ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, ВКЛЮЧАЯ АНАЛОГИ N-ЗАМЕЩЕННОГО ДИАРИЛАМИНА Российский патент 2010 года по МПК C07D213/74 C07D405/14 C07D405/12 C07D277/28 C07D401/12 A61K31/506 A61K31/443 A61K31/444 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению формулы I

где А, В и D каждый означает N или CR⁵, причем один из А, В и D означает N, R¹ означает OR⁶, R² означает галоген, С₁-С₄алкил, галоген(С₁-С₄)алкил или OR⁷, R³ означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильный фрагмент содержит в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, а алкильный фрагмент с разветвленной или неразветвленной цепью содержит от 1 до 5 атомов углерода, R⁴ означает С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкокси, тетразол-5-ил, 2-(гетероциклил)тетразол-5-ил или карбоксигруппу; гетероарил, содержащий в цикле 5-6 атомов; гетероциклическую группу, насыщенную или частично насыщенную, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом означает N, незамещенную или замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкоксиалкокси, оксо, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или фенилсульфонил; R⁵ означает Н; R⁶ означает Н или С₁-C₄алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более галогенами, R⁷ означает Н или С₁-С₁₂алкал, с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; С₃-С₁₀циклоалкил; насыщенную гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом в цикле означает О, или гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклический фрагмент является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным и содержит в цикле от 5 до 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает О; или к его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции для ингибирования активности PDE4 фермента и к применению данного соединения для приготовления лекарственного средства. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в медицине. 15 н. и 50 з.п.

1. Соединение формулы I

где А, В и D каждый означает N или CR⁵, причем один из А, В и D означает N,
R¹ означает OR⁶,
R² означает галоген, С₁-С₄алкил, галоген(С₁-С₄)алкил или OR⁷,
R³ означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарильный
фрагмент содержит в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, а алкильный фрагмент с разветвленной или неразветвленной цепью содержит от 1 до 5 атомов углерода,
R⁴ означает С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкокси, тетразол-5-ил, 2-(гетероциклил)тетразол-5-ил или карбоксигруппу; гетероарил, содержащий в цикле 5-6 атомов; гетероциклическую группу, насыщенную или частично насыщенную, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом означает N, незамещеную или замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкоксиалкокси, оксо, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или фенилсульфонил;
R⁵ означает Н;
R⁶ означает H или С₁-С₄алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более галогенами,
R⁷ означает Н или С₁-С₁₂алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; С₃-С₁₀циклоалкил; насыщенную гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом в цикле означает О, или гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклический фрагмент является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным и содержит в цикле от 5 до 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает О;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы III

где А, В и D каждый означает N или CR⁵ и один из А, В и D означает N,
R¹ означает OR⁶,
R² означает галоген, С₁-С₄алкил, галоген(С₁-С₄)алкил или OR⁷,
R³ означает С₇-С₁₉арилалкил, где арильный фрагмент содержит 6 атомов углерода, а алкильный фрагмент, включающий разветвленную или неразветвленную цепь, содержит от 1 до 5 атомов углерода, причем арилалкильный радикал необязательно замещен в арильном фрагменте одним или более заместителями, выбранными из галогена, или гетероарилалкильную группу, где гетероарильный фрагмент содержит в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N или S,
R⁴ означает С₃-С₁₀циклоалкил, С₆-С₁₄арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, тетразол-5-ил или карбоксигруппу, насыщенную гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом означает N, незамещенную или замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкоксиалкокси, оксо, карбокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил или фенилсульфонил, гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклический фрагмент является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным и содержит в цикле от 5 до 10 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S, а алкильный фрагмент, который является разветвленным или неразветвленным, содержит от 1 до 5 атомов углерода, причем группа гетероциклилалкил является необязательно замещенной в гетероциклическом фрагменте одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, гидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, нитро, оксо, метилендиокси, этилендиокси, трифторметил, OCF₃, амино, аминометил, аминоалкил, аминоалкокси, диалкиламино, гидроксиалкил, гидроксамовую кислоту, тетразол-5-ил, гидроксиалкокси, карбокси, алкоксикарбонил, циано, ацил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенокси, циклоалкил, арил, гетероарил, или их комбинациями, и необязательно замещенной в алкильном фрагменте одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, оксо, гидрокси, циано, или их комбинациями, причем в алкильном фрагменте одна или более групп -СН₂СН₂- в каждом случае необязательно заменена на группу -СН=СН- или -С=С-, а одна или более групп -СН₂- в каждом случае необязательно заменена на -О- или -NH-,
R⁵ означает Н, галоген или С₁-С₄алкил,
R⁶ означает Н или С₁-С₄алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более галогенами,
R⁷ означает Н или С₁-С₁₂алкил с разветвленной или неразветвленной цепью, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, C₁-С₄алкокси, оксо, или их комбинациями, причем одна или более -CH₂CH₂-групп в каждом случае необязательно заменена на группы -СН=СН- или -С≡С-, С₃-С₁₀циклоалкил, насыщенную гетероциклическую группу, содержащую в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере 1 атом в цикле означает О, незамещенную или замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, арил, алкил, алкокси, циано, трифторметил, нитро, оксо, или их комбинациями, или гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклический фрагмент является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным и содержит в цикле 5-6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает О,
причем R¹ означает OR⁶, R² означает OR⁷, или оба R¹ означает OR⁶ и R² означает OR⁷, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где R¹ означает OR⁶, R² означает OR⁷, или оба R¹ означает OR⁶ и R² означает OR⁷,

