СПОСОБ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ВАЗОМОТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА, НЕ ИМЕЮЩИХ МИКРОАНГИОПАТИЙ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/519 A61P5/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к детской эндокринологии, и может быть использовано для профилактики развития диабетических микрососудистых осложнений при сахарном диабете у детей.

Известен способ коррекции вазомоторной функции эндотелия фолиевой кислотой у детей с сахарным диабетом 1 типа (СД 1) в суточной дозе 5 мг/сутки в течение 8 недель (Karen Е. MacKenzie et al. Folate and Vitamin B6 Rapidly Normalize Endothelial Dysfunction In Children With Type 1 Diabetes Mellitus. Pediatrics. July 2006; 118;242-253.

Недостатком известного способа является то, что нарушение сосудодвигательной функции эндотелия оценивают с помощью ультразвукового сканирования бедренной артерии, являющегося функциональным способом оценки вазомоторной функции эндотелия. Данный метод не позволяет ответить на вопрос, какой из вазомоторных биологических агентов (оксид азота (NO), эндотелин-1 (ЭТ-1), простоциклин, тромбоксан и др.) в большей степени ответственен в конкретной ситуации за нарушение сосудодвигательной функции эндотелия. А лечение фолиевой кислотой способствует повышению уровня оксида азота, являясь кофактором его продукции, не влияя на другие вазомоторные факторы эндотелия. В связи с этим прогноз лечения фолиевой кислотой может быть сомнительным в случае, когда нарушение вазомоторной функции эндотелия обусловлено не только снижением уровня оксида азота, а комплексным воздействием других факторов, либо когда уже имеются необратимые изменения в сосудистой стенке. Кроме того, не оправдана длительность терапии в течение 8 недель, не рассмотрена возможность назначения более низких доз фолиевой кислоты.

Известен способ коррекции ДЭ у детей с ожирением (Peña AS, Wiltshire E, Gent R et al. Folic acid does not improve endothelial function in obese children and adolescents. Diabetes Care. 2007 Aug; 30(8):2122-7. Epub 2007 May 22). Дети с выявленным нарушением вазомоторной функции эндотелия при проведении пробы с реактивной гиперемией (тот же ультразвуковой метод) были пролечены фолиевой кислотой в течение 8 недель в дозе 5 мг/сутки. Контрольное ультразвуковое исследование не выявило улучшение вазомоторной функции эндотелия. Недостатком данного способа, как и предыдущего, явилось то, что подбор группы подлежащих лечению осуществляют без учета уровня оксида азота, а также других факторов, регулирующих сосудистый тонус, что и приводит к отсутствию результата лечения.

Задача изобретения - профилактика диабетических микроангиопатий путем нормализации выработки эндотелием оксида азота.

Неблагоприятный прогноз течения сахарного диабета (СД) определяется развитием поздних хронических сосудистых осложнений. Особенностью развития диабетических микроангиопатий является их длительный доклинический период, который характеризуется обратимостью сосудистых изменений. Это определяет важность ранней диагностики и своевременной коррекции доклинических стадий диабетических микроангиопатий (МАП). Исследования последних 10 лет позволили установить ведущую роль сосудистого эндотелия в развитии и прогрессировании диабетических МАП, причем в первую очередь нарушение его вазомоторной функции. Среди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием и регулирующих сосудистый тонус, важнейшим является оксид азота, снижение уровня которого является ранним маркером нарушения вазомоторной функции эндотелия. На сегодняшний день оксиду азота отводится роль «модератора» всех функций эндотелия, регулирующего активность и последовательность запуска других биологически активных веществ. Установлено, что NO в физиологических условиях является не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, регулирует оксидантные процессы, а также пролиферацию и апоптоз, защищая, таким образом, сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза. Учитывая вышеизложенное, своевременное выявление снижения уровня NO и назначение терапии, нормализующей его уровень, является перспективным в плане профилактики патологической перестройки сосудов, в том числе, при СД 1 типа у детей.

Поставленная задача достигается назначением фолиевой кислоты детям с СД 1 типа с выявленным снижением уровня NO ниже 70 мкмоль/л в дозе 4 мг/сутки, если пациент старше 10 лет, и 3 мг/сутки, если возраст младше 10 лет. Курс лечения 4 недели.

Способ осуществляют следующим образом.

