий, (а), (b), (с) и тому подобное в настоящем описании и формуле изобретения используются для различения подобных элементов и не обязательно для описания последовательного или хронологического порядка. Следует понимать, что используемые таким образом термины взаимозаменяемы при соответствующих обстоятельствах и что варианты реализации настоящего изобретения, описанные в настоящем описании, могут быть осуществлены в последовательностях, отличных от описанных или проиллюстрированных в настоящем описании.

Дополнительные определения терминов будут приведены ниже в контексте, в котором указанные термины используются. Следующие термины или определения представлены только для облегчения понимания настоящего изобретения. Эти определения не должны истолковываться как имеющие объем меньше понимаемого средним специалистом в данной области техники.

Термин «сольват» в контексте настоящего описания, если не указано иное, относится к кристаллической форме, которая содержит растворитель в структуре кристалла. Когда растворитель представляет собой воду, сольват обозначают как «гидрат». Растворитель может присутствовать в сольвате либо в стехиометрическом, либо в нестехиометрическом количестве.

Как правило, сольват кристаллического винорелбина монотартрата содержит менее 25% (масс./масс.) или менее 20% (масс./масс.) остаточных растворителей, включенных в структуру кристалла (то есть общей массы остаточных растворителей в расчете на общую массу кристаллической формы), а именно молекул растворителей, включенных или связанных со структурой кристалла.

В конкретных вариантах реализации сольват кристаллического винорелбина монотартрата содержит менее 15% (масс./масс.), или менее 13% (масс./масс.), или менее 11% (масс./масс.) остаточных растворителей, как то 14,5%, 14,0%, 13,5%, 13,0%, 12,5%, 12,0%, 11,5%. 11,0%, 10,5% или 10,0% (каждый масс./масс.). В предпочтительных вариантах реализации сольват кристаллического винорелбина монотартрата содержит менее 10% (масс./масс.), или менее 7% (масс./масс.), или менее 3% (масс./масс.) остаточных растворителей, как то 9,5%, 9,0%, 8,5%, 8,0%, 7,5%, 7,0%, 6,5%, 6,0%, 5,5%, 5,0%, 4,5%, 4,0%, 3,5%, 3,0%, 2,5%, 2,0%, 1,5%, 1,0% или 0,5% (каждый масс./масс.). Растворитель, как правило, представляет собой воду или органический растворитель, такой как спирт, сложный эфир, простой эфир или кетон или их смесь. В предпочтительных вариантах реализации органический растворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, диэтилкетона, этилацетата или изопропанола или их смеси.

В конкретных вариантах реализации сольват винорелбина монотартрата имеет молярное отношение винорелбина монотартрата к растворителю в диапазоне от 4:1 до 1:6 или в диапазоне от 2:1 до 1:5 и предпочтительно в диапазоне от 1:1 до 1:3.

Термин «кристаллический» в контексте настоящего описания следует понимать в общем смысле, то есть что винорелбина монотартрат присутствует в кристаллической (то есть не аморфной) форме при получении, например, путем кристаллизации соединения из растворителя.

Термин «фотостабильность» в контексте настоящего описания следует понимать следующим образом: образец продукта, подлежащего анализу, в количестве примерно 14 мг помещают в мерную колбу светлого стекла объемом 10 мл и подвергают воздействию ксеноновой лампы (длина волны 300-800 нм; плотность потока 250-765 Вт/м²) в фотокамере. Количество известного продукта фотодеструкции 3,6-эпоксивинорелбина определяют через конкретный промежуток времени воздействия с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Описанная методика проверки фотостабильности соответствует способу определения фотостабильности, описанному в Европейской фармакопее 7.0, с использованием времени воздействия, составляющего 2 часа.

Термин «термостабильность» в контексте настоящего описания следует понимать следующим образом: образец продукта, подлежащего анализу, инкубируют при определенной температуре. Содержание продуктов разложения определяют с помощью ВЭЖХ через конкретный промежуток времени инкубирования.

Термин «продукты разложения» в контексте настоящего описания следует понимать следующим образом: образец соответствующего продукта подвергают анализу методом ВЭЖХ и проводят расчет содержания примесей (продуктов разложения) в винорелбине в соответствии со способом, описанным в Европейской фармакопее 7.0.

В уровне техники был описан только один способ получения винорелбина монотартрата в твердом состоянии (CN 1437942 A), а именно путем осаждения диэтиловым эфиром из ацетонового раствора, содержащего винорелбина монотартрат. Воспроизведение способа, описанного в CN 1437942 А, приводит к получению аморфного твердого вещества. Добавление различных антирастворителей к раствору винорелбина монотартрата в органическом растворителе также приводит к получению аморфного твердого вещества.

Было обнаружено, что аморфный винорелбина монотартрат нестабилен при воздействии повышенной температуры и влажности в течение длительного периода времени, следовательно, аморфный винорелбина монотартрат не может быть применен для получения стабильных лекарственных форм для перорального введения.

Неожиданно было обнаружено, что в отличие от винорелбина битартрата винорелбина монотартрат может образовывать различные кристаллические формы. Такие кристаллические формы включают органические сольваты и гидратные формы.

Кристаллические формы винорелбина монотартрата могут быть применены в качестве превосходного активного ингредиента (либо в форме органических сольватов, либо в форме гидрата) для получения фармацевтической композиции с выраженной термо- и фотостабильностью без влияния на растворимость и/или биодоступность активного ингредиента.

Органические сольваты кристаллического винорелбина монотартрата (например, ацетоновый сольват, диэтилкетоновый сольват, изопропанольный сольват, этилацетатный сольват) могут быть получены способом, включающим:

(a) обеспечение раствора винорелбина монотартрата в жидкости, содержащей по меньшей мере один органический растворитель (например, в метиленхлориде);

(b) сушку раствора винорелбина монотартрата в жидкости, содержащей по меньшей мере один органический растворитель, до получения сухого остатка;

(c) растворение сухого остатка в жидкости, содержащей по меньшей мере один органический растворитель, с получением смеси;

(d) выдерживание смеси при нагревании и перемешивании с получением твердого осадка;

(e) выделение твердого осадка;

(f) сушку твердого осадка.

Полученные кристаллические сольваты содержат органический растворитель либо в стехиометрическом, либо в нестехиометрическом количестве и не подвергаются десольватации в процессе сушки под вакуумом при 60°C.

Сольваты кристаллического винорелбина монотартрата характеризуются дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пики со средними углами дифракции (2Θ). Дифрактограммы РД некоторых сольватов кристаллического винорелбина монотартрата представлены в таблице 1.

Неожиданно было обнаружено, что полученные сольваты кристаллического винорелбина монотартрата обладают высокой стабильностью.