4. Соединение по п.1, где R² означает OR⁷ и R⁴ означает насыщенную гетероциклическую группу, которая является замещенной или незамещенной.

5. Соединение по п.1, где R¹ означает OR⁶, R² означает OR⁷ и R⁴ означает насыщенную гетероциклическую группу, в которой по меньшей мере один атом означает N и которая является незамещенной или замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкоксиалкокси, оксо, карбокси, алкоксикарбонил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или фенилсульфонил.

6. Соединение по п.2, где R¹ означает OR⁶ и по меньшей мере один из R⁵ не означает Н.

7. Соединение по п.2, где R² означает OR⁷ и по меньшей мере один из R⁵ не означает Н.

8. Соединение по п.2, где R¹ означает OR⁶, R² означает OR⁷, и по меньшей мере один из R⁵ не означает Н.

9. Соединение по п.2, где R² означает галоген, С₁-С₄алкил или галоген(C₁-С₄)алкил.

10. Соединение по п.2, где по меньшей мере один из R⁵ означает галоген или С₁-С₄алкил.

11. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R¹ означает OR⁶, a R⁶ означает алкил или галогеналкил.

12. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R² означает галоген или OR⁷.

13. Соединение по п.1, где R³ означает арилалкил или гетероарилалкил, в каждом случае замещенный или незамещенный.

14. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R³ означает бензил или пиридилметил.

15. Соединение по п.1, где R⁴ означает циклоалкил, арил, который является замещенным или незамещенным, или гетероциклическую группу, которая является замещенной или незамещенной.

16. Соединение по п.15, где R⁴ означает циклогексил, пиперидинил или фенил, который является замещенным или незамещенным.

17. Соединение по п.15, где R⁴ означает фенил, замещенный группой карбокси, или тетразол.

18. Соединение по п.2, где R⁵ означает Н, F или метил.

19. Соединение по п.1 или 2, где А означает N, В и D каждый независимо означает CR⁵, R¹ означает OR⁶, R² означает галоген или OR⁷, R³ означает пиридилметил, R⁴ означает арил, который является замещенным или незамещенным, циклоалкил или насыщенную гетероциклическую группу, R⁶ означает алкил, замещенный или незамещенный, а R⁷ означает алкил, который является замещенным или незамещенным, циклоалкил или насыщенную гетероциклическую группу.

20. Соединение по п.1 или 2, где А означает N, В и D каждый независимо означает CR⁵, R¹ означает OR⁶, R² означает галоген или OR⁷, R³ означает пиридилметил, 5-тиазолилметил или 5-пиримидинилметил, R⁴ означает фенил, незамещенный или замещенный, R⁶ означает алкил, замещенный или незамещенный, а R⁷ означает алкил, который является замещенным или незамещенным, циклоалкил или насыщенную гетероциклическую группу.

21. Соединение по п.20, где R³ означает пиридилметил.

