СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЧЕНЫХ РАДИОНУКЛИДОМ МИКРОСФЕР Российский патент 2009 года по МПК A61K51/12 

Описание патента на изобретение RU2359702C2

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения меченых радиоактивными изотопами препаратов, и может быть использовано для получения радиофармпрепаратов, используемых в радионуклидной терапии.

Известен способ получения микрочастиц из гидроксиапатита размером 0,5-40 микрон, меченных радионуклидами 186Re, 153Sm, 156Sm [1]. Этот способ осуществляют в двух вариантах с помощью хелатных лигандов-комплексообразователей, таких как фосфонаты, карбоксилаты или аминокарбоксилаты. По первому варианту синтезируют соединение лиганда с выбранным радионуклидом, которое затем присоединяют к микрочастице-гидрофосфонату через атом кальция. По второму варианту синтезируют комплексное соединение лиганда с гидрофосфонатом, а затем вводят радиоизотоп с перелигандирования (например, при синтезе соединений, меченых самарием-153). Затем полученные частицы промывают центрифугированием или фильтрацией.

Недостатком этого способа является сложность синтеза металлоорганических соединений, особенно при участии в синтезе радиоактивных веществ с достаточно высокой активностью.

Известен способ получения радиоактивных микросфер из стекла размером 3-30 микрон, например, таких как силикат лития или калия, алюмосиликат лития или калия, алюмоборат лития или калия, германат лития или калия, алюмогерманат лития или калия [2]. Сущность этого способа состоит в растворении одного из стабильных изотопов самария, гольмия, эрбия, диспрозия, рения, иттрия в расплавленной при 1500-1600°С стеклянной массе, выдержки для гомогенизации расплава, который затем выливают на холодную поверхность или в холодную воду. При этом получают мелкий порошок стекла, который в кипящем слое пропускают через пламя кислородной горелки для формирования сферических частиц. Затем микрочастицы облучают нейтронами, при этом стабильные изотопы переходят в радиоактивные. В результате получают микросферы, меченые 153Sm, 166Но, 169Er, 165Dy, 186Re, 90Y. Полученные микросферы промывают кислотами и снова подвергают нагреванию для повышения прочности микрочастиц.

Недостатки этого многостадийного способа - технологические трудности, связанные, во-первых, с наличием высокотемпературных процессов, во-вторых, с высокой плотностью микросфер, которая не позволяет получать устойчивые их суспензии в биологическом растворе, что затрудняет введение их в организм и способствует оседанию микрочастиц в кровеносном русле. Кроме того, может проявиться нежелательное выделение в организм ионов металлов с поверхности стеклянных микросфер. Немаловажным отрицательным фактором является и то обстоятельство, что активация изотопов в ядерном реакторе практически возможна только при получении короткоживущих изотопов с высоким значением сечения активации.

Прототипом заявляемого изобретения является способ получения микросфер альбумина, сущность которого состоит во введении в раствор альбумина солей европия или лютеция, эмульгировании смеси в растительном масле, нагревании ее до 140-150°С, выделении микросфер альбумина из реакционной среды с последующим облучением их в реакторе тепловыми нейтронами [3]. В результате стабильные изотопы 151Eu и 176Lu активируют с образованием радиоактивных изотопов 151мEu и 177Lu.

Недостатками прототипа являются технологическая сложность (а иногда и невозможность) получения продукта в связи с ограничением времени облучения в ядерном реакторе. При длительном облучении белковые микросферы разрушаются, что не позволяет получить продукт с высокой удельной активностью при использовании стабильных изотопов с невысоким значением сечения активации.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в получении микросфер альбумина с высокой удельной активностью. Эта задача может быть решена за счет сорбционных свойств 103Pd путем введения его в белковую матрицу ионообменным способом с последующим восстановлением палладия гидросульфитом натрия.