Кровь берут у больного утром натощак. В качестве антикоагулянта используют этилендиаминтетраацетат (ЭДТА). Количественное определение концентрации NO в исследуемой плазме крови проводят иммуноферментным методом (Miles A.M. et al. Methods Ensymology. 268:105, 1996; Rikart-Jane D. et al. Nitric-Oxide 6:178, 2002 ) на автоматическом анализаторе для ИФА «Elisys Quattro» производства Human (Германия) с использованием коммерческих реактивов фирмы RND (Англия). Содержание NO в крови оценивают по концентрации нитратов/нитритов, для чего после взятия крови производят подготовку исследуемых проб и реактивов, способных трансформировать NO в нитраты/нитриты. Далее производят построение калибровочной кривой зависимости оптической плотности от заданных концентраций нитратов/нитритов, смешивание проб с реактивами, определение оптической плотности полученных образцов с последующим вычислением концентрации нитратов/нитритов в пробах с учетом значений калибровочной кривой.

Проведенные нами исследования показали, что средний уровень NO сыворотки крови здоровых детей составил 79,25±3,95, причем данный параметр не опускался ниже цифры 70 мкмоль/л. У детей с СД 1 типа по мере ухудшения показателей компенсации углеводного обмена происходило снижение уровня NO ниже 70 мкмоль/л.

При уровне NO менее 70 мкмоль/л детям с СД 1 типа назначают фолиевую кислоту в дозе 4 мг/сутки, если ребенок старше 10 лет. Детям до 10 лет назначают 3 мг/сутки. Продолжительность терапии составляет 4 недели. По окончании лечения повторно исследуют уровень NO в плазме крови, который увеличивается после лечения на 30-40 %.

Способ лечения обеспечивает нормализацию уровня NO, a следовательно, ведет к профилактике развития микрососудистых осложнений при СД 1 типа у детей.

Пример 1. Ребенок 8 лет. В течение 5 лет болен СД 1 типа. Признаков микроангиопатии не выявлено. Уровень HbA1c - 8 %. Уровень оксида азота снижен - 67,46 мкмоль/л. Назначают фолиевую кислоту в дозе 3 мг/сутки в течение 4 недель. По завершении лечения проводят контрольное исследование уровня NO, который повысился до 95,28 мкмоль/л (на 41,12 %).

Пример 2. Ребенок 11 лет, болен СД 1 типа в течение 4-х лет. Имеет хорошие показатели компенсации углеводного обмена, HbA1c - 7%. Тем не менее, при исследовании у него уровня NO выявлено его снижение - 68,92 мкмоль/л. Назначают фолиевую кислоту в суточной дозе 5 мг на 4 недели. Контрольное исследование демонстрирует повышение уровня оксида азота, которое составило 92 мкмоль/л (на 33,5%).

Вывод: данный способ ведет к нормализации уровня NO, a следовательно, к улучшению вазомоторной функции эндотелия, улучшению реологических свойств крови, уменьшению оксидативного стресса, замедлению перемоделирования сосудов, так как за все перечисленные процессы ответственен NO. Нормализация перечисленных процессов будет способствовать предотвращению и замедлению процесса развития микрососудистых осложнений, а следовательно, более благоприятному течению СД.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и эндокринологии, и касается медикаментозной коррекции вазомоторной функции эндотелия у детей с сахарным диабетом 1 типа, не имеющих микроангиопатий. Для этого иммуноферментным способом определяют суммарное количество нитратов и нитритов в плазме крови. При показателях NO менее 70 мкмоль/л вводят фолиевую кислоту курсом 4 недели. Для детей до 10 лет доза составляет 3 мг/сутки, а для детей старше 10 лет - 4 мг/сутки. Способ обеспечивает нормализацию уровня NO и профилактику развития микроангиопатий при низких дозах фолиевой кислоты и сокращение сроков лечения.

Способ медикаментозной коррекции вазомоторной функции эндотелия у детей, больных сахарным диабетом 1 типа, включающий лечение фолиевой кислотой, отличающийся тем, что иммуноферментным способом определяют суммарное количество нитратов и нитритов в плазме крови, и при показателях NO менее 70 мкмоль/л назначают фолиевую кислоту в дозе 4 мг/сутки детям в возрасте старше 10 лет, а детям до 10 лет 3 мг/сутки, курс лечения 4 недели.