В других предпочтительных вариантах реализации сольват кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению характеризуется стабильностью, то есть соединение можно хранить при обычных условиях хранения в течение по меньшей мере трех месяцев или в течение по меньшей мере шести месяцев без заметного разложения (в частности, термодеструкции и/или фотодеструкции). В конкретных вариантах реализации соединение можно хранить в течение по меньшей мере 24 месяцев без заметного разложения.

В конкретных вариантах реализации ацетоновый сольват кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,10% через 6 месяцев при 5°C ± 3°C.

Термин «разложение» в контексте настоящего описания следует понимать как относящийся к общему количеству идентифицированных (например, 3,6-эпоксивинорелбина, 4-О-деацетилвинорелбина и N-оксида винорелбина) и неидентифицированных продуктов разложения, образующихся в образце в течение конкретного периода инкубирования.

Как правило, разложение через 3 месяца при 5°C ± 3°C составляет менее 0,02% или менее 0,01%. Предпочтительно разложение через 6 месяцев при 5°C ± 3°C составляет менее 0,10% или менее 0,05%.

В предпочтительных вариантах реализации ацетоновый сольват кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению дополнительно характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,10% через 6 месяцев при 25°C ± 2°C. Особенно предпочтительно кристаллический винорелбина монотартрат дополнительно характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,20% через 2 месяца при 40°C ± 2°C.

Особенно предпочтительно кристаллический винорелбина монотартрат согласно настоящему изобретению дополнительно характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,10% или менее 0,05% через 6 месяцев при 25°C ± 2°C. Как правило, разложение через 6 месяцев при 25°C ± 2°C составляет менее 0,05% или менее 0,02%.

В других предпочтительных вариантах реализации кристаллический винорелбина монотартрат согласно настоящему изобретению дополнительно характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,20% или менее 0,15% через 2 месяца при 40°C ± 2°C.

Различные типы сольватов винорелбина монотартрата остаются стабильными даже в условиях нагрузки - при 60°C. Через одну неделю хранения ацетонового сольвата и изопропанольного сольвата при 60°C не наблюдали никакого их химического разложения в отличие от винорелбина битартрата.

Однако органические сольваты редко применяют в составе фармацевтических продуктов, поскольку число фармацевтически приемлемых растворителей очень мало и растворители являются летучими, что затрудняет удерживание растворителя в кристалле.

Неожиданно было обнаружено, что гидрат кристаллического винорелбина монотартрата может быть получен из любого из сольватов винорелбина монотартрата путем воздействия на сольватные формы воздуха с различными уровнями относительной влажности и температурой. Воздух или инертный газ с различными уровнями относительной влажности и температурой также обозначен как «водяной пар».

В настоящем изобретении предложен способ получения гидрата винорелбина монотартрата путем воздействия водяного пара на сольватные формы. Гидратные формы, полученные из различных сольватов, имеют одинаковую структуру кристаллов, а содержание остаточных растворителей, как было выявлено, находится в пределах, установленных руководством Международной конференции по гармонизации (ICH).

Превращение сольватов в гидрат осуществляют в различных контролируемых условиях. Температура во время превращения находится в диапазоне от 20 до 70°C, предпочтительно от 40 до 60°C, относительная влажность (ОВ) составляет от 30% ОВ до 75% ОВ, предпочтительно от 40 до 60% ОВ. Время превращения составляет от 8 до 48 часов, предпочтительно от 16 до 32 часов.

Гидрат винорелбина монотартрата получают в результате замещения органических растворителей водой. Содержание воды после такого замещения составляет от 0,5 до 10% (масс./масс.), предпочтительно от 3 до 7% (масс./масс.).

Гидрат кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей значимые пики со средними углами дифракции (2Θ) 7,9°, 9,5°, 10,3°, 10,8° и 13,4°, 13,6° и 14,5° (каждый ±0,2°).

В конкретном варианте реализации гидрат кристаллического винорелбина монотартрата характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции (РПД), проиллюстрированной в таблице 2 и на ФИГ. 5.

Гидрат кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению также характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как изображено на ФИГ. 8, с острым эндотермическим пиком при 179,4°C. Гидрат кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению характеризуется термограммой термогравиметрического анализа (ТГА), изображенной на ФИГ. 7.

Исследования стабильности подтвердили неожиданную очень высокую стабильность гидрата кристаллического винорелбина монотартрата.

Гидрат кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению характеризуется его стабильностью, то есть соединение можно хранить при обычных условиях хранения в течение по меньшей мере трех месяцев или в течение по меньшей мере шести месяцев без заметного разложения (в частности, термодеструкции и/или фото деструкции). В конкретных вариантах реализации соединение можно хранить в течение по меньшей мере 24 месяцев без заметного разложения.

В конкретных вариантах реализации гидрат кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,05% через 6 месяцев при 25°C.

Термин «разложение» в контексте настоящего описания следует понимать как относящийся к общему количеству идентифицированных (например, 3,6-эпоксивинорелбина, 4-О-деацетилвинорелбина и N-оксида винорелбина) и неидентифицированных продуктов разложения, образующихся в образце в течение конкретного периода инкубирования.

Как правило, разложение через 3 месяца при 25°C составляет менее 0,10% или менее 0,05%. Предпочтительно разложение через 6 месяцев при 25°C составляет менее 0,05% или менее 0,02%.

В предпочтительных вариантах реализации кристаллический винорелбина монотартрат дополнительно характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,15% через 2 месяца при 40°C ± 2°C.

Различные типы сольватов винорелбина монотартрата, а также гидрат, остаются стабильными даже в условиях нагрузки - при 60°C. Через одну неделю хранения при 60°C гидрат винорелбина монотартрата характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,10%.

В других конкретных вариантах реализации сольват или гидрат кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению дополнительно характеризуется фотостабильностью (определяемой количеством образующегося 3,6-эпоксивинорелбина) с разложением менее 0,3% или менее 0,2% после освещения образцов в течение 30 мин, или с разложением менее 0,7% или менее 0,5% после освещения образцов в течение 120 мин, в отличие от винорелбина битартрата, как показано в таблице 11.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к кристаллическому винорелбина монотартрату согласно настоящему изобретению для применения для предотвращения и/или лечения рака. В предпочтительных вариантах реализации кристаллический винорелбина монотартрат согласно настоящему изобретению предназначен для применения для предотвращения и/или лечения немелкоклеточного рака легкого или рака молочной железы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллический винорелбина монотартрат согласно настоящему изобретению.

Фармацевтическая композиция может быть получена с применением обычных твердых или жидких носителей или разбавителей и фармацевтических добавок типа, подходящего для желаемого способа введения.