Сущность изобретения заключается в том, что в известном способе, включающем эмульгирование раствора альбумина в растительном масле, тепловую обработку эмульсии, фильтрацию и активацию нейтронами стабильных изотопов, в белковую матрицу дополнительно вводят радионуклид 103Pd в виде хлорида палладия. Последний вводят путем объемной ионобменной сорбции. Затем 103Pd восстанавливают гидросульфитом натрия.

Пример 1.

1. 5 г альбумина крови человека растворяют в 11,6 мл дистиллированной воды. Полученный раствор по каплям вводят в реакционный сосуд, содержащий 900 мл оливкового масла при постоянном перемешивании со скоростью 1500 об/мин. Продолжая перемешивание, смесь нагревают до 200-220°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов. После этого суспензию образовавшихся микросфер отфильтровывают на стеклянном фильтре и отмывают от масла 4 порциями по 25 мл диэтилового эфира, высушивают при комнатной температуре. Сухие микросферы фракционируют по размерам на микроситах с помощью ультразвукового дезинтегратора в этиловом спирте, выделяют фракцию частиц диаметром 20-40 микрон и высушивают при температуре 100°С в течение 2 часов. Полученные микросферы имеют вид коричневатого порошка с узким диапазоном размеров частиц, подчиняющихся закону Гаусса.

30 мг полученных микросфер альбумина помещают в стакан емкостью 50 см3, содержащий 0,95-1,2 мг палладия хлористого в 2 мл 0,1 М соляной кислоты, добавляют 1,2 мКи 103Pd. Стакан со смесью обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов с периодическим перемешиванием. Предварительные кинетические опыты показали, что сорбция палладия заканчивается за 18-20 часов и достигает при этом 3,3% от веса микросфер. Затем микросферы выделяют центрифугированием и промывают три раза (по 10 мл) 0,1% твином-80 в 0,9% растворе натрия хлористого. Из выделенных микросфер получают суспензию путем смешивания в 6 мл 0,1% твина-80 в 0,9%-ном растворе натрия хлористого. Полученную суспензию 103Pd-микросфер альбумина (103Pd-MCA-1) коричневого цвета используют для биологических испытаний на мышах.

Пример 2.

30 мг микросфер альбумина, полученных по п.1, помещают в стакан емкостью 50 см3, содержащий 1,2 мг палладия хлористого в 2 мл 0,1 М соляной кислоты, добавляют 1,2 мКи палладия-103. Стакан со смесью обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов с периодическим перемешиванием. После этого микросферы выделяют центрифугированием и промывают три раза (по 10 мл) 0,1% твином-80 в 0,9% растворе натрия хлористого. Выделенные микросферы суспензируют в 0,001 М растворе соляной кислоты и добавляют 0,3 мг гидросульфита натрия (Na2S2O4) для восстановления палладия и выдерживают в течение 24 часов с периодическим перемешиванием. Затем микросферы с восстановленным палладием выделяют центрифугированием и промывают три раза (по 10 мл) 0,1% твином-80 в 0,9% растворе натрия хлористого. После этого получают суспензию микросфер с восстановленным палладием в 6 мл 0,1% твина-80. Полученную суспензию 103Pd-микросфер альбумина (103Pd-MCA-2) темно-коричневого цвета используют для биологических испытаний на мышах.

Из данных таблицы следует, что обработка восстановителем после сорбции палладия в значительной мере замедляет скорость элиминации палладия из микросфер (103Pd-MCA-2) по сравнению с микросферами, в которых палладий не подвергался восстановлению (103Pd-MCA-1). Период полувыведения 103Pd-MCA-1 из мышечной ткани составляет 24 часа, тогда как для 103Pd-MCA-1 более 240 часов.

