МАКРОЛИДНЫЕ КОНЪЮГАТЫ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2009 года по МПК C07J1/00 C07D413/12 C07D273/01 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой I:

где М представляет собой макролидную субъединицу субструктуры II:

L представляет собой цепь субструктуры III:

D представляет собой стероидную или нестероидную субъединицу, производную от стероидных или нестероидных препаратов NSAID (nonsteroid anti-inflammatory drug, средство нестероидной противовоспалительной терапии) с противовоспалительной активностью. Настоящее изобретение относится также к фармацевтически допустимым солям и сольватам таких соединений, к способам и промежуточным соединениям для их получения, а также к их улучшенному терапевтическому действию и применению для лечения противовоспалительных заболеваний и состояний у людей и животных. 5 н. и 32 з.п.ф-лы.

Соединение формулы I

где М представляет собой макролидную субъединицу субструктуры II

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород или C₁-C₄ алкил;
R_N представляет собой ковалентную связь с X¹ цепи L;
L представляет собой цепь субструктуры III

где X¹ представляет собой -СН₂-;
X² представляет собой -NH- или -O-;
Q представляет собой -СН₂-;
символы m и n, независимо представляют собой целые числа от 0 до 4;
D представляет собой нестероидную противовоспалительную субъединицу, выбранную из группы, состоящей из субъединиц ацеклофенака, ацеметацина, ацетаминофена, ацетаминосалола, ацетилсалициловой кислоты, ацетилсалициловой-2-амино-4-пиколиновой кислоты, 5-аминоацетилсалициловой кислоты, алклофенака, аминопрофена, амфенака, ампирона, ампироксикама, анилеридина, бензадака, беноксапрофена, бермопрофена, α-бисаболола, бромфенака, ацетата 5-бромсалициловой кислоты, бромосалигенина, буклоксиновой кислоты (4-(3-хлоро-4-циклогексилфенил)-4-оксобутановой кислоты), бутибуфена, карпрофена, целекоксиба, хромогликата, цинметацина, клиданака, клопирака, натрия диклофенака, дифлунисала, дитазола, дроксикама, энфенамовой 2-(фенетиламино)бензойной кислоты, этодолака, этофенамата, фелбинака, фенбуфена, фенклозиновой кислоты (2-[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]уксусной кислоты), фендосала, фенопрофена, фентиазака, фепрадинола, флуфенака, флуфенамовой кислоты, флуниксина, флуноксапрофена, флурбипрофена, глукаметацина, гликольсалицилата, ибуфенака, ибупрофена, ибупроксама, индометацина, индопрофена, изофезолака, изоксепака, изоксикама, кетопрофена, кеторолака, лорноксикама, локсопрофена, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, месаламина, метиазиновой кислоты, мофезолака, монтелукаста, микофеноловой кислоты, набуметона, напроксена, нифлумовой кислоты, нимесулида, олсалазина, оксацепрола, оксапрозина, оксифенбутазона, парацетамола, парсалмида, перисоксала, фенилацетилсалицилата, фенилбутазона, фенилсалицилата, пиразолака, пироксикама, пирпрофена, пранопрофена, протизиновой кислоты, резервератола, салацетамида, салициламида, салициламид-О-уксусной кислоты, салицилсерной кислоты, салицина, салициламида, сальсалата, сулиндака, супрофена, суксибузона, тамоксифена, теноксикама, теофиллина, тиапрофеновой кислоты, тиарамида, тиклопидина, тиноридина, толфенамовой кислоты, толметина, тропесина, ксенбуцина, ксимопрофена, залтопрофена, зомепирака, томоксипрола, зафирлукаста и циклоспорина,
или стероидную субъединицу субструктуры IV

где R^а, R^b, независимо выбирают из группы, включающей водород и галоген;
R^f выбирают из группы, включающей водород, гидроксильную группу, галоген, или R^f образует карбонильную группу с атомом углерода, с которым он связан;
R^c представляет собой ковалентную связь с Х² цепи L;
R^d и R^e независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, метил или C₁-C₄ алкокси, или совместно с соответствующими атомами углерода они представляют собой 1,3-диоксалановое кольцо, которое может быть дополнительно моно- или дизамещенным С₁-С₄алкилом или С₂-С₆алкенилом; и
R^j выбирают из группы, включающей водород или хлор,
или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил и трет-бутил.

3. Соединение по п.1, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, включающей водород и метил.

4. Соединение по п.1, где X¹ представляет собой СН₂, а X² представляет собой NH.

5. Соединение по п.4, где m равно 1, n равно 1, a Q представляет собой СН₂.

6. Соединение по п.1, где R^d и R^e независимо выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, метил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, или совместно с соответствующими атомами углерода они представляют собой 1,3-диоксалановое кольцо, которое может быть дополнительно моно- или дизамещенным С₁-С₄алкилом или С₂-С₆алкенилом.