Вследствие кристаллической природы винорелбина монотартрата фармацевтическая композиция как правило представляет собой твердую композицию, где активный фармацевтический ингредиент винорелбина монотартрат находится в кристаллической форме (ФИГ. 11). Фармацевтическая композиция может быть введена посредством любого пути введения, местного или системного, такого как парентеральный, местный и пероральный, причем особенно предпочтительным является пероральное введение. В других предпочтительных вариантах реализации фармацевтическая композиция представлена в виде лекарственной формы, то есть в виде готового к применению состава.

Особенно предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представляет собой твердую лекарственную форму для перорального введения, то есть состав, готовый к применению для перорального введения. В предпочтительных вариантах реализации твердая лекарственная форма для перорального введения выбрана из группы, состоящей из капсул, таблеток, пилюль, гранул, пеллет и порошка, причем капсулы и таблетки являются наиболее предпочтительными. В наиболее предпочтительных вариантах реализации капсулы представляют собой желатиновые, гидроксипропилметилцеллюлозные или пуллулановые капсулы, причем твердые желатиновые капсулы являются особенно предпочтительными. В других наиболее предпочтительных вариантах реализации таблетки получают путем прямого прессования или сухого гранулирования.

Как капсулы, так и таблетки могут содержать или не содержать покрытия и включать ядро таблетки и внутренний защитный слой покрытия, нанесенный на ядро таблетки.

Все эти лекарственные формы для перорального введения хорошо известны в данной области техники (см., например, Gennaro, A.L. and Gennaro, A.R. (2000), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA; Crowder, T.M. et al. (2003) A Guide to Pharmaceutical Particulate Science. Interpharm/CRC, Boca Raton, FL; Niazi, S.K. (2004) Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, CRC Press, Boca Raton, FL; Podczeck, F. and Jones, B.E. (2004) Pharmaceutical Capsules, 2nd Ed., Pharmaceutical Press, London).

Количество кристаллического винорелбина монотартрата, присутствующего в фармацевтической композиции, как правило, соответствует эквиваленту 5-250 мг основания винорелбина или 10-200 мг основания винорелбина и предпочтительно эквиваленту 15-150 мг основания винорелбина. В конкретных вариантах реализации количество активного ингредиента, присутствующего в фармацевтической композиции, соответствует эквиваленту 20-100 мг основания винорелбина и может быть таким, как количество, соответствующее эквиваленту 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг или 100 мг основания винорелбина. Молекулярная масса основания винорелбина составляет 778,93, тогда как молекулярная масса винорелбина монотартрата составляет 929,03.

В соответствии с настоящим изобретением следует понимать, что активный ингредиент присутствует в фармацевтической композиции в любом количестве, являющемся эффективным для достижения желаемого фармакологического эффекта, такого как остановка прогрессирования опухоли или индукция апоптотического эффекта в опухолевых клетках при введении пациенту. Эффективные количества как правило выбирают в соответствии с рядом факторов, например, возрастом, массой тела и общим состоянием пациента и патологическим состоянием, подлежащим лечению, и определяют различными способами, например, с помощью исследования по подбору дозы, хорошо известного и легко применяемого средними специалистами в данной области техники. Суточная доза кристаллического винорелбина монотартрата, подлежащая введению субъекту, как правило соответствует эквиваленту 5-1000 мг основания винорелбина, или 10-500 мг основания винорелбина, или 10-200 мг основания винорелбина, и предпочтительно эквиваленту 20-100 мг основания винорелбина.

В других предпочтительных вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, такая как твердая лекарственная форма для перорального введения, характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,15%, или менее 0,10%, или менее 0,05% через 2 месяца при 25°C ± 2°C. В частности, разложение через шесть месяцев составляет менее 0,2%, или менее 0,15%, или менее 0,10%, и особенно предпочтительно разложение через шесть месяцев составляет менее 0,15% или менее 0,10%.

В других особенно предпочтительных вариантах реализации фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, такая как твердая лекарственная форма для перорального введения, характеризуется термостабильностью с разложением менее 0,2%, или менее 0,15%, или менее 0,10% через 3 месяца при 40°C ± 2°C.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, в частности по меньшей мере одно комбинированное вспомогательное вещество. Как правило, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит одно вспомогательное вещество, но также может содержать смесь двух или более вспомогательных веществ, например, в форме комбинированного вспомогательного вещества. В предпочтительных вариантах реализации фармацевтическая композиция не содержит полиэтиленгликоля.

Термин «вспомогательное вещество» в контексте настоящего описания относится к любым веществам в фармацевтической композиции, не являющимся активными ингредиентами, которые были надлежащим образом оценены в отношении безопасности и включены в систему доставки лекарственного вещества либо для облегчения обработки, либо для облегчения производства, защиты, поддержания, повышения стабильности, биодоступности или переносимости пациентом, облегчения идентификации продукта или усиления любых других аспектов общей безопасности и эффективности системы доставки лекарственного вещества в процессе хранения или применения.

Термин «комбинированное вспомогательное вещество» в контексте настоящего описания может быть определен как объединение двух или более известных вспомогательных веществ. Совместная обработка (co-processing) вспомогательных веществ может приводить к получению вспомогательных веществ с улучшенными свойствами по сравнению с простыми физическими смесями их компонентов, например, в отношении лучшей текучести, улучшенной сжимаемости, лучшего потенциала разбавления (dilution potential), возможности переработки, стабильности, меньшей вариабельности массы содержимого и контролируемого размера частиц. Задачей совместной обработки является получение продукта с дополнительной ценностью, связанной с отношением его функциональных характеристик/стоимости.

Разработка комбинированных вспомогательных веществ начинается с отбора вспомогательных веществ, подлежащих объединению, их целевого количественного отношения, выбора способа приготовления для получения оптимизированного продукта с желаемыми физико-химическими параметрами и заканчивается сведением к минимуму различий между партиями. Вспомогательное вещество с подходящей стоимостью должно быть объединено с оптимальным количеством функционального материала для получения готового продукта с лучшими функциональными характеристиками, чем у простой смеси компонентов. Совместная обработка интересна тем, что продукты физически модифицируют особым образом без изменения химической структуры. Фиксированное и однородное распределение компонентов достигается путем помещения их в мини-гранулы. Расслоение уменьшают за счет адгезии активных веществ на пористых частицах, что делает валидацию способа и технологический контроль простыми и надежными (обзор, среди прочего, в источнике Gohel, М.С. and Jogani, P.D. (2005) J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 8, 76-93).