22. Соединение по п.1 или 2, где А означает N, В и D каждый независимо означает СН, R¹ означает OR⁶, R² означает галоген или OR⁷, R³ означает пиридилметил, 5-тиазолилметил или 5-пиримидинилметил, R⁴ означает незамещенный циклоалкил, арил, замещенный или незамещенный, или пиперидинил, R⁶ означает незамещенный алкил или CHF₂, а R⁷ означает алкил, который является замещенным или незамещенным, циклоалкил или тетрагидрофуранил.

23. Соединение по п.22, где R³ означает пиридилметил.

24. Соединение по п.1 или 2, где А означает N, В и D каждый независимо означает СН, R¹ означает OR⁶, R² означает галоген или OR⁷, R³ означает 3-пиридилметил или 5-тиазолилметил, R⁴ означает циклогексил, фенил, замещенный или незамещенный, или пиперидинил, R⁶ означает незамещенный алкил или CHF₂, а R⁷ означает алкил, который является замещенным или незамещенным, циклоалкил или тетрагидрофуранил, в каждом случае замещенный или незамещенный.

25. Соединение по п.1 или 2, где А означает N, В и D каждый независимо означает CR⁵, R¹ означает OR⁶, R² означает OR⁷, R³ означает гетероарилалкил, R⁴ означает гетероциклическую группу незамещенную или замещенную, R⁶ означает алкил, R⁷ означает алкил, который является замещенным или незамещенным, или циклоалкил.

26. Соединение, выбранное из группы, включающей
3-[N-(6-циклопропилметокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота,
3-[N-(5,6-диметоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота,
3-[N-(6-циклобутилокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]
бензойная кислота,
3-[N-(6-циклопропилметокси-5-дифторметоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота,
3-[N-(5-дифторметокси-6-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота,
3-[N-6-этокси-5 -метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота,
3-[N-(6-изопропокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота,
3-[N-(5-дифторметокси-6-изопропоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота,
3-[N-(6-циклобутилокси-5-дифторметоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота,
N-(1-бензолсульфонилпиперидин-3-ил)-N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламин,
N-(1-метансульфонилпиперидин-3-ил)-N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламин,
N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]-Н-пиперидин-3-илпиридин-3
-илметиламин,
N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]-Н-пиперидин-4-илметилпиридин-3
-илметиламин,
трет-бутиловый эфир 4-(N-{[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламино}метил)-N-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
N-(1-бензолсульфонилпиперидин-4-ил)-N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламин,
1-(4-{N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламино}-N-пиперидин-1-ил)этанон,
N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиперидин-4-илпиридин-3-илметиламин,
трет-бутиловый эфир 4-{N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламино}пиперидин-1-
карбоновой кислоты,
3-{N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламино}бензойная кислота,
N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметил-N-[4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин,
N-циклогексил-N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламин,
N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]-N-фенилпиридин-3-илметиламин,
N-(3-хлорфенил)-N-[5-метокси-6-(R)-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламин,
3-{N-[5-метокси-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)пиридин-2-ил]пиридин-3-илметиламино}
бензойная кислота,
3-[N-(6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]бензойная кислота, и их фармацевтически приемлемые соли,
причем указанные оптически активные соединения присутствуют в форме отдельных энантиомеров или их смеси, включая рацемические смеси.

27. Соединение, выбранное из группы, включающей
гидрохлорид (6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-4-илпиридин-3-илметиламина,
(6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-4-илпиридин-4-илметиламин,
(6-циклопропилметокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-4-илпиридин-3-
илметиламин,
{4-[(6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]пиперидин-1-
ил}(4-фторфенил)метанон,
(6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)пиридин-3-илметиламин,
6-(циклопентилокси)-5-метокси-N-пиперидин-3-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амин,
оксалат-6-(циклопентилокси)-5-метокси-N-пиперидин-3-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амина,
6-изопропокси-5-метокси-N-пиперидин-4-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амин,
оксалат-6-изопропокси-5-метокси-N-пиперидин-4-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амина,
6-(циклопропилметокси)-5-(дифторметокси)-N-пиперидин-4-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амин,
трифторацетат-6-(циклопропилметокси)-5-(дифторметокси)-N-пиперидин-4-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амина,
6-(циклопентилокси)-5-метокси-N-фенил-N-пиперидин-4-илпиридин-2-амин,
6-(циклопентилокси)-5-метокси-N-пиперидин-4-ил-N-(пиримидин-5-илметил)пиридин-2-амин, и их фармацевтически приемлемые соли, причем указанные оптически активные соединения присутствуют в форме отдельных энантиомеров или их смеси, включая рацемические смеси.

