ПЕРОРАЛЬНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ НА ОСНОВЕ ГИНДАРИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/4375 A61K9/48 A61J3/07 A61P25/22 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным лекарственным препаратам на основе гиндарина, обладающим транквилизирующими свойствами.

Известен алкалоид гиндарин (L-тетрагидропальматин, 5, 8, 13, 13а-тетрагидро-2,3,9,10-тетраметокси-6H-дибензо[a,g]хинолизин), который в виде гидрохлорида гиндарина выпускается в таблетках, покрытых оболочкой с содержанием активного вещества 0,05 г и включающих также вспомогательные компоненты (//lekmed.ru/lekarstva/psiholepticheskie/gindarin.html).

Данный препарат эффективен при лечении функциональных расстройств ЦНС (неврастения, невроз навязчивых состояний), травматической энцефалопатии, шизофрении, сосудистых заболеваний головного мозга, эпилепсии (судорожные припадки, эпилептический психоз), хроническом алкоголизме благодаря выраженному успокаивающему действию. Благоприятное действие этот препарат оказывает и на детей с невротическими состояниями. Препарат обладает мягким действием, хорошо переносится больными, не вызывает чувства тяжести в голове и общего угнетения при пробуждении (www.golkom.ru/price/group/4630.html?hn=0159).

Недостатками перорального лекарственного препарата гиндарин в виде таблеток являются многостадийность и длительность получения таблетированной лекарственной формы, то есть сложность технологического процесса, и вследствие этого значительное удорожание стоимости препарата гиндарин в данной лекарственной форме. Кроме того, при прессовании таблетки могут перегреваться, что может привести к браку.

Задачей предлагаемого изобретения является создание перорального лекарственного препарата, содержащего гиндарин в виде твердых желатиновых капсул, и способа их получения.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: более высокая биодоступность в сравнении с препаратом гиндарин в виде таблеток, упрощение технологического процесса изготовления перорального лекарственного препарата гиндарин в твердой лекарственной форме, снижение брака при изготовлении и, как следствие, снижение стоимости изготовления данного препарата.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы - капсулы, включающей в качестве активного вещества гиндарин, при этом гиндарин содержится в составе массы, заполняющей твердые желатиновые капсулы, которая является смесью порошков или гранулятом.

Гиндарин в препарат введен в виде физиологически приемлемого соединения, например гиндарина гидрохлорида.

Масса, заполняющая капсулы, дополнительно содержит вспомогательные компоненты при следующем соотношении (мас. %):

гиндарина гидрохлорид - 2,0-50,0; вспомогательные компоненты - остальное.

Причем капсульная масса в виде смеси порошков, включающая гиндарин, в виде физиологически приемлемого соединения, например, гиндарина гидрохлорида, в качестве вспомогательных компонентов содержит дезинтегрант (разрыхлитель), или антифрикционное вещество, или наполнитель, или их смесь при, например, следующих соотношениях компонентов (мас. %):

гиндарина гидрохлорид - 2,0-50,0; дезинтегрант - 2,0-40,0; антифрикционное вещество - 0,2-10,0; наполнитель - остальное.

Дезинтегрантом (разрыхлителем) может быть, например, крахмал (картофельный, пшеничный, кукурузный, рисовый), или альгинат калия и натрия, или пектин, или их смесь. Антифрикционным веществом может быть, например, кислота стеариновая, или стеарат кальция или магния, или тальк, или аэросил, или их смесь. Наполнителем может быть, например, сахар, или лактоза, или микрокристаллическая целлюлоза, или сорбит, или их смесь.

Предложенная капсульная масса, содержащая активное вещество - гиндарин, в виде физиологически приемлемого соединения, например гиндарина гидрохлорида, которая содержит также преимущественно крахмал картофельный, кислоту стеариновую, сахар, представляет собой смесь порошков, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

гиндарина гидрохлорид - 2,0-50,0; крахмал картофельный - 2,0-40,0; кислота стеариновая - 0,2-1,0; сахар - остальное.