7. Соединение по п.1, где субструктуру IV выбирают из группы, включающей



и

8. Соединение по п.7, где субструктура IV представляет собой

9. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

10. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

11. Соединение по п.10, которое имеет структуру

12. Соединение по п.1, где имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

13. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

14. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

15. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

16. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

17. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

18. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

19. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

20. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

21. Соединение по п.1, где указанную нестероидную противовоспалительную субъединицу выбирают из группы, состоящей из субъединиц ацеклофенака, ацеметацина, ацетаминофена, ацетаминосалола, ацетилсалициловой-2-амино-4-пиколиновой кислоты, 5-аминоацетилсалициловой кислоты, алклофенака, аминопрофена, амфенака, ампирона, ампироксикама, анилеридина, бензадака, беноксапрофена, бермопрофена, α-бисаболола, бромфенака, ацетата 5-бромсалициловой кислоты, бромосалигенина, буклоксиновой кислоты (4-(3-хлоро-4-циклогексилфенил)-4-оксобутановой кислоты), бутибуфена, карпрофена, целекоксиба, хромогликата, цинметацина, клиданака, клопирака, натрия диклофенака, дифлунисала, дитазола, дроксикама, энфенамовой 2-(фенетиламино)бензойной кислоты, этодолака, этофенамата, фелбинака, фенбуфена, фенклозиновой кислоты (2-[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]уксусной кислоты), фендосала, фенопрофена, фентиазака, фепрадинола, флуфенака, флуфенамовой кислоты, флуниксина, флуноксапрофена, флурбипрофена, глукаметацина, гликольсалицилата, ибуфенака, ибупрофена, ибупроксама, индометацина, индопрофена, изофезолака, изоксепака, изоксикама, кетопрофена, кеторолака, лорноксикама, локсопрофена, меклофенамовой кислоты, мефенамовой кислоты, мелоксикама, месаламина, метиазиновой кислоты, мофезолака, монтелукаста, набуметона, напроксена, нифлумовой кислоты, нимесулида, олсалазина, оксацепрола, оксапрозина, оксифенбутазона, парацетамола, парсалмида, перисоксала, фенилацетилсалицилата, фенилбутазона, фенилсалицилата, пиразолака, пироксикама, пирпрофена, пранопрофена, протизиновой кислоты, резервератола, салацетамида, салициламида, салициламид-О-уксусной кислоты, салицилсерной кислоты, салицина, салициламида, сальсалата, сулиндака, супрофена, суксибузона, тамоксифена, теноксикама, теофиллина, тиапрофеновой кислоты, тиарамида, тиклопидина, тиноридина, толфенамовой кислоты, толметина, тропесина, ксенбуцина, ксимопрофена, залтопрофена, зомепирака, томоксипрола, зафирлукаста и циклоспорина.

22. Соединение по п.1, где указанную нестероидную противовоспалительную субъединицу выбирают из группы, включающей субъединицы индометацина, флуфенамовой кислоты, флуниксина и теофиллина.

23. Соединение по п.22, где указанная нестероидная противовоспалительна субъединица NSAID представляет собой субъединицу индометацина.

24. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

25. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

26. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

27. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

28. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

29. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

30. Соединение по п.1, которое имеет структуру

или его фармацевтически допустимая соль или сольват.

31. Фармацевтический состав, обладающий противовоспалительными свойствами, содержащий терапевтически эффективное количество соединения по пп.1-30 или его фармацевтически допустимой соли или сольвата вместе с фармацевтически допустимым разбавителем или носителем.

32. Применение соединения по пп.1-30 или его фармацевтически допустимой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний, нарушений и состояний, характеризующихся или связанных с нежелательной воспалительной иммунной реакцией, а также всех заболеваний и состояний, индуцированных или связанных с чрезмерной секрецией TNF-α и IL-1.

33. Применение соединения по пп.1-30 или его фармацевтически допустимой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения воспалительных состояний и иммунных или анафилактических нарушений, связанных с инфильтрацией лейкоцитов в ткань воспаления.

34. Применение по п.32, отличающееся тем, что воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, хронические обструктивные легочные заболевания, воспаление кишечника, болезнь Крона, бронхит и кистозный фиброз.

35. Применение по п.32, отличающееся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей воспалительные состояния или иммунные нарушения легких, суставов, глаз, кишечника, кожи и сердца.

36. Применение по п.32, отличающееся тем, что указанные воспалительные состояния и иммунные нарушения выбирают из группы, включающей астму, синдром расстройства дыхания у взрослых, бронхит, кистозный фиброз, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит, увеит, конъюнктивит, воспаление кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, дистальный проктит, псориаз, экзему, дерматит, коронарный инфаркт, хроническое воспаление, эндотоксемию и пролиферативные нарушения гладких мышц.

37. Применение соединения по пп.1-30 или его фармацевтически допустимой соли или сольвата для производства лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний, нарушений и состояний, характеризующихся или связанных с чрезмерным нерегулируемым образованием цитокинов или медиаторов воспаления.