Примеры коммерчески доступных «комбинированных вспомогательных веществ» для применения в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению включают, среди прочего, фруктозу/крахмал (Адвантоза ФС 95 (Advantose FS-95); SPI Polyols, Франция), микрокристаллическую целлюлозу/гуаровую камедь (Авицел СЕ-15 (Avicel СЕ-15); FMC, США), микрокристаллическую целлюлозу/лактозу (Целлактоза (Cellactose); Meggle, Германия), сахарозу/декстрин (Ди Пак (DI-PAC); American Sugar, США), лактозу/ПВП/кросповидон (Лудипресс (Ludipress); BASF, Ludwigshafen), гранулированный маннитол (Пеарлитол SD (Pearlitol SD); Roquette, Франция), безводную лактозу/лактитол (Фарматоза DCL40 (Pharmatose DCL40); DMV, Нидерланды), винилацетат/винилпирролидон (Пласдон S-630 (Plasdone S-630); ISP, США), микрокристаллическую целлюлозу/коллоидный диоксид кремния (Просолв (Prosolv), Pen West, США) и лактозу/кукурузный крахмал (Старлак (Starlac); Roqette, Франция). Соответствующие торговые наименования и иллюстративные производители приведены в примерах «комбинированного вспомогательного вещества», специально адаптированного для получения лекарственных форм для перорального введения, включая, среди прочего, маннитол/целлюлозу (например, 50:50 (масс./масс.); 60:40 (масс./масс.) или 70:30 (масс./масс.)), двузамещенный фосфат кальция/крахмал (например, 25:75 (масс./масс.)), лактозу/маннитол (например, 1:1, 1:2, 2:1, 1:3 или 3:1), маннитол/микрокристаллическую целлюлозу/аэрозоль (например, 70:29:1 или 30:69:1), кросповидон/натрия крахмала гликолят (например, 1:1, 1:2 или 1:3) и хитозан/аэрозоль (например, 1:1).

В другом предпочтительном варианте реализации комбинированное вспомогательное вещество представляет собой смесь кукурузного крахмала и прежелатинизированного крахмала. Кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал могут быть смешаны в любом отношении (в расчете на общую массу конечной смеси). Однако предпочтительно доля кукурузного крахмала составляет более 50% (масс./масс.), например, 60% (масс./масс.), 70% (масс./масс.), 80% (масс./масс.), 85% (масс./масс.), 90% (масс./масс.) или 95% (масс./масс.). Особенно предпочтительно комбинированное вспомогательное вещество представляет собой смесь 85-95% (масс./масс.) кукурузного крахмала и 5-15% (масс./масс.) прежелатинизированного крахмала. Например, такая смесь может быть получена совместной распылительной сушкой. Указанная смесь коммерчески доступна от различных поставщиков, например, от Colorcon, West Point, РА, США, и реализуется под торговым наименованием СтарКап 1500 (StarCap 1500). В конкретном варианте реализации отношение масс кристаллического винорелбина монотартрата и СтарКап 1500 находится в диапазоне от 1:1 (масс./масс.) до 1:10 (масс./масс.) и предпочтительно от 1:1 (масс./масс.) до 1:5 (масс./масс.).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, и в частности твердой лекарственной форме для перорального введения согласно настоящему изобретению для применения для предотвращения и/или лечения рака. В предпочтительных вариантах реализации фармацевтическая композиция, и в частности твердая лекарственная форма для перорального введения согласно настоящему изобретению предназначена для применения для предотвращения и/или лечения немелкоклеточного рака легкого или рака молочной железы.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, и в частности твердой лекарственной формы для перорального введения, как определено в настоящем описании, включающему:

(a) обеспечение кристаллического винорелбина монотартрата; и

(b) введение кристаллического винорелбина монотартрата в состав твердой лекарственной формы для перорального введения.

Особенно предпочтительно кристаллический винорелбина монотартрат вводят в состав порошкообразной формы в капсуле, в частности твердой желатиновой капсуле. В качестве альтернативы кристаллический винорелбина монотартрат вводят в состав таблетки путем прямого прессования или сухого гранулирования. Все эти методики хорошо известны в данной области техники.

Настоящее изобретение дополнительно описано с помощью чертежей и следующих примеров, которые предназначены только для целей иллюстрирования конкретных вариантов реализации настоящего изобретения и не должны быть истолкованы как каким-либо образом ограничивающие заявленное изобретение.

ПРИМЕРЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Анализ методом рентгеновской порошковой дифрактометрии проводили с использованием трансмиссионного дифрактометра STOE-STADI Р со следующими настройками: излучение nCu-Kα₁ U=40 кВ; I=35 мА; монохроматор первичного пучка (изогнутый Ge(111)); линейный позиционно-чувствительный детектор; щели: 1 мм; d=8 мм; диапазон углов: 2Θ=2-38; ширина шага Δ2Θ=0,02°; шаг 25 с/0,2°. Порошок сначала помещают между двумя полиэтилентерефталатными (Mylar) пленками, а затем в держатель образцов, имеющий маску с d=8 мм.

Термогравиметрический анализ (ТГА, для определения содержания остаточных растворителей) проводили путем точного взвешивания образцов в тигли из оксида алюминия (объемом 100 мкл, запечатанные крышкой из оксида алюминия с отверстием диаметром 50 мкм, сделанным с помощью лазера) с использованием калиброванных ультрамикровесов. Определение: анализатор Mettler TGA/DSC1 с большой печью; газовый блок управления (продувочный газ: N₂, 80 мл/мин, контроль массового расхода).

Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК; для определения точки плавления) проводили путем точного взвешивания образцов в тигли из оксида алюминия (объемом 70 мкл, герметично закрытые крышкой из оксида алюминия) с использованием калиброванных ультрамикровесов. Определение: анализатор Mettler TC11-TA-Processor с модулем DSC 30 или Mettler DSC 25 с серебряной печью и керамическим датчиком и блоком управления Mettler TC15A-TA-Controller (от 25°C до 250°C, 10°C/мин). Продувочный газ: N₂, 80 мл/мин, контроль массового расхода. Калибровка: проведена непосредственно перед анализом образца с использованием сверхчистого индия (In) в качестве эталонного материала (шкала температуры, шкала теплового потока).

Анализ методом ВЭЖХ и расчет содержания примесей в винорелбине проводили в соответствии со способом, описанным в Европейской фармакопее 7.0.