В другом варианте предложенная капсульная масса в виде смеси порошков, содержащая активное вещество - гиндарин, в виде физиологически приемлемого соединения, например, гиндарина гидрохлорида, содержит также преимущественно крахмал картофельный, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

гиндарина гидрохлорид - 2,0-50,0; крахмал картофельный - 2,0-40,0; аэросил - 0,2-10,0; микрокристаллическая целлюлоза - остальное.

Предложена капсульная масса в виде гранулята, включающая гиндарин, в виде физиологически приемлемого соединения, например гиндарина гидрохлорида, дополнительно содержит в качестве вспомогательных компонентов наполнитель, а в случае необходимости также дезинтегрант, или антифрикционное вещество, или их смесь, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

гиндарина гидрохлорид - 2,0-50,0; дезинтегрант - 2,0-40,0; антифрикционное вещество - 0,2-10,0; наполнитель - остальное.

Как вариант, предложена капсульная масса в виде гранулята, в котором антифрикционным веществом является, например, стеарат магния, а наполнителем - микрокристаллическая целлюлоза, например, при следующих соотношениях компонентов (мас.%):

гиндарина гидрохлорид - 2,0-50,0; стеарат магния - 0,2-1,0; микрокристаллическая целлюлоза - остальное.

Кроме того, предложен способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, включающий в качестве активного вещества гиндарин, в виде физиологически приемлемого соединения, например, гиндарина гидрохлорида, при котором порошки гиндарина гидрохлорида и вспомогательных компонентов просеивают, взвешивают и смешивают в соответствующих (указанных для предлагаемого препарата) пропорциях. После этого непосредственно полученной в виде смеси порошков массой заполняют желатиновые капсулы или полученную смесь порошков гранулируют методом сухой или влажной грануляции, затем заполняют гранулятом твердые желатиновые капсулы.

При этом для заполняющей капсулы массы в виде порошков и гранулята в качестве вспомогательных компонентов используют дезинтегрант, или антифрикционное вещество, или наполнитель, или их смесь, например, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

гиндарина гидрохлорида - 2,0-50,0; дезинтегрант - 2,0-40,0; антифрикционное вещество - 0,2-10,0; наполнитель - остальное.

В предложенном пероральном лекарственном препарате гиндарин в виде капсул использован в качестве наполнителя, например, сахар, или лактоза, или микрокристаллическая целлюлоза, или сорбит.

При этом при изготовлении препарата можно применять сахар, так как его карамелизация не происходит при заполнении капсул смесью из-за отсутствия нагрева смеси.

В качестве антифрикционного вещества использованы, например, кислота стеариновая, или стеарат кальция или магния, или тальк, или аэросил, которые увеличивают сыпучесть массы для капсулирования. При этом аэросил снижает также ее гигроскопичность.

Кроме того, в массу для капсулирования в виде смеси порошков предложенного перорального лекарственного препарата гиндарин вводят в качестве дезинтегранта (разрыхлителя), например, крахмал (картофельный, пшеничный, кукурузный, рисовый), или альгинат калия и натрия, или пектин, которые способствуют распадаемости капсул в желудочно-кишечном тракте.

В предложенном пероральном лекарственном препарате применены вещества и материалы, разрешенные для изготовления лекарственных средств в России.

Технологические процессы изготовления капсул гиндарина по предлагаемому изобретению значительно проще, чем технологические процессы изготовления таблеток гиндарина за счет исключения процесса прессования и покрытия таблеток оболочкой. Капсулы можно заполнять массой, содержащей активное вещество в неизменном виде, не подвергая его давлению и тепловому воздействию, как в сложном технологическом процессе прессования при изготовлении таблеток. Это снижает стоимость лекарственного препарата гиндарин в виде капсул по сравнению со стоимостью лекарственного препарата гиндарин в виде таблеток.

Кроме того, при капсулировании устраняется тепловое воздействие на препарат, характерное для прессования таблеток, которое может приводить к браку из-за теплового воздействия на компоненты смеси для таблетирования, например, карамелизации сахара.

Приготовление препарата гиндарин в капсулах без гранулирования, то есть прямым капсулированием смеси порошков, еще больше снижает стоимость изготовления в силу своей экономичности, поскольку не требуется дополнительного оборудования для гранулирования, сокращаются энергозатраты, повышается производительность труда.