Таблица Количество 103Pd-MCA-1 и 103Pd-MCA-2 в бедренной мышце мышей после внутримышечного введения препаратов Время после введения препарата Остаточная активность в мышце бедра (в % от введенного количества) 103Pd-MCA-1 103Pd-MCA-2 5 мин 92,4 99,0 3 ч 73,9 82,6 24 ч 47,6 82,9 72 ч 20,1 75,3 120 ч 14,3 50,8 240 ч 5,23 50,5

Положительный эффект

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о целесообразности промышленного производства новой лекарственной формы - 103-палладий-микросфер альбумина для использования их в радионуклидной терапии злокачественных новообразований.

Литература

1. Brodack, et al. Radionuclide labelled particles useful for radiation synovectomy. Патент США № 5,320,824 (1994).

2. Day, et al. Composition and method for radiation synovectomy of arthritic joints. Патент США № 5,039,326 (1991).

3. Петриев В.М., Степченков В.И., Хачиров Д.Г., Иванов В.Д. Способ получения микросфер. А.с. № 673277 (1979).

Похожие патенты RU2359702C2

название год авторы номер документа
Радиофармацевтический препарат для терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатических образований в печень, а также состав и способ его получения 2017
  • Зверев Александр Васильевич
  • Дороватовский Станислав Анатольевич
  • Петриев Василий Михайлович
  • Скворцов Валерий Григорьевич
  • Галкин Всеволод Николаевич
  • Каприн Андрей Дмитриевич
RU2698111C2
Способ получения меченных радионуклидом микросфер 2019
  • Каприн Андрей Дмитриевич
  • Иванов Сергей Анатольевич
  • Петриев Василий Михайлович
  • Власова Оксана Петровна
  • Рыжикова Тамара Павлова
  • Нерозин Николай Александрович
  • Шаповалов Владимир Владимирович
  • Степченков Дмитрий Владимирович
  • Сулим Елена Васильевна
RU2724880C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТА С ПАЛЛАДИЕМ-103 2009
  • Ширяев Валерий Константинович
  • Смахтин Леонард Александрович
  • Мезенцева Инна Владимировна
RU2418606C1
Способ автоматизированного синтеза радиофармпрепаратов на основе полимерных микрочастиц с использованием устройства для его осуществления 2023
  • Сысоев Дмитрий Сергеевич
  • Антуганов Дмитрий Олегович
  • Тимин Александр Сергеевич
  • Карпов Тимофей Евгеньевич
  • Ахметова Дарья Рамилевна
  • Надпорожский Михаил Александрович
  • Алексеев Никита Сергеевич
  • Синицын Михаил Сергеевич
  • Евтушенко Владимир Иванович
  • Николаев Дмитрий Николаевич
  • Станжевский Андрей Алексеевич
  • Майстренко Дмитрий Николаевич
RU2807899C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОСФЕР ДЛЯ РАДИОТЕРАПИИ 2011
  • Каныгин Валерий Владимирович
  • Егоров Олег Борисович
RU2485059C1
Радиофармацевтическая композиция для терапии воспалительных заболеваний суставов на основе радионуклида 188Re и микросфер альбумина крови человека, а также состав и способ её получения 2018
  • Дороватовский Станислав Анатольевич
  • Петриев Василий Михайлович
  • Зверев Александр Васильевич
  • Скворцов Валерий Григорьевич
  • Каприн Андрей Дмитриевич
  • Антонюк Алла Владиславовна
  • Лесковец Елена Юрьевна
RU2698101C2
Способ получения радиомеченных частиц карбоната кальция с использованием дефероксамина в качестве хелатирующего вещества 2022
  • Ахметова Дарья Рамилевна
  • Зюзин Михаил Валерьевич
  • Карпов Тимофей Евгеньевич
  • Митусова Ксения Андреевна
  • Постовалова Алиса Сергеевна
  • Рогова Анна
  • Тимин Александр Сергеевич
  • Якубова Анастасия Артуровна
  • Антуганов Дмитрий Олегович
  • Сысоев Дмитрий Сергеевич
RU2806148C1
Способ получения радиомеченных частиц карбоната кальция с использованием тетраксетана в качестве хелатирующего вещества 2022
  • Ахметова Дарья Рамилевна
  • Зюзин Михаил Валерьевич
  • Карпов Тимофей Евгеньевич
  • Митусова Ксения Андреевна
  • Постовалова Алиса Сергеевна
  • Рогова Анна
  • Тимин Александр Сергеевич
  • Якубова Анастасия Артуровна
  • Антуганов Дмитрий Олегович
  • Сысоев Дмитрий Сергеевич
RU2806147C1
Способ получения полимерных микрокапсул 1989
  • Муховиков Владимир Васильевич
  • Демченко Лариса Николаевна
  • Гаврилова Наталия Николаевна
  • Лепп Юрий Вольдемарович
  • Коломейцев Олег Петрович
  • Сабецкий Владимир Андреевич
  • Екимов Сергей Васильевич
SU1799612A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОАКТИВНО МЕЧЕННОГО РАДИОНУКЛИДАМИ ЙОДА АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ 2009
  • Северин Евгений Сергеевич
  • Кулаков Виктор Николаевич
  • Москалева Елизавета Юрьевна
  • Климова Тамара Петровна
  • Слободяник Илья Игоревич
  • Северин Сергей Евгеньевич
RU2404812C1