ПРИМЕР 1. Получение ацетонового сольвата кристаллического винорелбина монотартрата из винорелбина битартрата

Винорелбина битартрат (1000 г) растворяли в воде (10 л) и доводили pH до 6,0 с помощью NaOH. Смесь обрабатывали CH₂Cl₂ (10 л) и продолжали перемешивание в течение еще 10 мин. Органическую фазу отделяли и обрабатывали водой (3 л). Продолжали перемешивание в течение еще 10 мин и отделяли органическую фазу (8-12 л). Растворитель выпаривали (40°C, примерно 0,051-0,053 МПа (380-400 торр), затем снижали до ≤ примерно 0,003 МПа (25 торр)). Остаток растворяли в ацетоне (7 л). Добавляли L(+)-винную кислоту в рассчитанном количестве, необходимом для получения винорелбина монотартрата (в соответствии с результатами титрования). Полученный раствор винорелбина монотартрата нагревали до появления конденсата и продолжали перемешивание в течение примерно 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме (примерно 0,009-0,013 МПа (70-100 торр); упаривали примерно 1 л ацетона). Полученную смесь фильтровали, и осадок промывали ацетоном (1 л) и сушили в вакууме (40-50°C, примерно 0,003 МПа (25 торр), 2-4 ч). Выход - 905 г, чистота при определении методом ВЭЖХ - 99,9%, содержание ацетона - 9,5% (ГХ (газовая хроматография)).

Полученный образец характеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и получали дифрактограмму РПД, приведенную на ФИГ. 1, с пиками, перечисленными в таблице 3.

ПРИМЕР 2. Получение диэтилкетонового сольвата кристаллического винорелбина монотартрата

1,5 г ацетонового сольвата винорелбина монотартрата, полученного, как описано в примере 1, растворяли в 20 мл дихлорметана. Полученный раствор упаривали до сухого состояния при пониженном давлении при 40°C. Остаток растворяли в 17 мл диэтилкетона при перемешивании при 40°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 50-55°C до завершения кристаллизации. После охлаждения до комнатной температуры полученные кристаллы отфильтровывали, промывали диэтилкетоном и сушили под вакуумом в течение 2 часов при примерно 55°C. Получали 1,4 г диэтилкетонового сольвата винорелбина монотартрата с чистотой 99,9% при определении методом ВЭЖХ и содержанием диэтилкетона 9,4% (ГХ). Полученный образец характеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и получали дифрактограмму РПД, приведенную на ФИГ. 2, с пиками, перечисленными в таблице 4.

ПРИМЕР 3. Получение этилацетатного сольвата кристаллического винорелбина монотартрата

1,5 г ацетонового сольвата винорелбина монотартрата, полученного, как описано в примере 1, растворяли в 20 мл дихлорметана. Полученный раствор упаривали до сухого состояния при пониженном давлении при 40°C. Остаток растворяли в 40 мл этилацетата при перемешивании при 40°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 50-55°C до завершения кристаллизации. После охлаждения до комнатной температуры полученные кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили под вакуумом в течение 2 часов при примерно 55°C. Получали 1,2 г этилацетатного сольвата винорелбина монотартрата с чистотой 99,9% при определении методом ВЭЖХ и содержанием этилацетата 14,2% (ГХ). Полученный образец характеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и получали дифрактограмму РПД, приведенную на ФИГ. 3, с пиками, перечисленными в таблице 5.

ПРИМЕР 4. Получение изопропанольного сольвата кристаллического винорелбина монотартрата

1,5 г ацетонового сольвата винорелбина монотартрата, полученного, как описано в примере 1, растворяли в 20 мл дихлорметана. Полученный раствор упаривали до сухого состояния при пониженном давлении при 40°C. Остаток растворяли в 40 мл изопропанола при перемешивании при 45-50°C. Смесь медленно упаривали при пониженном давлении при 45-50°C до 50% от первоначального объема. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 50-55°C до завершения кристаллизации. После охлаждения до комнатной температуры полученные кристаллы отфильтровывали, промывали изопропанолом и сушили под вакуумом в течение 2 часов при примерно 55°C. Получали 1,3 г изопропанольного сольвата винорелбина монотартрата с чистотой 99,9% при определении методом ВЭЖХ и содержанием изопропанола 8,4% (ГХ). Полученный образец характеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и получали дифрактограмму РПД, приведенную на ФИГ. 4, с пиками, перечисленными в таблице 6.

ПРИМЕР 5. Получение гидрата кристаллического винорелбина монотартрата

150 г ацетонового сольвата винорелбина монотартрата, полученного, как описано в примере 1, инкубировали при 60°C и относительной влажности примерно 40% в течение 16 часов. В результате получали 140 г гидрата кристаллического винорелбина монотартрата с чистотой 99,9% при определении методом ВЭЖХ и содержанием остаточного ацетона 0,16% (ГХ). Полученный образец характеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и получали дифрактограмму РПД, приведенную на ФИГ. 5, с пиками, перечисленными в таблице 7.

ПРИМЕР 6. Получение гидрата кристаллического винорелбина монотартрата из этилацетатного сольвата

1,0 г этилацетатного сольвата винорелбина монотартрата, полученного, как описано в примере 3, инкубировали при 30°C и относительной влажности примерно 60% в течение 120 часов. В результате получали 0,9 г гидрата кристаллического винорелбина монотартрата с чистотой 99,9% при определении методом ВЭЖХ и содержанием остаточного этилацетата 0,05% (ГХ). Полученный образец характеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии, и дифрактограмма РПД является такой же, как дифрактограмма РПД для гидрата винорелбина монотартрата, полученного из ацетонового сольвата, приведенная на ФИГ. 5.

ПРИМЕР 7. Получение гидрата кристаллического винорелбина монотартрата путем кристаллизации из водного этанола (wet ethanol)

1,5 г ацетонового сольвата винорелбина монотартрата, полученного, как описано в примере 1, растворяли в 20 мл дихлорметана. Полученный раствор упаривали до сухого состояния при пониженном давлении при 40°C. Остаток растворяли в 30 мл абсолютного этанола при перемешивании при 40°C. Полученный раствор упаривали под вакуумом до 10 мл и добавляли 0,2 мл воды. Затем добавляли 20 мг затравочных кристаллов гидрата кристаллического винорелбина монотартрата и перемешивали полученную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывали, промывали абсолютным этанолом и сушили под вакуумом в течение 1 часа при примерно 55°C. В результате получали 0,8 г гидрата кристаллического винорелбина монотартрата с чистотой 99,9% при определении методом ВЭЖХ. Полученный образец характеризовали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии, и дифрактограмма РПД является такой же, как дифрактограмма РПД для гидрата винорелбина монотартрата, полученного в соответствии с примером 5, приведенная на ФИГ. 5.

ПРИМЕР 8. Стабильность органических сольватов кристаллического винорелбина монотартрата

Три дополнительных иллюстративных партии ацетонового сольвата кристаллического винорелбина монотартрата, полученного в соответствии с примером 1, исследовали в отношении стабильности (а именно, партии №011213, №021213 и №010414). Образцы подвергали воздействию температур 5°C и 25°C в течение трех и шести месяцев, соответственно. Партию №010414 также подвергали воздействию температуры 40°C (при относительной влажности 60% ± 2%) в течение 15 дней, 1 месяца и двух месяцев, соответственно.

