ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4 Российский патент 2009 года по МПК C07D213/89 C07D405/14 C07D405/12 C07D401/12 A61K31/4427 A61P25/16 A61P25/18 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым нитроксидным соединениям, формулы I:

где один из А, В и D представляет собой N-O и другие представляют собой CR⁶; R¹ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; R² представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; циклоалкилалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо, арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF₃; или гетероциклическую группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной, имеющей от 5 до 10 атомов в кольце, где по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой атом N, О или S; R³ представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо; арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF₃; или гетероарил, имеющий от 5 до 10 атомов в кольце, в котором по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой гетероатом; R⁶ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль; а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, к способу ингибирования фермента PDE4, и к способом лечения с использованием данных соединений. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 6 н. и 56 з.п. ф-лы.

1. Выделенное соединение N-(1-оксипиридилметил)фениламина формулы I:

где один из А, В и D представляет собой N-O и другие представляют собой
CR⁶;
R¹ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном;
R² представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном;
циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо;
арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF₃; или
гетероциклическую группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной, имеющей от 5 до 10 атомов в кольце, где по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой атом N, О или S;
R³ представляет собой
циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является
незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо;
арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном, амино, тетразол-5-илом, карбокси или их комбинациями; или
гетероарил, имеющий от 5 до 10 атомов в кольце, в котором по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой гетероатом;
R⁶ представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Выделенное соединение по п.1, где В представляет собой N-O.

3. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или дифторметил.

4. Выделенное соединение по п.1, где R² представляет собой циклоалкил.

5. Выделенное соединение по п.1, где R² представляет собой фенил или хлорфенил.

6. Выделенное соединение по п.1, где R² представляет собой индан-2-ил.

7. Выделенное соединение по п.1, где R² представляет собой метил, дифторметил или трифторметил.

8. Выделенное соединение по п.1, где R² представляет собой тетрагидрофуранил, пирролидинил или пирролил.

9. Выделенное соединение по п.1, где R² представляет собой циклопентил, тетрагидрофуранил или CHF₂.

10. Выделенное соединение по п.1, где R³ представляет собой фенил, нафтил, бифенил или пиридил.

11. Выделенное соединение по п.10, где R³ представляет собой фенил, нафтил, бифенил или пиридил, замещенный F, Cl, CF₃, СООН или их комбинациями.

12. Выделенное соединение по п.1, где R³ представляет собой пиридил или фенил.

13. Выделенное соединение по п.1, где R³ представляет собой фенил, замещенный галогеном и/или СООН.

14. Выделенное соединение по п.1, где R³ представляет собой арил, замещенный Cl, F, амино или СООН.

15. Выделенное соединение по п.1, где R³ представляет собой фенил.

16. Выделенное соединение по п.1, где R⁶ представляет собой Н.

17. Выделенное соединение по п.1, где D представляет собой N-O.

18. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₃; R² представляет собой алкил, циклоалкил, в каждом случае замещенный или незамещенный; и R³ представляет собой арил, который является замещенным или незамещенным.

19. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂; и R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил.

20. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂; и R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил, и R³ представляет собой арил, который является замещенным или незамещенным.

21. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂; R² представляет собой циклопентил и R³ представляет собой арил, который является замещенным или незамещенным.

22. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил; R² представляет собой циклопентил и R³ представляет собой фенил, который является замещенным или незамещенным.

23. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил; R² представляет собой циклопентил и R³ представляет собой фенил или фенил, замещенный от 1 до 3 заместителями.

24. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил; R² представляет собой циклопентил и R³ представляет собой фенил, нафтил или бифенил, в каждом случае замещенный или незамещенный, или представляет собой пиридил.

25. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂.

26. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂ и В представляет собой N-O.

27. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂ и R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил.

28. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, В представляет собой N-O и R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил.

29. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂ и R³ представляет собой 3-пиридил или фенил, который является замещенным или незамещенным.

30. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, В представляет собой N-O и R³ представляет собой 3-пиридил или фенил, который является замещенным или незамещенным.

31. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил, и R³ представляет собой 3-пиридил или фенил, который является замещенным или незамещенным.

32. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, В представляет собой N-O, R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил и R³ представляет собой 3-пиридил или фенил, который является замещенным или незамещенным.

33. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂ и R³ представляет собой фенил, который является замещенным в 3- или 4-положении.

34. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, В представляет собой N-O и R³ представляет собой фенил, который является замещенным в 3- или 4-положении.

35. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил, и R³ представляет собой фенил, который является замещенным в 3- или 4-положении.

36. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, В представляет собой N-O, R₂ представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил и R³ представляет собой фенил, который является замещенным в 3- или 4-положении.

37. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂ и R³ представляет собой 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-Cl-фенил, 3-тетразол-5-ил-фенил, 4-пиридил, 4-СООН-фенил или 4-тетразол-5-ил-фенил.

38. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, В представляет собой N-O и R³ представляет собой 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-Cl-фенил, 3-тетразол-5-ил-фенил, 4-пиридил, 4-СООН-фенил или 4-тетразол-5-ил-фенил.

39. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил и R³ представляет собой 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-С1-фенил, 3-тетразол-5-ил-фенил, 4-пиридил, 4-СООН-фенил или 4-тетразол-5-ил-фенил.

40. Выделенное соединение по п.1, где R¹ представляет собой метил или CHF₂, В представляет собой N-O, R² представляет собой циклопентил, CHF₂ или тетрагидрофуранил и R³ представляет собой 3-пиридил, 3-СООН-фенил, 3-Cl-фенил, 3-тетразол-5-ил-фенил, 4-пиридил, 4-СООН-фенил или 4-тетразол-5-ил-фенил.

41. Выделенное соединение по п.1,
где В представляет собой N-O;
R¹ представляет собой метил или дифторметил;
R₂ представляет собой дифторметил, трифторметил, тетрагидрофуранил или циклопентил;
R³ представляет собой фенил, который является незамещенным или
замещенным, или пиридил, и R⁶ представляет собой Н.

42. Выделенное соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих:
3-амино-N-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-(1-окси-2-пиридилметил)бензойная кислота,
4-амино-N-(3-циклобутилокси-4-метоксифенил)-N-(1-окси-3-пиридилметил)бензойная кислота,
N-[бис-3,4-(дифторметокси)фенил]-N-(1-окси-3-пиридилметил)-3-(2Н-тетразол-5-ил)анилин; и
их фармацевтически приемлемые соли,
причем оптически активные соединения могут присутствовать в форме их
отдельных энантиомеров или в их смесях, включая рацемические смеси.

43. Выделенное соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих:
3-хлор-N-[4-метокси-3-((3R)-3-тетрагидрофуранил)оксифенил]-N-(1-окси-3-пиридилметил)анилин,
4-амино-N-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-(1-окси-3-пиридилметил)бензойная кислота,
3-амино-N-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-N-(1-окси-3-пиридилметил)бензойная кислота,
3-амино-N-[бис-3,4-(дифторметокси)фенил]-N-(1-окси-3-пиридилметил)бензойная кислота, и
их фармацевтически приемлемые солей,
причем оптически активные соединения могут присутствовать в форме их отдельных энантиомеров или в их смесях, включая рацемические смеси.

44. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора фосфодиэстеразы 4 (PDE4), содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.

45. Композиция по п.44, где соединение по п.1 присутствует в единичной дозировке 0,1-50 мг.

46. Способ ингибирования фермента PDE4, улучшения познавания и/или лечения психоза у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1,

47. Способ по п.46, где указанное соединение вводят в количестве 0,01-100 мг/кг веса тела в день.

48. Способ по п.46, где указанным пациентом является человек.

49. Способ по п.46, где пациент страдает ухудшением или нарушением познавания.

50. Способ по п.46, где указанный пациент страдает ухудшением памяти.

51. Способ по п.50, где указанный пациент страдает ухудшением памяти, вызванным болезнью Альцгеймера, рассеянным склерозом, амилолатеросклерозом, множественной системной атрофией, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Якоба-Крейтцфельдта, депрессией, старением, травмой головы, инсультом, травмой спинного мозга, гипоксией ЦНС, церебральным старением, диабетами, связанными с ухудшением восприятия, дефицитами памяти от раннего воздействия анестезирующих агентов, микроинфарктным слабоумием, сердечно-сосудистыми заболеваниями или ухудшением восприятия, связанным с возрастом.

52. Способ по п.50, где указанный пациент страдает ухудшением памяти, вызванным слабоумием.

53. Способ по п.46, где указанный пациент страдает психозом.

54. Способ по п.53, где психоз представляет собой шизофрению, биполярную или маниакальную депрессию, или глубокую депрессию.

55. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, включающим снижение уровней цАМФ, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.

56. Способ по п.46, где пациента лечат для ингибирования фермента PDE4.

57. Способ лечения пациента, страдающего аллергическим или воспалительным заболеванием, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.

58. Способ лечения пациента, страдающего нейродегенерацией, вызванной заболеванием или травмой, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по п.1.

59. Способ по п.58, где заболеванием или травмой является инсульт, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амилолатеросклероз (ALS) или множественная системная атрофия (MSA).

60. Способ по п.50, где указанный пациент страдает ухудшением памяти, вызванным болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Кретсфилда-Якоба, депрессией, старением, травмой головы, инсультом, гипоксией ЦНС, церебральным старением, мультиинфарктным слабоумием или острым нервным заболеванием, или сердечно-сосудистым заболеванием.

61. Способ по п.46, где указанный пациент страдает от наркотической зависимости или зависимости от морфия.

62. Выделенное соединение по п.1, где указанное соединение находится в форме, по существу, чистого энантиомера.