Реферат патента 2009 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЧЕНЫХ РАДИОНУКЛИДОМ МИКРОСФЕР

Изобретение относится к способу получения радиоактивных микросфер и может быть использовано для получения радиофармпрепаратов для радионуклидной терапии злокачественных новообразований. Способ получения меченых радионуклидом микросфер включает эмульгирование раствора альбумина в растительном масле, дальнейшую тепловую обработку эмульсии и ее фильтрацию. При этом стабильный изотоп Pd и радионуклид 103Pd в виде хлористого палладия в 0,1 М растворе соляной кислоты смешивают с микросферами альбумина. Полученную смесь обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии, после чего ее выдерживают при комнатной температуре в течение 18-24 часов. Микросферы выделяют из смеси центрифугированием с последующим восстановлением гидросульфитом натрия. Используют фракцию микросфер с диаметром 20-40 микрон. Изобретение позволяет получить микросферы альбумина с высокой удельной активностью. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 359 702 C2

Способ получения меченых радионуклидом микросфер путем эмульгирования раствора альбумина в растительном масле, тепловой обработки эмульсии и фильтрации, отличающийся тем, что стабильный изотоп Pd и радионуклид 103Pd в виде хлористого палладия в 0,1 М растворе соляной кислоты смешивают с микросферами альбумина, и полученную смесь обрабатывают ультразвуком до получения гомогенной суспензии, после чего выдерживают ее при комнатной температуре в течение 18-24 ч при периодическом перемешивании, затем выделяют микросферы из смеси центрифугированием и восстанавливают палладий гидросульфитом натрия, при этом используют фракцию микросфер с диаметром 20-40 мкм.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2009 года RU2359702C2

Способ получения микросфер 1977
  • Петриев Василий Михайлович
  • Степченков Владимир Иванович
  • Хачиров Джабраил Галаович
  • Иванов Владимир Дмитриевич
SU673277A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА С ТЕХНЕЦИЕМ 99М 1995
  • Калантаров К.Д.
RU2101031C1
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИОННОГО ОБМЕНА 1991
  • Пучков В.В.
  • Добудько В.Д.
  • Евграфова Г.А.
  • Емельянова Л.И.
  • Саруханов Р.Г.
RU2008272C1
Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы 1917
  • Шикульский П.Л.
SU93A1

RU 2 359 702 C2

Авторы

Петриев Василий Михайлович

Ширяев Валерий Константинович

Смахтин Леонард Александрович

Скворцов Валерий Григорьевич

Жуйков Борис Леонидович

Даты

2009-06-27Публикация

2007-05-04Подача