Иллюстративные результаты представлены ниже в таблице 8.

Все три исследованные партии ацетонового сольвата кристаллического винорелбина монотартрата продемонстрировали почти полное отсутствие разложения через шесть месяцев хранения как при 5°C ± 3°C, так и при 25°C ± 2°C, и лишь минимальное разложение через два месяца хранения при 40°C.

Следовательно, стабильность сольватов кристаллического винорелбина монотартрата значительно улучшена по сравнению с винорелбина битартратом, как показано в таблице 9.

ПРИМЕР 9. Стабильность гидрата кристаллического винорелбина монотартрата Гидрат кристаллического винорелбина монотартрата, полученный в соответствии с примером 5, исследовали в отношении стабильности. Образцы подвергали воздействию температур 25°C и 40°C в течение трех и шести месяцев, соответственно.

Общее накопление продуктов разложения для гидрата кристаллического винорелбина монотартрата не превышает 0,15% через 6 месяцев при 40°C и 0,02% - при 25°C (таблица 10).

Кроме того, проводили сравнительный анализ фотодеградации гидрата кристаллического винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению и винорелбина битартрата.

Образцы (примерно 14 мг каждый) помещали в мерные колбы светлого стекла объемом 10 мл и подвергали воздействию ксеноновой лампы (длина волны 300-800 нм; плотность потока 250-765 Вт/м²) в фотокамере. Через различные промежутки времени определяли количество известного продукта фотодеградации 3,6-эпоксивинорелбина с помощью ВЭЖХ.

Полученные результаты приведены в таблице 11. Пик, обусловленный известным продуктом фотодеградации (3,6-эпоксивинорелбином), был обнаружен на хроматограммах, полученных для всех растворов подвергнутых освещению образцов. Наблюдаемое накопление 3,6-эпоксивинорелбина было значительно более интенсивным в винорелбина битартрате.

ПРИМЕР 10. Получение аморфного винорелбина монотартрата

В качестве сравнительного примера аморфный винорелбина монотартрат получали в соответствии со следующей методикой: 2,0 г винорелбина монотартрата растворяли в 5 мл дихлорметана (ДХМ) и упаривали до сухого состояния в вакууме при 40°C в течение 30 мин. Затем остаток растворяли в 5 мл ДХМ. Полученный раствор добавляли к 50 мл гептана и перемешивали в течение примерно 5 мин. Полученный осадок отфильтровывали, промывали гептаном и сушили при 40°C в вакууме в течение 20 мин. Затем образец анализировали с помощью ВЭЖХ. На ФИГ. 6 приведены результаты иллюстративного анализа методом рентгеновской порошковой дифрактометрии для типовой партии аморфного винорелбина монотартрата. Не обнаружено никаких пиков. Для оценки термостабильности и фотостабильности соединения образец подвергали воздействию температуры 40°C в течение 2 недель и анализировали с помощью ВЭЖХ. Результаты приведены в таблице 12.

Из приведенных данных очевидно, что аморфный винорелбина монотартрат (в отличие от кристаллической формы согласно настоящему изобретению) демонстрирует значительное разложение уже через две недели инкубирования при 40°C. Соответственно, приведенные выше данные об улучшенной термо- и фотостабильности могут быть отнесены именно к кристаллической форме винорелбина монотартрата согласно настоящему изобретению.

ПРИМЕР 11. Получение ТЖК (твердых желатиновых капсул), содержащих 40 мг ацетонового сольвата винорелбина монотартрата/СтарКап. Состав капсул

Винорелбина монотартрат предварительно смешивали с примерно половиной отмеренного количества СтарКап 1500, пропускали через сито и собирали в емкость для нерасфасованного промежуточного продукта. Оставшийся СтарКап 1500 пропускали через сито и собирали. Содержимое емкости для нерасфасованного промежуточного продукта смешивали до однородности содержимого. Твердую желатиновую капсулу размера 2 наполняли винорелбина монотартратом и смесью совместно обработанных кукурузного крахмала и предварительно желатинизированного крахмала. Капсула содержала примерно 48 мг винорелбина монотартрата (что соответствует 40,00 мг винорелбина) и примерно 72,00 мг СтарКап 1500. Характеристики нерасфасованного промежуточного продукта были следующими: угол естественного откоса - 24, насыпная плотность - 0,581 г/мл, насыпная плотность после уплотнения - 0,714 г/мл, отношение Хауснера - 1,229, определение потери массы при высушивании - 3,79%. Данные о распределении частиц нерасфасованного промежуточного продукта показали, что примерно 60% частиц имеют размер 0,08 мм, 18% - размер 0,125 мм.

Растворение ТЖК винорелбина монотартрата определяли в 900 мл 0,1 н. HCl при 75 об./мин при 37°C и сравнивали с коммерческой партией МЖК (мягких желатиновых капсул) Навельбина Navelbine Oral 30 мг. Профиль растворения показывает, что ТЖК винорелбина монотартрата через 45 мин достигали высвобождения примерно 98%, тогда как МЖК винорелбина через 45 мин достигали высвобождения 97% (таблица 13).

При сравнении профилей растворения ТЖК 30 мг в трех различных средах растворения не было выявлено существенных различий. Во всех трех средах растворение ТЖК соответствует общему требованию: не менее 85% в течение не более чем 15 мин (фигура 9).

ПРИМЕР 12. Получение ТЖК, содержащих 30 мг гидрата винорелбина монотартрата/СтарКап. Состав капсул.

Гидрат винорелбина монотартрата предварительно смешивали с примерно половиной отмеренного количества СтарКап 1500, пропускали через сито и собирали в емкость для нерасфасованного промежуточного продукта. Оставшийся СтарКап 1500 пропускали через сито и собирали. Содержимое емкости для нерасфасованного промежуточного продукта смешивали до однородности содержимого. Твердую желатиновую капсулу размера 3 наполняли винорелбина монотартратом и смесью совместно обработанных кукурузного крахмала и предварительно желатинизированного крахмала. Капсула содержала примерно 36,00 мг винорелбина монотартрата (что соответствует 30,00 мг основания винорелбина) и примерно 114,00 мг СтарКап 1500. Характеристики нерасфасованного промежуточного продукта были следующими: сыпучесть - 1,2-2 сек/100 г, угол естественного откоса - 26, насыпная плотность - 0,51 г/мл, насыпная плотность после уплотнения - 0,66 г/мл, отношение Хауснера - 1,29, определение потери массы при высушивании - 1,0%. Данные о распределении частиц нерасфасованного промежуточного продукта показали, что примерно 20% частиц имеют размер 0,2 мм, 18%» - размер 0,31 мм, и более 50% - размер 0,5 мм.