Важно, что пероральный лекарственный препарат гиндарин в виде капсул, обладает более высокой биодоступностью в сравнении с предлагаемым пероральным лекарственным препаратом гиндарин в виде таблеток.

Более высокая биодоступность объясняется тем, что капсулы быстро набухают и растворяются в желудочно-кишечном тракте. Биополимерная желатиновая оболочка медленно, порция за порцией, освобождает действующее вещество, обеспечивая его полноценное всасывание. Желатин капсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях функций желудочно-кишечной системы человека. Преимуществом капсул является также то, что они легко проглатываются, проницаемы для пищеварительных соков, лечебное действие содержимого проявляется через 5-10 минут после введения. Оболочка из желатина непроницаема для летучих жидкостей, газов, кислорода воздуха.

Капсулы гиндарина наиболее перспективны для применения в геронтологии и детской психиатрии.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

Способ получения перорального препарата гиндарин осуществляют по следующей схеме.

1. Просеивают компоненты (порошки) через сито.

2. Взвешивают компоненты (порошки).

3. Приготавливают массу для капсулирования путем смешивания порошка активного вещества гиндарина гидрохлорида с порошками вспомогательных компонентов при обязательном контроле неоднородности массы для капсулирования.

4. Приготовленную массу в виде смеси порошков капсулируют на машине «Zanazi» в твердые желатиновые капсулы №1 с уплотнением до массы 0,2 г ± 10% в каждой капсуле, получая капсулы перорального лекарственного препарата гиндарин следующего состава.

Состав одной капсулы Компоненты, входящие в состав капсулы Масса компонента г % Гиндарина гидрохлорид 0,05 25,0 Крахмал картофельный 0,098 49,0 Стеариновая кислота 0,002 1,0 Сахар 0,05 25,0 Масса содержимого капсулы 0,2 100

Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин что отвечает требованиям ГФ XI (ст.Капсулы).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул гиндарина.

Пример 2.

Способ получения перорального препарата гиндарин осуществляют по схеме, описанной в примере 1. При этом приготовленную массу в виде смеси порошков капсулируют на машине «Zanazi» в твердые желатиновые капсулы №1 с уплотнением до массы 0,250 г ± 10% в каждой капсуле, получая капсулы перорального лекарственного препарата гиндарин следующего состава.

Состав одной капсулы Компоненты, входящие в состав капсулы Масса компонента г % Гиндарина гидрохлорид 0,05 20,0 Крахмал картофельный 0,10 40,0 Аэросил 0,005 2,0 Микрокристаллическая целлюлоза 0,095 38,0 Масса содержимого капсулы 0,25 100

Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин что отвечает требованиям ГФ XI (ст.Капсулы).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул гиндарина.

Пример 3.

Способ получения перорального препарата гиндарин реализовывают по следующей схеме.

Первые три стадии осуществляют, как описано в примере 1.

4. Увлажняют полученную смесь порошков 70%-ным этиловым спиртом.

5. Влажную смесь просеивают через сито с диаметром отверстий 3 мм.

6. Гранулы сушат при температуре не выше 50°С.

7. Сухие гранулы опудривают.

8. Приготовленную массу в виде гранулята капсулируют на машине «Zanazi» в твердые желатиновые капсулы №2 с уплотнением до массы 0,200 г ± 10% в каждой капсуле, получая капсулы перорального лекарственного препарата гиндарин следующего состава.

Состав одной капсулы Компоненты, входящие в состав капсулы Масса компонента г % Гиндарина гидрохлорид 0,05 25,0 Стеарат магния 0,002 1,0 Микрокристаллическая целлюлоза 0,148 74,0 Масса содержимого капсулы 0,20 100

Распадаемость полученных капсул - менее 20 мин что отвечает требованиям ГФ XI (ст.Капсулы).

Наработано по данной технологии 1000 штук капсул гиндарина.

Терапевтическая активность гиндарина в виде гиндарина гидрохлорида в сочетании с вышеуказанными вспомогательными веществами до настоящего времени не была известна и не следует из уровня техники.