28. Соединение по п.27, которое представляет собой гидрохлорид (6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-4-илпиридин-3-илметиламина.

29. Соединение по п.27, которое представляет собой (6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-4-илпиридин-4-илметиламин.

30. Соединение по п.27, которое представляет собой (6-циклопропилметокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиперидин-4-илпиридин-3-
илметиламин.

31. Соединение по п.27, которое представляет собой {4-[(6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илметиламино]пиперидин-1-
ил}(4-фторфенил)метанон.

32. Соединение по п.27, которое представляет собой (6-циклопентилокси-5-метоксипиридин-2-ил)(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)
пиридин-3-илметиламин.

33. Соединение по п.27, которое представляет собой 6-(циклопентилокси)-5-метокси-N-пиперидин-3-ил-1-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амин.

34. Соединение по п.27, которое представляет собой оксалат-6-(циклопентилокси)-5-метокси-N-пиперидин-3-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амина.

35. Соединение по п.27, которое представляет собой 6-изопропокси-5-метокси-N-пиперидин-4-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амин.

36. Соединение по п.27, которое представляет собой оксалат 6-изопропокси-5-метокси-N-пиперидин-4-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амина.

37. Соединение по п.27, которое представляет собой 6-(циклопропилметокси)-5-(дифторметокси)-N-пиперидин-4-ил-N-(пиридин-3-илметил)пиридин-2-амин.

38. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности PDE4 фермента, включающая соединение по любому из пп.1-37 и фармацевтически приемлемый носитель.

39. Композиция по п.38, содержащая 0,1-50 мг указанного соединения.

40. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для повышения познавательной способности у пациента, для которого требуется такое повышение.

41. Применение по п.40, где указанное соединение присутствует в дозированной форме, подходящей для введения в количестве 0,01-100 мг/кг массы тела в сутки.

42. Применение по п.40, где указанный пациент является человеком.

43. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от недостаточности познавательных способностей или хронически прогрессирующего заболевания.

44. Применение по п.43, где указанный пациент является человеком.

45. Применение по п.44, где указанный пациент страдает от недостаточности памяти.

46. Применение по п.43, где указанное соединение присутствует в дозированной форме, подходящей для введения в количестве 0,01-100 мг/кг массы тела в сутки.

47. Применение по п.44, где указанный пациент страдает от недостаточности памяти в связи с болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Гентингтона, болезнью Пика, болезнью Крейцфельда-Якоба, депрессией, возрастными изменениями, травмой головы, инсультом, гипоксией ЦНС, старением головного мозга, мультиинфарктной деменцией, ВИЧ или сердечно-сосудистым заболеванием.

48. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от заболевания, ассоциированного с пониженными уровнями цАМФ.

49. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для ингибирования ферментативной активности PDE4 у пациента.

50. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от недостаточности памяти в связи с нейродегенеративным заболеванием.

51. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от недостаточности памяти в связи с острым нейродегенеративным нарушением,

52. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от аллергического или воспалительного заболевания.

53. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от шизофрении, биполярной, или маниакальной депрессии, или глубокой депрессии.

54. Применение по п.53, где указанный пациент страдает от шизофрении.

55. Применение по п.53, где указанный пациент страдает от биполярного нарушения.

56. Применение по п.53, где указанный пациент страдает от маниакальной депрессии.

57. Применение по п.53, где указанный пациент страдает от глубокой депрессии.

58. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для лечения пациента, страдающего от психоза, который характеризуется повышенными уровнями PDE 4 и проявляется в форме депрессии.

59. Применение по п.58, где указанный пациент страдает от маниакальной депрессии.

60. Применение по п.58, где указанный пациент страдает от глубокой депрессии.

61. Применение по п.58, где указанный пациент страдает от депрессии, ассоциированной с психиатрическим нарушением.

62. Применение по п.58, где указанный пациент страдает от депрессии, ассоциированной с неврологическим нарушением.

63. Применение соединения по любому из пп.1-37 для приготовления лекарственного средства для лечения наркомании или привыкания к морфину.

64. Применение по п.63, где указанный пациент страдает от наркомании (синдрома отказа от наркотического средства).

65. Применение по п.63, где указанный пациент страдает от привыкания к морфину.