Растворение ТЖК винорелбина монотартрата определяли в 900 мл 0,1 н. HCl при 75 об./мин при 37°C и сравнивали с коммерческой партией МЖК Navelbine Oral 30 мг. Профиль растворения показывает, что ТЖК винорелбина монотартрата через 45 мин достигали высвобождения примерно 97%, тогда как МЖК винорелбина через 45 мин достигали высвобождения 98% (таблица 13).

При сравнении профилей растворения ТЖК 30 мг в трех различных средах растворения не было выявлено существенных различий. Во всех трех средах растворение ТЖК соответствует общему требованию: не менее 85% в течение не более чем 15 мин (фигура 10).

Как следует из таблицы 14 и таблицы 15, аналитические данные показали, что состав соответствует всем проверенным требованиям, включая однородность дозирования, анализ/чистоту, распадаемость в воде.

Результаты примеров 11 и 12 показали, что кристаллический винорелбина монотартрат может быть приготовлен с комбинированным крахмалом с получением простого и устойчивого состава, не содержащего других вспомогательных веществ, готового для промышленного производства.

ПРИМЕР 13. Стабильность состава капсул, содержащих гидрат кристаллического винорелбина монотартрата

Стабильность состава капсул, содержащих гидрат кристаллического винорелбина монотартрата, определяли при температурах 25°C и 40°C, соответственно. Полученные результаты приведены в таблице 16. Как следует из таблицы, продукт оставался стабильным в течение 6 месяцев при 25°C и в течение 3 месяцев при 40°C.

В ТАБЛИЦЕ 17 приведены результаты сравнения стабильности мягких желатиновых капсул Navelbine Oral и твердых желатиновых капсул согласно настоящему изобретению. Инкубирование проводили в течение шести месяцев при 25°C ± 2°C и относительной влажности 60% ± 2%, как описано выше.

Полученные результаты опять же показывают фактическое отсутствие разложения для состава твердых желатиновых капсул, в то время как для традиционных мягких желатиновых капсул наблюдали существенное разложение.

ПРИМЕР 14. Состав таблеток

14.1 Прямое прессование

Таблетки, в которых в качестве активного ингредиента используется винорелбина монотартрат, получали путем прямого прессования. Получали ядра таблеток, содержащие примерно 36 мг кристаллического винорелбина монотартрата (что соответствует 30 мг основания винорелбина), 85 мг микрокристаллической целлюлозы (Авицел РН 102 (Avicel РН 102); Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия), 10 мг СтарКап 1500 (Colorcon, West Point, РА, США), 0,5 мг коллоидного диоксида кремния и 1 мг стеарата магния. Время распадаемости таблеток, как было определено, составляло примерно две минуты при растворении >85% в течение 15 минут. Кроме того, таблетки с пленочным покрытием получали с применением системы нанесения пленочного покрытия Opadry Film Coating System (Colorcon, West Point, PA, США).

14.2 Вальцевание

Для получения таблеток винорелбина использовали сухое гранулирование методом вальцевания. В течение 10 минут смешивали 36 мг кристаллического винорелбина монотартрата (что соответствует 30 мг основания винорелбина), 85 мг микрокристаллической целлюлозы (Авицел РН 102 (Avicel РН 102); Sigma-Aldrich, Мюнхен, Германия) и 10 мг СтарКап 1500 (Colorcon, West Point, РА, США). Внутригранулярный стеарат магния очищали с помощью сита с диаметром отверстий 250 мкм, добавляли к смеси и смешивали в течение еще 5 мин. Полученную смесь подвергали прессованию с помощью роликового пресса. Коллоидный диоксид кремния и несколько граммов гранул протирали путем пропускания их через сито 30 меш. Полученную смесь добавляли к гранулам и смешивали в течение еще 5 мин. Внегранулярный стеарат магния также очищали, как описано выше, добавляли и смешивали в течение еще пяти минут, после чего осуществляли прессование. Время распадаемости таблеток, как было определено, составляло менее трех минут при растворении >85% в течение 15 минут.

Настоящее изобретение, иллюстративно описанное в настоящем описании, может быть подходящим образом осуществлено в отсутствие какого-либо элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые конкретно не раскрыты в настоящем описании. Таким образом, например, термины «содержащий» («comprising»), «включающий», «содержащий» («containing») и т.д. следует понимать в широком смысле и без ограничения. Кроме того, термины и выражения, используемые в настоящем описании, были использованы в качестве терминов для описания, а не ограничения, и при использовании таких терминов и выражений нет намерения исключить любые эквиваленты показанных и описанных признаков или их частей, однако понятно, что возможны различные модификации в пределах объема заявленного изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение конкретно описано с помощью вариантов реализации и необязательных признаков, специалистами в данной области техники могут быть осуществлены модификации и изменения представленных с их помощью изобретений, и что такие модификации и изменения входят в объем настоящего изобретения.

Настоящее изобретение описано в настоящей заявке в широком понимании и в общем виде. Каждый из более узких видов и внутренних групп, подпадающих под общее описание, также являются частью настоящего изобретения. Это включает общее описание настоящего изобретения с условием или отрицательным ограничением, исключающим что-либо из рода объектов, независимо от того, был ли исключенный объект специально изложен в настоящем описании.

Изобретение относится к кристаллическому винорелбина монотартрату, представленному в виде сольвата, где указанный кристаллический винорелбина монотартрат содержит органический растворитель, выбранный из ацетона и изопропанола или где указанный кристаллический винорелбина монотартрат представляет собой гидрат, где указанный ацетоновый сольват кристаллического винорелбина монотартрата характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пики при средних углах дифракции (2Θ) 7,9°, 9,5°, 10,1°, 13,2°, 13,4°, 14,4°, 16,7°, 16.9°, 19,1° и 20,7° (каждый ± 0,2°); указанный изопропанольный сольват кристаллического винорелбина монотартрата характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пики при средних углах дифракции (2Θ) 8,0°, 9,2°, 10,3°, 10,8°, 10,9°, 13,4°, 14,6°, 16,9°, 19,3° и 22,9° (каждый ± 0,2°); указанный гидрат кристаллического винорелбина монотартрата характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пики при средних углах дифракции (2Θ) 7,9°, 9,5°, 10,3°, 10,8°, 13,4°, 13,6° и 14,5° (каждый ± 0,2°), измеренными с помощью nCu-Kα₁ излучения при длине волны 1,54056 Å (0,154056 нм). Также изобретение относится к способам получения кристаллического винорелбина монотартрата, представленного в виде сольвата и гидрата. Кристаллический винорелбина монотартрат по изобретению предназначен для предотвращения и/или лечения рака, где указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого и/или рак молочной железы. 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 17 табл., 14 пр., 11 ил.