Несмотря на кажущуюся простоту предлагаемого решения поставленной задачи до сих пор аналогичного решения не было предложено, хотя пероральный лекарственный препарат гиндарин в виде таблеток известен с 1969 г. (Приказ МЗ СССР №110 от 17 февраля 1969 г.) (www.lawmix.ru/med.php?id=18852).

При разработке композиции учитывались физические и технологические свойства активного вещества гиндарина гидрохлорида и выбранных вспомогательных веществ. Учитывалась также химическая инертность активного вещества к вспомогательным веществам, входящим в состав композиции, и материалу капсул. В связи с этим выбор вспомогательных веществ композиции и их процентное содержание в ней для активного вещества гиндарина гидрохлорида является индивидуальной процедурой, зависящей от вышеперечисленных свойств конкретного активного вещества и вспомогательных веществ, входящих в предлагаемый препарат.

Таким образом, предложен препарат, обеспечивающий упрощение технологического процесса изготовления перорального лекарственного препарата гиндарин в твердой лекарственной форме - капсулах и, как следствие, снижение стоимости изготовления данного препарата, снижение количества брака при изготовлении, а также более высокую биодоступность в сравнении с препаратом гиндарин в виде таблеток.

Предлагаемый пероральный лекарственный препарат гиндарин в виде капсул и способ его получения могут быть использованы для серийного выпуска в химико-фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным лекарственным препаратам на основе гиндарина, обладающим транквилизирующими свойствами. Препарат включает в качестве активного вещества гиндарина гидрохлорид и вспомогательные компоненты и выполнен в виде твердой желатиновой капсулы. Гиндарин входит в состав заполняющей капсулы массы в виде смеси порошков гиндарина и вспомогательных компонентов или в виде гранулята. В качестве вспомогательных компонентов препарат содержит наполнитель или наполнитель в сочетании или с дезинтегрантом, или антифрикционным веществом, или с их смесью. Также предложен способ получения указанного перорального препарата. Изобретение обеспечивает упрощение технологического процесса изготовления лекарственного препарата гиндарина, снижение брака при изготовлении, снижение стоимости изготовления, более высокую биодоступность гиндарина по сравнению с препаратом в виде таблеток. 2 н. и 2 з.п. ф-лы.

1. Пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащий в качестве активного вещества гиндарин в виде гиндарина гидрохлорида и вспомогательные компоненты, отличающийся тем, что препарат выполнен в виде капсул, а гиндарин входит в состав заполняющей твердые желатиновые капсулы массы, которая является смесью порошков или гранулятом, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
гиндарина гидрохлорид 2,0-50,0 вспомогательные компоненты остальное

2. Пероральный препарат по п.1, содержащий вспомогательные компоненты в виде наполнителя или в виде наполнителя в сочетании или с дезинтегрантом, или антифрикционным веществом, или с их смесью, отличающийся тем, что заполняющая капсулы масса содержит вспомогательные компоненты при их следующем соотношении, мас.%:
гиндарина гидрохлорид 2,0-50,0 дезинтегрант 2,0-40,0 антифрикционное вещество 0,2-10,0 наполнитель остальное

3. Пероральный препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве дезинтегранта он содержит крахмал (картофельный, пшеничный, кукурузный, рисовый), или альгинат калия и натрия, или пектин, или их смесь, в качестве антифрикционного вещества - кислоту стеариновую, или стеарат кальция или магния, или тальк, или аэросил, а в качестве наполнителя - или сахар, или лактозу, или микрокристаллическую целлюлозу, или сорбит, или их смесь.

4. Способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, включающей в качестве активного вещества гиндарин в виде физиологически приемлемого соединения гиндарина гидрохлорида и вспомогательные компоненты, отличающийся тем, что порошки активного вещества и вспомогательных компонентов, указанных в любом из пп.1-3, просеивают, взвешивают и смешивают в указанном соотношении, после чего заполняют твердые желатиновые капсулы непосредственно полученной в виде смеси порошка массой или гранулятом, полученным из смеси порошков методом сухой или влажной грануляции.