1. Кристаллический винорелбина монотартрат, представленный в виде сольвата, где указанный кристаллический винорелбина монотартрат содержит органический растворитель, выбранный из ацетона и изопропанола, или где указанный кристаллический винорелбина монотартрат представляет собой гидрат,

где указанный ацетоновый сольват кристаллического винорелбина монотартрата характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пики при средних углах дифракции (2Θ) 7,9°, 9,5°, 10,1°, 13,2°, 13,4°, 14,4°, 16,7°, 16.9°, 19,1° и 20,7° (каждый ± 0,2°),

указанный изопропанольный сольват кристаллического винорелбина монотартрата характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пики при средних углах дифракции (2Θ) 8,0°, 9,2°, 10,3°, 10,8°, 10,9°, 13,4°, 14,6°, 16,9°, 19,3° и 22,9° (каждый ± 0,2°),

указанный гидрат кристаллического винорелбина монотартрата характеризуется дифрактограммой рентгеновской порошковой дифракции, содержащей пики при средних углах дифракции (2Θ) 7,9°, 9,5°, 10,3°, 10,8°, 13,4°, 13,6° и 14,5° (каждый ± 0,2°),

измеренными с помощью nCu-Kα₁ излучения при длине волны 1,54056 Å (0,154056 нм).

2. Кристаллический винорелбина монотартрат по п. 1, где указанный сольват кристаллического винорелбина монотартрата содержит менее 25% (масс./масс.), предпочтительно менее 20% (масс./масс.), более предпочтительно менее 15% (масс./масс.), более предпочтительно менее 10% (масс./масс.), более предпочтительно менее 5% (масс./масс.), более предпочтительно менее 2,5% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно менее 1,5% (масс./масс.) органического растворителя в кристаллической структуре кристаллического винорелбина монотартрата.

3. Кристаллический винорелбина монотартрат по п. 1, где указанный гидрат кристаллического винорелбина монотартрата содержит 0,5 - 10% (масс./масс.), предпочтительно 3 - 7% (масс./масс.) воды и менее 2,5% (масс./масс.), более предпочтительно менее 1,5% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно менее 0,75% (масс./масс.) органического растворителя в кристаллической структуре кристаллического винорелбина монотартрата.

4. Кристаллический винорелбина монотартрат по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что проявляет термостабильность, образуя:

менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 2 недели при 25°C ± 2°C, предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 1 месяц при 25°C ± 2°C, более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 3 месяца при 25°C ± 2°C, более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 6 месяцев при 25°C ± 2°C,

более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 2 недели при 40°C ± 2°C, более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 1 месяц при 40°C ± 2°C, более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 3 месяца при 40°C ± 2°C и наиболее предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 6 месяцев при 40°C ± 2°C.

5. Кристаллический винорелбина монотартрат по п. 1, отличающийся тем, что проявляет термостабильность, образуя:

менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 1 неделю при 60°C ± 2°C и/или менее 0,3% продуктов разложения винорелбина через 8 недель при 60°C ± 2°C.

6. Кристаллический винорелбина монотартрат по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что проявляет фотостабильность, образуя:

менее 0,1% 3,6-эпоксивинорелбина после воздействия в течение 15 минут, менее 0,2% 3,6-эпоксивинорелбина после воздействия в течение 30 минут, менее 0,3% 3,6-эпоксивинорелбина после воздействия в течение 60 минут и/или менее 0,5% 3,6-эпоксивинорелбина после воздействия в течение 120 минут.

7. Способ получения ацетонового сольвата кристаллического винорелбина монотартрата по любому из пп. 1-6, включающий следующие стадии:

(a) обеспечение раствора винорелбина битартрата в жидкости, содержащей метиленхлорид;

(b) сушка раствора винорелбина битартрата в жидкости, содержащей метиленхлорид, до получения сухого остатка;

(c) растворение указанного сухого остатка в жидкости, содержащей ацетон с получением смеси;

(d) выдерживание смеси при нагревании и перемешивании и концентрирование смеси с получением твердого осадка;

(e) выделение твердого осадка;

(f) сушка твердого осадка.

8. Способ получения изопропанольного сольвата кристаллического винорелбина монотартрата по любому из пп. 1-6, включающий следующие стадии:

(a) обеспечение раствора ацетонового сольвата винорелбина монотартрата по любому из пп. 1-6 в жидкости, содержащей метиленхлорид;

(b) сушка раствора винорелбина монотартрата в жидкости, содержащей метиленхлорид, до получения сухого остатка;

(c) растворение указанного сухого остатка в жидкости, содержащей изопропанол с получением смеси;

(d) выдерживание смеси при нагревании и перемешивании и концентрирование смеси с получением твердого осадка;

(e) выделение твердого осадка;

(f) сушка твердого осадка.

9. Способ получения гидрата кристаллического винорелбина монотартрата по любому из пп. 1-6, включающий:

обработку ацетонового сольвата винорелбина монотартрата по любому из пп. 1-6 водяным паром.

10. Способ по любому из пп. 7, 8, где указанная жидкость на стадии (c) представляет собой смесь смешивающегося с водой органического растворителя и воды.

11. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический винорелбина монотартрат по любому из пп. 1-6 в количестве, эффективном для предотвращения и/или лечения рака, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого и/или рак молочной железы.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где указанная фармацевтическая композиция содержит кристаллический винорелбина монотартрат по любому из пп. 1-6 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, представляющее собой совместно применяемое (co-processed) вспомогательное вещество.

13. Фармацевтическая композиция по п. 11 или 12, где указанный фармацевтический препарат представлен в виде лекарственной формы для перорального введения.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где указанная лекарственная форма для перорального введения представляет собой твердую лекарственную форму, предпочтительно выбранную из группы, состоящей из капсул, таблеток, пилюль, драже, гранул, пеллет и порошков.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 11-14, где указанный кристаллический винорелбина монотартрат в фармацевтической композиции характеризуется тем, что проявляет термостабильность с образованием:

менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 2 недели при 25°C ± 2°C, предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 1 месяц при 25°C ± 2°C, более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 2 месяца при 25°C ± 2°C, более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 6 месяцев при 25°C ± 2°C,

более предпочтительно, менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 2 недели при 40°C ± 2°C, более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 1 месяц при 40°C ± 2°C, более предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 2 месяца при 40°C ± 2°C, и наиболее предпочтительно менее 0,1% продуктов разложения винорелбина через 3 месяца при 40°C ± 2°C.

16. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 11-15 для предотвращения и/или лечения рака, где указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого и/или рак молочной железы.

17. Применение кристаллического винорелбина монотартрата по любому из пп. 1-6 для получения фармацевтической композиции по любому из пп. 11-15.